本发明属于药物
技术领域：
，涉及一种苯磺贝他斯汀组合物及其制备的制剂，所述制剂尤其涉及苯磺贝他斯汀片剂。
背景技术：
：苯磺贝他斯汀是非镇静类高选择性组胺H1受体拮抗剂，对5-HT2、α1、α2、毒蕈碱受体等无亲和性，对肥大细胞具有稳定作用，能够抑制嗜酸性粒细胞的蓄积和浸润，并可抑制IL-5、LTB4和血PAF，从而具有抗过敏、止痒效果。苯磺贝他斯汀化学名称为(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶]丁酸苯磺酸盐，CAS号：190786-44-8，分子式为C21H25ClN2O3·C6H6O3S。化学结构式如下：作为第二代非镇静的抗组胺类药物，苯磺贝他斯汀片(商品名：Tablets)2000年在日本获得批准上市，用于治疗过敏性鼻炎，2002年增加荨麻疹和皮肤瘙痒适应症。日本上市的苯磺贝他斯汀普通片有5mg和10mg两种制剂规格，均用于治疗过敏性鼻炎，荨麻疹，皮肤瘙痒(皮炎、湿疹、痒疹、皮肤瘙痒症)。2010年田边三菱制药生产的苯磺贝他斯汀片在中国上市。目前，有关苯磺贝他斯汀片处方组成和制备工艺的文献报道较少。中国专利CN103860516A公开了一种苯磺贝他斯汀片的组成和制备方法：苯磺贝他斯汀片的组成原料为苯磺贝他斯汀，质量百分数为4-8％，辅料为甘露醇40-80％，聚维酮5-30％，硬脂酸镁1-3％，余量为水，包衣采用欧巴代，为片芯的2-4％。该专利采用了湿法制粒压片工艺。然而苯磺贝他斯汀属于手性药物，活性成分为S-异构体，其R-异构体的活性为S-异构体的百分之一。为保证产品药效，需控制该光学异构体杂质。根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》，本品日最大剂量为20mg，故光学异构体的限度规定为不得超过0.5％。强制降解试验结果表明：苯磺贝他斯汀在氧化以及高温高湿条件下不稳定，R-异构体有显著增长趋势。由于湿法制粒压片工艺过程存在高温高湿风险，从质量控制方面考虑，苯磺贝他斯汀片不宜采用此工艺。另外，日本专利JP3909998公开了一种含苯磺贝他斯汀的固体口服制剂组合物：以苯磺贝他斯汀为活性成分，以甘露醇、白糖、乳糖或其混合物作为赋形剂，并使用聚乙二醇聚合物制成的口服固体制剂。该固体制剂中苯磺贝他斯汀重量占1-30％，甘露醇、白糖、乳糖或其混合物组成的赋形剂重量占5-95％，而聚乙二醇聚合物重量占2-40％。该专利报道苯磺贝他斯汀对湿不稳定，容易产生光学异构体，故开发口服固体制剂时需注意辅料水分对药物稳定性的影响。使用该专利的组合物可以降低苯磺贝他斯汀的光学异构体产生，提高稳定性和生产效率。综合上述，中国专利CN103860516A的技术方案存在光学异构体不稳定风险，而JP3909998的技术方案主要是提高了苯磺贝他斯汀片的稳定性。但是，苯磺贝他斯汀片的规格是5mg和10mg，属于低规格药品，很容易出现含量均匀性问题。JP3909998的发明效果并未提及含均情况。发明人参照JP3909998的实施例13试制10mg苯磺贝他斯汀片(素片)，结果药片的含量波动很大(95-120％)，A+2.2S大于30，远超2015版药典A+2.2S应小于15的要求，含量均匀度不合格。并且JP3909998的工艺需要特殊设备，即需要可外浴加热的高速搅拌制粒机，这种生产设备目前国内极少使用，也未见销售，因此产业化存在困难。技术实现要素：有鉴于此，本发明的目的在于提供一种苯磺贝他斯汀组合物，该组合物通过粒度控制和关键辅料的选择，得到良好的流动性和可压性，用于制备苯磺贝他斯汀片剂容易混合均匀和压片成型，从而得到含量均匀、质量稳定的成品。另外，本发明还提供了采用该组合物制备的苯磺贝他斯汀片剂及其制备方法，该片剂中主要成分含量均匀、质量稳定，采用该组合物制备苯磺贝他斯汀片剂的方法简单，操作方便，对生产设备要求低，易于实现产业化。为实现上述目的，本发明的技术方案为：苯磺贝他斯汀组合物，所述组合物是由苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物组成，所述组合物中苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的粒径均控制在D90为200μm-300μm。发明人经研究发现，影响苯磺贝他斯汀片含量均匀度的主要原因是原料药用量少，并且与辅料粒度和密度差异较大，造成混合效果差，颗粒细粉易分层，从而影响了含量均匀性。经过试验发现，以甘露醇和固态聚乙二醇聚合物为关键辅料，并控制苯磺贝他斯汀与关键辅料甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的粒度分布，所得到的组合物具有良好的流动性和可压性，用于制备苯磺贝他斯汀片剂容易混合均匀和压片成型，从而得到含量均匀、质量稳定的成品。