头孢克洛制剂及其制备方法与流程

技术特征：
1.头孢克洛制剂的制备方法，其特征在于：头孢克洛晶体的休止角≤33度，松密度0.50～0.60g/ml，紧密度0.70～0.80g/ml，粒度分布中的D10为40～60μm，D50为120～140μm，D90为210～230μm，头孢克洛制剂的类型为头孢克洛胶囊、头孢克洛片剂、头孢克洛干混悬剂，所述制备方法包括头孢克洛晶体的制备、主料及辅料的预处理、称量、混合、成型、包装，头孢克洛晶体的制备方法具体包括以下工艺步骤，（1）硅烷化反应：将7-ACCA加入到二氯甲烷中，溶解温度为25～30℃时溶解得到7-ACCA溶液，向7-ACCA溶液中加入硅烷化试剂，反应温度为40～46℃时进行硅烷化反应，反应完毕后降温至-15℃；（2）制备混合酸酐：将邓钾盐加入到二氯甲烷中，降温至-40～-70℃得到邓钾盐溶液，先向邓钾盐溶液中加入氯甲酸乙酯，然后缓慢加入N-甲基吡咯烷酮，反应温度为-30～-55℃时搅拌反应30～60min，加入稀释剂并控制温度为-35～-55℃，继续搅拌反应到终点；（3）缩合反应：将步骤（2）中的混合酸酐继续降温至-60～-95℃，将步骤（1）中的硅烷化反应产物转入混合酸酐中，搅拌并缓慢升温至-20～-45℃进行缩合反应；（4）酸解反应：将步骤（3）中的缩合反应产物加入到一定浓度的盐酸溶液中，控制温度为-25～10℃，控制pH为0.3～0.5，搅拌进行酸解反应；（5）萃取除杂：将步骤（4）中的酸解反应产物静置后，分相，并进行五次萃取，得到头孢克洛盐粗溶液；（6）脱色：向头孢克洛盐粗溶液中加入活性炭、乙二胺四乙酸、焦亚硫酸钠，继续搅拌，静置，分离得滤液和滤渣，用pH为0.7～1.0的盐酸溶液洗涤滤渣，将洗涤液和滤液合并为脱色液；（7）结晶：控制脱色液的温度为20～35℃，用体积分数为10～25%的氨水调晶，控制温度为10～35℃，养晶，离心，水洗涤3次，40～50℃干燥，得到头孢克洛晶体。2.根据权利要求1所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中7-ACCA溶液的质量百分浓度为10～30%，硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷和N,O-双三甲硅基乙酰胺组成的复合硅烷化试剂，其中，三甲基氯硅烷与7-ACCA的质量比为31：100～50：100，六甲基二硅胺烷与7-ACCA的质量比为18:100～47:100，N,O-双三甲硅基乙酰胺与7-ACCA的质量比为4:1000～10:1000。3.根据权利要求1所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中邓钾盐溶液的质量百分浓度为5～30%，氯甲酸乙酯与邓钾盐的质量比为12：29，所述N-甲基吡咯烷酮是体积百分浓度为0.5～1.5%的DMF溶液，所述稀释剂为DMF溶剂且稀释剂与邓钾盐溶液的体积比为15：100～75：100。4.根据权利要求1所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中盐酸溶液的体积百分浓度为5～10%，缩合反应产物与的盐酸溶液体积比为1.5:1～2.5:1。5.根据权利要求1所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）的具体步骤为，将酸解反应产物静置后分相，得到一次水相和一次二氯甲烷相，向一次二氯甲烷相中加入水，搅拌，静置，分相得到二次水相和二次二氯甲烷相，合并一次水相和二次水相并加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到三次水相和三次二氯甲烷相，向三次水相中加入盐酸溶液并加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到四次水相和四次二氯甲烷相，向四次水相中加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到五次水相和五次二氯甲烷相，对五次水相进行真空脱气，得到头孢克洛盐溶液。6.根据权利要求1所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中活性炭与头孢克洛盐溶液的质量比为3:100～6:100，乙二胺四乙酸与头孢克洛盐溶液的质量比为2:1000～4:1000，焦亚硫酸钠与头孢克洛盐溶液的质量比为1：100～2:100。