一种苯酞类化合物用于制备预防癌症的药物的用途的制作方法

本发明为医药领域，涉及一种苯酞类化合物用于制备预防癌症的药物的用途。

背景技术：

癌症的发生虽然可能来自各种不同原因，包含先天基因遗传或后天环境、空气污染甚至个人生活饮食习惯等。然而，这些看似迥异的致癌因素之所以导致癌症的根本及共同原因实际上却只有一个，即组织细胞的血氧量过低。

诺贝尔生理及医学奖得主ottowarburg早在1930年代即已提出：当任何正常细胞的含氧量低于其正常需氧量的60％时即会转化为癌性。如图9所示，有肿瘤的小鼠，其癌发部位的po2显著低于健康小鼠的同部位。而有肿瘤的小鼠的非癌发部位的po2亦低于健康小鼠的同部位。

虽然癌症长久以来被视为先天遗传性的疾病，然而越来越多的科学证据亦显示，癌症其实为一种代谢疾病。各种后天环境因子，包括空气污染、空污中的pm2.5、加工食品等等，都可能成为致癌因子。其中户外空气污染及其当中的悬浮微粒已在2013年由世界卫生组织(who)正式宣布为致癌因子，其中以气动粒径(aerodynamicdiameter)在2.5微米以下的细悬浮微粒pm2.5对健康危害最剧。此外who亦于2015年正式宣布将加工处理过后的肉类宣告为致癌因子，且易导致大肠癌、胰腺癌、及前列腺癌等的发生。这些致癌因子中往往富含具高度氧化性的化学物质，例如活性含氧物质(reactiveoxygenspecies,ros)或活性含氮物质(reactivenitrogenspecies,rns)，可能与血红蛋白作用，造成血红蛋白的氧化伤害，进而破坏血红蛋白的结构，使其输送氧气的效率降低，导致组织细胞含氧量下降。一旦组织细胞的含氧量低于其正常需氧量的60％时，即可能会发生恶性病变转化为癌性细胞。

因此，如能将体内细胞的含氧量持续控制在其正常需氧量的60％以上时，将可能避免正常细胞转变成癌细胞。

血红蛋白(hemoglobin，简称hb)为红血球细胞中，用以携带、运送氧气的蛋白质，可以将氧气自呼吸道及肺部等呼吸器官输送并释放至人体内各器官及周边细胞组织，使各器官及周边细胞组织得以获得足够的氧气，以维持各器官及周边细胞组织的正常生理功能。

正常成人血红蛋白系由α1、α2、β1及β2等四个次单元(subunit)所组成的四聚体α2β2，各次单元内是藉由次单元内氢键(intra-subunithydrogenbond)等分子间作用力，以稳定各次单元的二级及三级结构(secondaryandtertiarystructures)，而各次单元的间另可以形成次单元间氢键(inter-subunithydrogenbond)，使前述四个次单元可以共同形成四级结构(quaternarystructure)。

血红蛋白的四级结构存在高氧亲合力的松弛态(relaxedform，r态)及低氧亲合力的紧张态(tensedform，t态)两种不同的构型，当血红蛋白经血液循环运送至肺部时，血红蛋白可以与氧气结合，进而携带氧气并呈现r态，并随着血液循环运送至各器官及周边组织，并且受到各器官及周边组织的ph、二氧化碳浓度、2,3-bpg浓度等异构因子的影响，使血红蛋白释放氧气至各器官及周边组织中并转换为对氧气亲和力较低的t态。

2,3-二磷酸甘油酸(2,3-bisphosphorglycerate(2,3-bpg)或2,3-diphosphoglycerate(2,3-dpg)，以下用2,3-bpg)是血红蛋白的内源异构因子，为人体内红血球中除了负责携带及输送氧气的血红蛋白以外最重要的物质。2,3-bpg通过与hb的β1及β2两个次单元间的作用精密地调控血红蛋白的构型，使hb稳定于对氧亲和力较小的t态，藉此降低血红蛋白对氧的亲合力，协助血红蛋白将氧气有效释放至体内各器官及组织细胞。

技术实现要素：

本发明利用苯酞类化合物做为2,3-二磷酸甘油酸替代物来协助提升血红蛋白释放氧气的能力以提升细胞含氧量，并藉此将各器官及周边组织细胞的血氧含量控制在安全范围以内使其不至转变成癌性细胞。本发明将利用苯酞类化合物做为癌症预防用药，可适用于有家族遗传的癌症病史或癌症好发族群等可能有罹患癌症风险的高危险族群。

癌症好发的危险族群包含具有家族遗传的癌症病史者、持续性暴露于致癌环境者、及经常性摄取加工食品者。致癌环境中包含许多致癌因子，例如pm2.5悬浮粒子、空气污染因子。

本发明可藉由定期密切追踪可能罹患癌症风险的高危险族群的器官及细胞组织的含氧量，并根据个体所需提升的含氧量程度高低给药，预防各器官组织细胞的血氧含量降到低于正常需氧量的60％以下，藉以防止正常细胞变性成癌细胞。