进一步，所述的苯磺贝他斯汀组合物，所述组合物中苯磺贝他斯汀、甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的重量比为10：50-70：10-20。进一步，所述的苯磺贝他斯汀组合物，所述甘露醇为直压型甘露醇。优选直压型甘露醇的型号为甘露醇100SD和/或200SD。进一步，所述的苯磺贝他斯汀组合物，所述固态聚乙二醇聚合物优选为PEG6000和/或PEG8000。本发明的组合物具有良好的流动性和可压性，不仅可用于制备苯磺贝他斯汀片剂，同样可以用于制备苯磺贝他斯汀其他剂型的制剂。因此，本发明还保护含有本发明所述的苯磺贝他斯汀组合物的苯磺贝他斯汀制剂。本发明还具体提供了一种苯磺贝他斯汀片剂，该片剂含量均匀、质量稳定。为实现上述目的，本发明的技术方案为：苯磺贝他斯汀片剂，由本发明所述的苯磺贝他斯汀组合物和药学上可接受的载体制备而成。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述载体为填充剂和润滑剂。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述填充剂的用量为7-13％。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述润滑剂用量为0.5-2％。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述填充剂为本领域任何可接受的填充剂，本发明优选所述的填充剂为微晶纤维素。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述润滑剂为本领域任何可接受的润滑剂，本发明优选所述的润滑剂为硬脂酸镁。进一步，所述的苯磺贝他斯汀片剂，所述微晶纤维素优选型号为微晶纤维素PH102。本发明还提供了上述的苯磺贝他斯汀片剂的制备方法，该方法简单，操作方便，对生产设备要求低，易于实现产业化。为实现上述目的，本发明的技术方案为：苯磺贝他斯汀片剂的制备方法，包括如下进行的步骤：(1)将所述的苯磺贝他斯汀组合物各组分混合均匀，然后加热到物料温度为60-80℃，最后过筛制粒和整粒，得到苯磺贝他斯汀组合物颗粒；(2)再将步骤(1)得到的苯磺贝他斯汀组合物颗粒与药学上可接受的载体投入制粒机中，低速搅拌混合均匀得混合颗粒，将混合颗粒进行压片，得到苯磺贝他斯汀片剂。具体的，当药学上可接受的载体为微晶纤维素和硬脂酸镁，苯磺贝他斯汀片剂的制备方法为：将所述苯磺贝他斯汀组合物混合均匀，然后加热到物料温度为60-80℃，最后过筛制粒和整粒而得到一种苯磺贝他斯汀组合物颗粒；所述苯磺贝他斯汀组合物颗粒中，加入填充剂微晶纤维素和润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，可得苯磺贝他斯汀片。本发明的有益效果在于：(1)本发明的苯磺贝他斯汀组合物，该组合物以甘露醇和固态聚乙二醇聚合物为关键辅料，并控制苯磺贝他斯汀与关键辅料甘露醇和固态聚乙二醇聚合物的粒度分布，所得到的组合物具有良好的流动性和可压性，用于制备苯磺贝他斯汀片剂或其他制剂容易混合均匀和压片成型，从而得到含量均匀、质量稳定的成品。(2)采用本发明的组合物制备苯磺贝他斯汀片剂，可解决苯磺贝他斯汀片的含均问题，所得到的片剂主要成分含量均匀、质量稳定。(3)采用发明的组合物制备苯磺贝他斯汀片剂的方法简单可行，操作方便，对生产设备要求低，无需特殊设备，普通片剂生产线即可实现生产，易于实现产业化。具体实施方式所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，还包括各具体实施方式间的任意组合，仍属于本发明的保护范围。以下实施例中，所制备的苯磺贝他斯汀片，规格为10mg。第一部分本发明的苯磺贝他斯汀片(素片)实施例1本实施例的苯磺贝他斯汀片，其组成如下：制备步骤如下：(1)将苯磺贝他斯汀(粒径D90为250μm)，甘露醇200SD(粒径D90为260μm)和聚乙二醇8000(粒径D90为280μm)，依次投入制粒机中室温高速搅拌混合3min，得到混合粉末；(2)将混合粉末，置80℃烘箱加热1.5h，再取出过20目筛，放冷后，重新过筛整粒，得到苯磺贝他斯汀组合物颗粒；(3)将苯磺贝他斯汀组合物颗粒、微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，投入制粒机中，室温低速搅拌混合2min，得到混合均匀的混合颗粒；(4)将混合颗粒进行压片，理论片重为100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺贝他斯汀片。