一种药物可控释放的聚合物微针、制备方法及微针贴片与流程

本发明属于经皮给药设备技术领域，具体来说，涉及一种药物可控释放的聚合物微针、制备方法及微针贴片。

背景技术：

药物控制释放就是将天然的或合成的聚合物作为药物的载体或介质，制成一定的剂型，控制药物在生命体内的释放度，使药物按设计的剂量、在要求的时间范围内以一定的速率在体内缓慢释放，以达到治疗某种疾病的目的。同常规药物释放相比有无可比拟的优点：1)能十分有效地利用药物。由于控制释放能较长时间控制药物浓度恒定在有效范围内，药物利用率可达到70％-90％，而常规药物释放的利用率仅有40％-50％。2)能够让药物的释放部位尽可能接近病源，提高了药效，避免发生全身性的副作用。3)可以降低给药频率，不存在由于多次服药或频繁注射而造成的血药浓度高峰，减少了副作用，大大方便了用药者。药物控制释放在医学上的应用解决了传统的周期性给药方式所产生的受药体系内药物浓度忽高、忽低、易产生毒副作用、药物利用率低等问题，使受药体获得平稳且有疗效的血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化。因此，随着高分子科学与现代科学的高度发展，药物控制释放体系在医学上的研究和应用受到人们的重视，成为科学研究中的一大热点。

目前市场上药物控释的产品主要有口服型、透皮吸收型及注射型控释药。口服型控释药是用半渗透性微孔聚合物膜或脂质体骨架包埋法制作的药物。口服后，水分渗透至膜内与片心药物接触形成溶液，由于渗透作用穿过膜上微孔。但由于聚合物膜强度低、稳定性差很容易发生渗漏而释放出所携带的药物，“突释”风险增加，造成肝脏首过效应。透皮吸收型由于角质层及表皮的阻碍而只能用于对皮肤有高渗透性且所需剂量不大的药物，因此其应用范围不广。注射型控释药是较常见的治疗方式，主要有以原位凝胶注射剂为主的溶液型控释注射剂，以聚合物胶束为主的胶体型控释注射剂以及微粒混悬型控释注射剂。但这些控释注射剂制备工艺复杂，多需高温或使用有机溶剂，影响药物活性及安全性，稳定性和重复性差，较难大规模生产。

针对控制药物释放，以上三种方式各有优缺点。为进一步改进给药方式，众多科研工作者提出并致力于微针经皮给药的研究。聚合物微针经皮给药是一种新兴的给药方式，通过在常温下将生物制剂或大分子药物包埋与针尖，可保护药物活性不受破坏。同时不同相对分子质量或不同类别的聚合物针体具有足够力学强度刺穿皮肤角质层而不触及富含神经元的真皮层，从而无痛地将所包埋药物送至皮下，并控制被组织溶解吸收的速率，达到在机体内控制药物释放至机体循环系统发挥药效的效果。此外，聚合物微针给药为一次性给药，不存在二次感染风险且属物理促渗技术，对皮肤几乎没有损害，同时操作简便无需复杂的给药训练。

技术实现要素：

为解决上述技术问题，本发明提供了一种药物可控释放的聚合物微针、制备方法及微针贴片，该微针可便捷、高效、无痛地将生物制剂或大分子药物靶向释至皮肤特定深度并控制药物在皮下的释放速率。

一种药物可控释放的聚合物微针，其特征在于，包括针体部分和针尖部分，所述针体部分由可溶性聚合物、或可溶性聚合物和稳定剂的混合溶液制成，所述针尖部分内部包埋有药物。

可选的，所述可溶性聚合物为聚乙烯醇或交联明胶。

可选的，所述聚乙烯醇的分子量范围为2000至31000；所述交联明胶的交联度范围为27.41％至64.66％。

可选的，所述稳定剂包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖和盐中的一种或多种。

可选的，所述针尖部分内部包埋的药物为生物制剂或大分子药物。

可选的，所述聚合物微针呈圆锥形或类圆锥形，针体的长度范围为200-2000μm，针尖直径范围为5-30μm，底部直径范围为100-1000μm。

一种聚合物微针制成的微针贴片，所述微针贴片的形状为方形、圆形、五角星形或动物形状中的任意一种；微针贴片上微针数量范围是1-500个，相邻微针之间的间距范围是200-5000μm。