故本发明的主要目的为提供一种苯酞类化合物用于制备预防癌症的药物的用途，其中该苯酞类化合物具有提升一受施者的血红蛋白释氧率的功效。本发明的用途藉由改变血红蛋白的释氧率，达到提升组织细胞中血氧量，预防各器官组织细胞的血氧含量降到低于正常需氧量的60％以下，藉以防止正常细胞变性成癌细胞。

该苯酞类化合物为任何包含苯酞官能基分子结构特征的化合物，如图8所示，圈起处为苯酞官能基分子结构，其特征为一内环的氧原子及相邻的酮。

本发明的苯酞类化合物不仅可以替代、补足受施者的2,3-bpg，也可以与2,3-bpg发生协同作用，而具有加乘提升血红蛋白释氧效率的功效(如图1)。

血红蛋白与氧亲和力高低，常用p50表示。p50是使氧饱和度达到50％时所需的氧分压。正常成人p50约为3.59kpa(27mmhg)。血液pco2升高、ph降低或红细胞内2,3-bpg含量增加，都可使血红蛋白氧亲和力降低，使氧合平衡曲线右移，p50增大(如图2)；反之，当血红蛋白对氧亲和力升高，会引发氧合平衡曲线左移，p50变小。

正常状况下，人类一般细胞的po2(氧分压)大约为9.9-19mmhg(j.cell.mol.med.,15,1239-1253(2011))，但透过观察血红蛋白氧合平衡曲线在固定氧分压下不同浓度的2,3-bpg对血氧饱和度的影响(如图3)，可更清楚了解到2,3-bpg对血红蛋白释氧率的提升效果。在施加12mm2,3-bpg后(图3)在氧分压固定在20mmhg状态下，血红蛋白的氧饱和度从不含2,3-bpg的血红蛋白的大约80％(图3)降至35％，也就是释氧率从20％提升至65％。

在一较佳实施例中，苯酞类化合物可以发挥类似2,3-bpg的功能有效地提升血红蛋白的p50值，即降低血红蛋白的对氧亲和力，且越高浓度的苯酞类化合物，其p50越高，对氧亲和力越低(如图4)。

在另一实施例中，没有苯酞类化合物存在的下，需要约4mm的2,3-bpg使血红蛋白的p50达到18.8mmhg；而给予苯酞类化合物后，仅需约0.6-1.2mm的2,3-bpg即可达到接近或更高的p50(如图5)。

在另一实施例中，如图6所示，于po2＝20mmhg/1.2mm的2,3-bpg情况下，氧饱和度约为60％，但施予了额外的苯酞类化合物后，血氧饱和度降至约47％，也就是说释氧率从40％提升至53％。因此可以证实苯酞类化合物可以协助受施者的2,3-bpg，使血红蛋白在同样氧分压生理条件下释放出较多氧气。

故本发明提供一种苯酞类化合物用于制备预防癌症的药物的用途，其中该苯酞类化合物具有提升一受施者的血红蛋白释氧率的功效。本发明藉由改变血红蛋白的释氧率，达到提升组织细胞中血氧量，以预防各器官组织细胞的血氧含量降到低于正常需氧量的60％以下，藉此防止正常细胞变性成癌细胞。且该苯酞类化合物与2,3-bpg具有加乘的功效。

附图说明

图1为苯酞化合物与2,3-bpg的加乘作用程度图；a：z-藳本内酯；b：洋川芎内酯i。

图2为在不同浓度的2,3-bpg(0-12mm)之下，血红蛋白的氧合平衡曲线，显示2,3-bpg浓度越高时，血红蛋白的氧合平衡曲线越向右移，且p50值越高；曲线代表意义由左至右分别为纯血红蛋白(purehb)，做为控制组、0.6mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg、4.0mm2,3-bpg、8.0mm2,3-bpg、及12.0mm2,3-bpg。

图3显示在不同浓度的2,3-bpg(0-12mm)下，血红蛋白的氧合曲线以及其对应到人类脑部组织、一般细胞、及肺泡在不同生理氧分压条件下其血氧饱和分率受2,3-bpg调控改变情形；曲线代表意义由左至右分别为纯血红蛋白(purehb)，做为控制组、0.6mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg、4.0mm2,3-bpg、8.0mm2,3-bpg、及12.0mm2,3-bpg。

图4显示血红蛋白的p50随着不同的苯酞化合物的浓度提升而上升，代表血红蛋白的对氧亲和力下降，释氧率上升。

图5显示即使在较低的2,3-bpg含量的状况下，不同苯酞类化合物可协助调控血红蛋白，使hb达到正常的p50。

图6为血红蛋白的氧合平衡曲线受2,3-bpg及苯酞类化合物协同调控，显示苯酞类化合物可以协助2,3-bpg使血红蛋白在氧分压不变状况下降低血氧饱和分率、提升释氧率；曲线代表意义由左至右分别为纯血红蛋白(purehb)，做为控制组、1.2mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg及1.2mm苯酞类化合物、1.2mm2,3-bpg及4.0mm苯酞类化合物。