实施例2本实施例的苯磺贝他斯汀片，其组成如下：1000片组成(g)苯磺贝他斯汀(D90＝250μm)10甘露醇100SD(D90＝200μm)64聚乙二醇8000(D90＝280μm)12微晶纤维素PH10213硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将苯磺贝他斯汀(粒径D90为250μm)，甘露醇100SD(粒径D90为200μm)和聚乙二醇8000(粒径D90为280μm)，依次投入制粒机中室温高速搅拌混合3min，得到混合粉末；(2)将混合粉末，置80℃烘箱加热1.5h，再取出过20目筛，放冷后，重新过筛整粒，得到苯磺贝他斯汀组合物颗粒；(3)将苯磺贝他斯汀组合物颗粒、微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，投入制粒机中，室温低速搅拌混合2min，得到混合均匀的混合颗粒；(4)将混合颗粒进行压片，理论片重为100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺贝他斯汀片。实施例3本实施例的苯磺贝他斯汀片，其组成如下：1000片组成(g)苯磺贝他斯汀(D90＝250μm)10甘露醇200SD(D90＝260μm)60聚乙二醇6000(D90＝220μm)18微晶纤维素PH10211硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将苯磺贝他斯汀(粒径D90为250μm)，甘露醇200SD(粒径D90为260μm)和聚乙二醇6000(粒径D90为220μm)，依次投入制粒机中室温高速搅拌混合3min，得到混合粉末；(2)将混合粉末，置80℃烘箱加热1h，再取出过20目筛，放冷后，重新过筛整粒，得到苯磺贝他斯汀组合物颗粒；(3)将苯磺贝他斯汀组合物颗粒、微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，投入制粒机中，室温低速搅拌混合2min，得到混合均匀的混合颗粒；(4)将混合颗粒进行压片，理论片重为100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺贝他斯汀片。实施例4本实施例的苯磺贝他斯汀片，其组成如下：1000片组成(g)苯磺贝他斯汀(D90＝250μm)10甘露醇100SD(D90＝200μm)61.5聚乙二醇6000(D90＝220μm)20微晶纤维素PH1028硬脂酸镁0.5制备步骤如下：(1)将苯磺贝他斯汀(粒径D90为250μm)，甘露醇100SD(粒径D90为200μm)和聚乙二醇6000(粒径D90为220μm)，依次投入制粒机中室温高速搅拌混合3min，得到混合粉末；(2)将混合粉末，置80℃烘箱加热1h，再取出过20目筛，放冷后，重新过筛整粒，得到苯磺贝他斯汀组合物颗粒；(3)将苯磺贝他斯汀组合物颗粒、微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，投入制粒机中，室温低速搅拌混合2min，得到混合均匀的混合颗粒；(4)将混合颗粒进行压片，理论片重为100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺贝他斯汀片。第二部分对比实施例实施例5本实施例的苯磺贝他斯汀片，其组成如下：1000片组成(g)苯磺贝他斯汀(D90＝350μm)10甘露醇200SD(D90＝260μm)67聚乙二醇8000(D90＝280μm)10微晶纤维素PH10212硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将苯磺贝他斯汀(粒径D90为350μm)，甘露醇200SD(粒径D90为260μm)和聚乙二醇8000(粒径D90为320μm)，依次投入制粒机中室温高速搅拌混合3min，得到混合粉末；(2)将混合粉末，置80℃烘箱加热1.5h，再取出过20目筛，放冷后，重新过筛整粒，得到中间品颗粒；(3)将中间品颗粒、微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，投入制粒机中，室温低速搅拌混合2min，得到混合均匀的总混颗粒；(4)将总混颗粒进行压片，理论片重为100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺贝他斯汀片。