一种药物可控释放的聚合物微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)室温下，用移液枪移取生物制剂或大分子药物溶液至表面洁净的聚二甲基硅氧烷微针模板的模腔上方，使药液完全覆盖模腔，真空处理15-30min，回收模腔表面多余药液，继续真空干燥25min至30min，使模腔内水分蒸发并确保药物集中于模腔底部，用胶带粘去模板上药物残渍；

2)室温下，在上述已填充药物的模腔上方均匀涂抹聚合物材料、或聚合物材料与稳定剂制成的混合溶液，真空处理1-2h；

3)将上述微针模板置于通风处自然风干10-20h，脱模，再将所得微针常温真空干燥3-5h，干燥后的成品密封保存备用。

可选的，所述步骤2)中的聚合物材料、或聚合物材料与稳定剂制成的混合溶液的黏度范围是80-200MPa·s。

可选的，所述聚合物材料为聚乙烯醇或交联明胶。

可选的，所述聚乙烯醇的分子量范围为2000至500,000；所述交联明胶的交联度范围为27.41％至64.66％。

可选的，所述交联明胶制备采用的交联剂为京尼平或戊二醛

可选的，所述稳定剂包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖和盐中的一种或多种。

可选的，所述聚合物微针呈圆锥形或类圆锥形，针体的长度范围为200-2000μm，针尖直径范围为5-30μm，底部直径范围为100-1000μm。

本发明所述的一种药物可控释放的聚合物微针，综合了口服型控释药和注射型控释药的双重优点，在常温下用一系列不用相对分子质量的聚乙烯醇及一系列不同交联度的明胶分别与相应稳定剂制成的混合溶液将生物制剂或大分子药物包埋于针尖，可便捷、高效、无痛地将药物靶向释放至皮肤特定深度。由于不同相对分子质量聚乙烯醇或者不同交联度的明胶在皮下的溶解性能不同，从而可控制所包埋药物在皮下的释放速率，达到控制药物释放的效果。此外，本发明所述聚合物微针的制备工艺条件简单，价格低廉，适合批量化生产，可广泛应用于控制生物制剂或大分子药物在皮下的缓慢释放，被组织消化吸收，无毒副作用，不产生医疗垃圾，符合绿色发展理念。

附图说明

图1为本发明中聚合物载药微针制备流程图；

图2为本发明中聚合物载药微针明场图；

图3为本发明中聚合物载药微针处理过后的猪皮光学显微镜图；

图4为聚乙烯醇载药微针不同相对分子质量与力学性能关系图；

图5为无交联明胶与交联明胶载药微针力学性能图；

图6为MW2000聚乙烯醇载药微针在皮内的停留时间对溶解效果的影响；

图7为不同交联度明胶载药微针在体外累积释放药物速率图；

图8为不同相对分子质量聚乙烯醇载药微针在皮下溶解速率图。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明所述的药物可控释放的聚合物微针做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

1、将液态聚二甲基硅氧烷预聚物和固化剂按质量比10:1进行混合，充分搅拌均匀并抽真空去除气泡，注入水平放置的底部光滑平整的特定固化器内静置，待气泡完全消失后，在60℃环境中加热5-10h，得到厚度均匀的固态聚二甲基硅氧烷薄片；取所需大小形状的薄片置于激光雕刻机工作仓内进行刻蚀打孔。

2、取10mg磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，紫红色，在荧光照射下显亮红色)配制1mg/ml的模型药物溶液。

3、分别将平均相对分子质量为2000、10000、31000的聚乙烯醇粉末与蔗糖、去离子水按照质量比8:6:15配制成高浓度混合溶液，聚合物材料与稳定剂制成的混合溶液的黏度范围是80-200MPa·s。

4、用移液枪移取步骤2中配制的模型药物溶液滴加于步骤1中所制备的微针模板上，需保证药液完全覆盖模腔；真空处理15min后，回收多余药物溶液，待水分蒸发药物沉积到模腔底端，用胶带粘去模板上的药物残渍；将步骤3中的混合溶液均匀涂抹于上述载有药物的微针模腔上，真空处理2h；待其填满模腔，自然风干10-20h，脱模，再将所得微针贴片常温真空干燥3-5h，封装保存，制备流程如图1所示，聚合物微针贴片的整体外观如图2所示。

上述方法制得的是10×10微针阵列贴片，微针的基质材料为MW2000、MW10000、MW31000的聚乙烯醇，每个微针顶端都包埋有模型药物磺酰罗丹明B，微针整体高度为800μm，微针针尖间距是500μm。