图7a至7l为12种苯酞类化合物的结构式；7a：z-丁烯基苯酞；7b：z-藳本内酯；7c：洋川芎内酯a；7d：洋川芎内酯h；7e：洋川芎内酯i；7f：洋川芎内酯f；7g：e-丁烯基苯酞；7h：e-藳本内酯；7i：3-丁基苯酞；7j：3-丁烯基-4羫基苯酞；7k：6,7-二羫基藳本内酯；7l：6,7-环氧藳本内酯。

图8为苯酞化合物官能基分子结构示意图。

图9为健康的小鼠与癌症小鼠的癌发部位解剖图及po2分布对照图；a：健康小鼠解剖图；b：健康小鼠的po2；c：癌症小鼠解剖图；d：癌症小鼠的po2；e：po2量化表。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的技术内容、特征、及优点，特举以下实施例并配合图式详细说明，但以下实施例并非用于限制本发明。

本发明所述的苯酞类化合物，为任何包含苯酞分子结构特征的化合物，如，z-丁烯基苯酞(z-butylidenephthalide)(图7a)、z-藳本内酯(z-ligustilide)(图7b)、洋川芎内酯a(senkyunolidea)(图7c)、洋川芎内酯h(senkyunolideh)(图7d)、洋川芎内酯i(senkyunolidei)(图7e)、洋川芎内酯f(senkyunolidef)(图7f)、e-丁烯基苯酞(e-butylidenephthalide)(图7g)、e-藳本内酯(e-ligustilide)(图7h)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)(图7i)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)(图7j)、6,7-二羫基藳本内酯(6,7-dihydroxyligustilide)(图7k)、及6,7-环氧藳本内酯(6,7-epoxyligustilide)(图7l)中的一种或多种组合。

血红蛋白与氧亲和力高低，常用p50表示。p50是使氧饱和度达到50％时所需的氧分压。正常成人p50约为3.59kpa(27mmhg)。血液pco2升高、ph降低或红细胞内2,3-bpg含量增加，都可使血红蛋白氧亲和力降低，使氧合平衡曲线右移，p50增大(如图2)；反之，当血红蛋白对氧亲和力升高，会引发氧合平衡曲线左移，p50变小。

正常状况下，人类一般细胞的po2(氧分压)大约为9.9-19mmhg(j.cell.mol.med.,15,1239-1253(2011))，但透过观察血红蛋白氧合平衡曲线在固定氧分压下不同浓度的2,3-bpg对血氧饱和度的影响(如图3)，可更清楚了解到2,3-bpg对血红蛋白释氧率的提升效果。在施加12mm2,3-bpg后(图3)在氧分压固定在20mmhg状态下，血红蛋白的氧饱和度从不含2,3-bpg的血红蛋白的大约80％(图3)降至35％，也就是释氧率从20％提升至65％。

在一较佳实施例中，苯酞类化合物可以发挥类似2,3-bpg的功能有效地提升血红蛋白的p50值，即降低血红蛋白的对氧亲和力，且越高浓度的苯酞类化合物，其p50越高，对氧亲和力越低(如图4)。

在另一实施例中，没有苯酞类化合物存在之下，需要约4mm的2,3-bpg使血红蛋白的p50达到18.8mmhg；而给予苯酞类化合物后，仅需约0.6-1.2mm的2,3-bpg即可达到接近或更高的p50(如图5)。

在另一实施例中，如图6所示，于po2＝20mmhg/1.2mm的2,3-bpg情况下，氧饱和度约为60％，但施予了额外的苯酞类化合物后，氧饱和度降至约47％，也就是说释氧率从40％提升至53％。因此可以证实苯酞类化合物可以协助受施者的2,3-bpg，使血红蛋白在生理氧分压不变状况下释出较多氧气，藉此提升组织细胞含氧量，避免组织细胞的含氧量低于可能导致癌变的临界范围，即正常需氧量的60％。

在一实施例中，该苯酞类化合物更可以与能够稳定带氧血红蛋白呈于t态并有效降低血红蛋白对氧亲和力的他种化合物共同使用，进而提升受施者血红蛋白的释氧效率。

在一实施例中，可额外将2,3-bpg与该苯酞类化合物所制备的药物共同投予一受施者，投予方式包含：注射。

在另一实施例中，该药物可另包含2,3-bpg。

在一实施例中，该苯酞类化合物所制备的药物投予方式包含：口服及注射，以提升受施者的血红蛋白释氧率。

在另一实施例中，该药物可偕同其他癌症治疗方式投予一患者，作为辅助治疗的用途，其投药方式包含：口服、注射或喷雾。

综合上述，本发明提供了一种苯酞类化合物用于制备预防癌症的药物的用途，其中该苯酞类化合物具有提升一受施者的血红蛋白释氧率的功效。本发明的用途藉由改变血红蛋白的释氧率，达到提升各器官组织细胞的含氧量，预防各器官组织细胞的氧含量降到低于正常需氧量的60％以下，藉以防止正常细胞变性成癌细胞。

虽然本发明已利用上述较佳实施例揭示，然其并非用以限定本发明，任何熟习此技艺者在不脱离本发明的精神和范围的内，相对上述实施例进行各种更动与修改仍属本发明所保护的技术范畴，因此本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。