实施例6本实施例的苯磺贝他斯汀片，其组成如下：1000片组成(g)苯磺贝他斯汀(D90＝150μm)10甘露醇200SD(D90＝260μm)62聚乙二醇8000(D90＝280μm)15微晶纤维素PH10212硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将苯磺贝他斯汀(粒径D90为150μm)，甘露醇200SD(粒径D90为260μm)和聚乙二醇8000(粒径D90为280μm)，依次投入制粒机中室温高速搅拌混合3min，得到混合粉末；(2)将混合粉末，置80℃烘箱加热1.5h，再取出过20目筛，放冷后，重新过筛整粒，得到中间品颗粒；(3)将中间品颗粒、微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，投入制粒机中，室温低速搅拌混合2min，得到混合均匀的总混颗粒；(4)将总混颗粒进行压片，理论片重为100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺贝他斯汀片。实施例7本实施例的苯磺贝他斯汀片，其组成如下：1000片组成(g)苯磺贝他斯汀(D90＝250μm)10甘露醇200SD(D90＝260μm)62聚乙二醇8000(D90＝370μm)15微晶纤维素PH10212硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将苯磺贝他斯汀(粒径D90为250μm)，甘露醇200SD(粒径D90为260μm)和聚乙二醇8000(粒径D90为370μm)，依次投入制粒机中室温高速搅拌混合3min，得到混合粉末；(2)将混合粉末，置80℃烘箱加热1.5h，再取出过20目筛，放冷后，重新过筛整粒，得到中间品颗粒；(3)将中间品颗粒、微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，投入制粒机中，室温低速搅拌混合2min，得到混合均匀的总混颗粒；(4)将总混颗粒进行压片，理论片重为100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺贝他斯汀片。第三部分现有技术制备的苯磺贝他斯汀片实施例8本实施例参照中国专利CN103860516A中的实施例3的素片处方组成和步骤进行操作，其组成如下：1000片组成(g)苯磺贝他斯汀10甘露醇90聚维酮18硬脂酸镁2注：上表中苯磺贝他斯汀的初始粒径D90＝350μm，甘露醇为非直压甘露醇，其初始粒径D90＝150μm。制备步骤如下：(1)将苯磺贝他斯汀过80目筛一次，备用，辅料过60目备用；(2)按处方量称取原料药、甘露醇、聚维酮放入制粒机中高搅混合5min，加水搅拌，开切刀制粒。(3)将湿颗粒放入流化床，设进风60℃，干燥至水分在4％以内。(4)过30目筛整粒；(5)向步骤(4)得到的干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；(6)压片，硬度控制为7-9kgf。实施例9本实施例参照日本专利JP3909998中的实施例13的处方组成和步骤进行操作，其组成如下：注：上表中苯磺贝他斯汀的初始粒径D90＝350μm，聚乙二醇6000的初始粒径D90＝480μm，甘露醇为非直压甘露醇，其初始粒径D90＝150μm。制备步骤如下：(1)将苯磺贝他斯汀、甘露醇、聚乙二醇6000于70℃加热搅拌制粒，然后冷却，过20目筛；(2)将颗粒与微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀；(3)压片，硬度控制为7-9kgf。第四部分实验例实验例1取实施例1-7和实施例9制备的苯磺贝他斯汀片，进行含量均匀度检测，结果如下：从上述结果看，实施例1-4制备的苯磺贝他斯汀片，含量均匀度均符合要求。而实施例5-7和实施例9含量均匀度都超限，这与这几个处方中原料药与关键辅料未控制粒度有关。实验例2将实施例1、8制备的苯磺贝他斯汀片，分别于60℃高温考察10天和40℃加速考察1个月，结果如下：从结果看，实施例1按本专利的组合物和方法制备的苯磺贝他斯汀片质量较实施例8稳定，经高温和加速考察后，光学异构体杂质增长不明显，而实施例8的0天异构体杂质就比实施例1高，经高温和加速考察后，光学异构体增长超限。最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。当前第1页1 2 3