可以理解，上述步骤3中的蔗糖是作为稳定剂存在的，因此，可以使用其他稳定剂替代，例如葡萄糖、海藻糖、盐等，可以是一种或几种的混合物。

可以理解，模型药物磺酰罗丹明B仅是为了测试微针性能的示范色剂，具体应用中针尖内部可包埋生物制剂或大分子药物，包括疫苗、多肽和蛋白质类药物。

可以理解，上述方法制备了一种10×10微针阵列贴片方形矩阵微针贴片，所述微针贴片的形状当然可以是方形、圆形、五角星形、动物形状等；每个微针贴片上微针数量范围是1-500，相邻针之间的间距范围是200-5000μm。

可以理解，本发明所述聚合物微针呈圆锥形或类圆锥形，微针针体的长度范围为200-2000μm，针尖直径范围为5-30μm，底部直径范围为100-1000μm。

可以理解，上述方法中，所用聚乙烯醇高分子溶液的质量浓度范围可以是10-35％；所述聚乙烯醇高分子溶液的相对分子量为2,000-500,000。

可以理解，上述方法中，真空处理的真空度为70-95千帕，真空处理时间为15-40分钟。

实施例2

1、将液态聚二甲基硅氧烷预聚物和固化剂按质量比10:1进行混合，充分搅拌均匀并抽真空去除气泡，注入水平放置的底部光滑平整的特定固化器内静置，待气泡完全消失后，在60℃环境中加热5-10h，得到厚度均匀的固态聚二甲基硅氧烷薄片；取所需大小形状的薄片置于激光雕刻机工作仓内进行刻蚀打孔。

2、取10mg磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，紫红色，在荧光照射下显亮红色)配制1mg/ml的模型药物溶液。

3、分别在5g质量浓度为25％的明胶溶液中滴加0.1ml、0.2ml、0.3ml质量浓度2％的京尼平溶液，35℃下反应24h，分别得到交联度为27.41％、44.24％、64.66％的交联明胶溶液；交联明胶溶液的黏度范围是80-200MPa·s。

4、用移液枪移取步骤2中配制的模型药物溶液滴加于步骤1中所制备的微针模板上，需保证药液完全覆盖模腔；真空处理15min后，回收多余药物溶液，待水分蒸发药物沉积到模腔底端，用胶带粘去模板上的药物残渍；将步骤3中的交联明胶溶液均匀涂抹于上述载有药物的微针模腔上，真空处理2h；待其填满模腔，自然风干10-20h，脱模，再将所得微针贴片常温真空干燥3-5h，封装保存，制备流程如图1所示，聚合物微针贴片的整体外观如图2所示。

上述方法制得的是10×10微针阵列贴片，微针的基质材料为交联度27.41％、44.24％、64.66％的交联明胶，每个微针顶端都包埋有模型药物磺酰罗丹明B，微针整体高度为800μm，微针针尖间距是500μm。

可以理解，模型药物磺酰罗丹明B仅是为了测试微针性能的示范色剂，具体应用中针尖内部可包埋生物制剂或大分子药物，包括疫苗、多肽和蛋白质类药物。

可以理解，上述方法制备了一种10×10微针阵列贴片方形矩阵微针贴片，所述微针贴片的形状当然可以是方形、圆形、五角星形、动物形状等；每个微针贴片上微针数量范围是1-500，相邻针之间的间距范围是200-5000μm。

可以理解，本发明所述聚合物微针呈圆锥形或类圆锥形，微针针体的长度范围为200-2000μm，针尖直径范围为5-30μm，底部直径范围为100-1000μm。

可以理解，上述方法中，所述交联明胶溶液中明胶的质量百分含量范围为20-45％；所添加的交联剂除了为京尼平还可以是戊二醛，交联剂的质量体积浓度为0.5-3mg/ml；所述交联剂溶液质量浓度为0.1％-3％。

可以理解，上述方法中，真空处理的真空度为70-95千帕，真空处理时间为15-40分钟。

实验效果测试：

1、将平整的新鲜去毛猪皮消毒，取实施例1中制备的MW2000、MW10000、MW31000这三种不同相对分子质量的聚乙烯醇载药微针贴片，分别将微针针尖对准猪皮表层垂直刺入，手工按压该微针贴片背面2min，然后取下作用后聚乙烯醇载药微针贴片，可在光学显微镜下观察作用后的去毛猪皮。

在光学显微镜下可观察到，作用后的去毛猪皮表面有100个清晰的红色针孔，而其他部分皮肤表面完好，说明红色针孔为聚乙烯醇微针针尖所包埋的红色模型药物磺酰罗丹明B所留，表明该聚乙烯醇载药微针可有效地刺穿猪皮，在皮下溶解并将针尖所包埋的模型药物磺酰罗丹明B释放至皮肤之中，如图3所示。

2、使用实施例1中制备的MW2000、MW10000、MW31000这三种不同相对分子质量的聚乙烯醇载药微针贴片，分别固定在智能电动测力仪的光滑金属基座上进行力学性能的测试。收集并处理测力仪所记录的数据，结果表明这三种不同相对分子质量的聚乙烯醇载药微针在力学测试中都没有在某一瞬间发生突然断裂，力学性能曲线上升越快表示微针抗压性能越好，相对分子质量越高的聚乙烯醇载药微针的力学性能更为优越，如图4所示。

3、使用实施例2中制备的无交联明胶和交联度为44.24％的交联明胶载药微针贴片，分别固定在智能电动测力仪的光滑金属基座上进行力学性能的测试。收集并处理测力仪所记录的数据，结果表明这两种不同交联度的明胶载药微针在力学测试中都没有在某一瞬间发生突然断裂，力学性能曲线上升越快表示微针抗压性能越好，交联度越高的明胶载药微针的力学性能更为优越，如图5所示。

4、使用实施例1中制备的相对分子质量为2000的聚乙烯醇载药微针，常温下，取若干完全干燥微针分5组，扎入新鲜去毛猪皮表层并分别停留0s、10s、30s、90s、120s后移去微针阵列，显微镜下观测微针针尖溶解底座拔出去毛猪皮后的形貌。结果表明，相对分子质量为2000的聚乙烯醇微针在皮下吸收组织液慢慢溶解释放针尖药物，微针尖端荧光慢慢减弱，扎入猪皮90s后，微针针尖完全溶于皮下组织，药物几乎全部输送至体内，透皮给药效率极高，如图6所示。

5、使用实施例2中制备的交联度为0％、27.41％、44.24％、64.66％这四种不同交联度的明胶载药微针贴片，用截留分子量为1000的透析袋分别严密封装这四种不同交联度的载药微针贴片，并浸于37℃的PBS溶液中以360r/min转速搅拌。于预设时间点取出0.3ml样品并同时置换进等量的PBS溶液。使用酶标仪检测每个时间点所取出的样品溶液中的含药量，得到这四种不同交联度载药明胶微针在体外溶液中累积释放药物的速率，处理并分析所得数据，如图7所示。得知交联度越高的明胶微针在体外释放药物的速率越慢，可通过控制明胶的交联度来控制其释放药物的速率。也即通过采用不同交联度的明胶作为载药微针的基质材料可以满足不同透皮给药速率的要求，达到控制药物在皮下释放的效果。

6、使用实施例1中制备的MW2000、MW10000、MW31000这三种不同相对分子质量的聚乙烯醇载药微针贴片，常温下，分别取若干完全干燥的三种微针各分为8组，扎入新鲜去毛猪皮表层并分别停留10s、30s、45s、60s、90s、120s以及300s后移去微针阵列，用电子显微镜观测不同溶解时间后微针的剩余高度，并将剩余微针针体完全溶于超纯水中，使用酶标仪分别测量扎入猪皮不同时间后剩余药物的浓度，处理并分析所得数据，如图8所示。得知MW31000聚乙烯醇载药微针在皮下的溶解率始终小于其余两种微针，最大时相差14.63％。

实施例1中制备出的三种不同相对分子质量聚乙烯醇载药微针其药物绝大部分集中于针尖部分，且每片微针的载药量几乎一致。从曲线上可定性分析出，当载药微针在皮下的药物累积释放率达到一致时，MW31000聚乙烯醇载药微针所需扎入时间最长MW10000聚乙烯醇载药微针次之而MW2000聚乙烯醇载药微针所需时间最短，最高时MW31000聚乙烯醇载药微针所需扎入时间可达MW2000聚乙烯醇载药微针的3倍左右。说明相对分子质量越高的聚乙烯醇载药微针在皮下的溶解速率越慢，释放其所包载药物的速率也越慢，采用低相对分子质量聚乙烯醇载药微针对疫苗等需要快速释放的药物进行透皮给药而采用高相对分子质量聚乙烯醇载药微针对胰岛素等需要长效释放的药物进行透皮给药。也即通过采用不同相对分子质量的聚乙烯醇作为载药微针的基质材料可以满足不同透皮给药速率的要求，达到控制药物在皮下释放的效果。

可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本发明的保护范围。