治疗癌症、自身免疫紊乱和与慢性炎症相关的其他状况的方法与流程
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年3月31日提交的美国临时申请第62/140,618号的优先权，其公开内容通过引用以其整体特此并入。
概述
在一个方面，治疗癌症的方法包括向有相应需要的个体施用包含治疗有效量的异麦斯明(isomyosmine)或其药学上可接受的盐的药物组合物。治疗癌症的方面可以包括改变肿瘤微环境。认为，异麦斯明阻断过氧化物和/或其他活性氧类(ros)在微环境中的产生或以其他方式降低过氧化氢和/或其他活性氧类(ros)在微环境中的浓度，这继而可以有助于恢复内源性种类的正常功能。改变肿瘤微环境还可以改进其他癌症疗法例如化学疗法的效果。只要过氧化氢和/或其他ros的存在可以是造成肿瘤发生的原因，异麦斯明还可以对阻止或延缓肿瘤发作是有效的。
在另一个方面，治疗自身免疫紊乱的方法包括向有相应需要的个体施用包含治疗有效量的异麦斯明或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个方面，治疗孤独症的方法包括向有相应需要的个体施用包含治疗有效量的异麦斯明或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个方面，治疗病毒感染的方法包括向有相应需要的个体施用包含治疗有效量的异麦斯明或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一个实例中，病毒是人免疫缺陷病毒(hiv)。在另一个实例中，病毒是人乳头瘤病毒(hpv)。
在另一个方面，治疗高血压病(hypertension)或高血压(highbloodpressure)的方法包括向有相应需要的个体施用包含治疗有效量的异麦斯明或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个方面，治疗与慢性炎症相关的紊乱的方法包括向有相应需要的个体施用包含治疗有效量的异麦斯明或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在其他方面，治疗与升高的过氧化氢和/或其他ros水平相关的紊乱的方法包括向有相应需要的个体施用包含治疗有效量的异麦斯明或其药学上可接受的盐的药物组合物。假定异麦斯明直接或间接地抑制过氧化氢的产生，例如通过抑制产生过氧化氢和/或其他ros的酶，诸如单胺氧化酶。与升高的过氧化氢和/或其他ros水平相关的紊乱可以包括癌症、自身免疫紊乱等，包括本文提到的特定癌症和自身免疫紊乱以及仅仅借助于常规实验可以确定与升高的过氧化氢(和/或其他ros)水平相关的其他状况。
在又另一个方面，治疗与双特异性酪氨酸磷酸化调节的激酶1a(dual-specificitytyrosinephosphorylation-regulatedkinase1a)(dyrk1a)的异常表达或活性相关的紊乱的方法包括向有相应需要的个体施用包含治疗有效量的异麦斯明或其药学上可接受的盐的药物组合物。
附图简述
通过参考以下详细说明并考虑附图，可以获得对本发明以及其某些优势的更完整的理解，其中：
图1是显示异麦斯明、麦斯明、新烟草碱(anatabine)、新烟碱(anabasine)和降烟碱(nornicotine)抑制mao-a的酶促活性的能力的图。
图2是显示异麦斯明、麦斯明、新烟草碱、新烟碱和降烟碱抑制mao-b的活性的能力的图。
详细说明
本说明书的各方面部分地公开了药物组合物。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在施用给个体时不产生有害反应、过敏反应或其他不良反应或不希望的反应的任何分子实体或组合物。如本文所用，术语“药学上可接受的组合物”与“药物组合物”同义，是指治疗有效浓度的活性成分，诸如，例如本文所公开的治疗性化合物中的任何一种。本文所公开的药物组合物用于医学和兽医学应用。药物组合物可以单独或与其他补充的活性成分、药剂、药物或激素相结合来施用给个体。
本文所公开的药物组合物可包括药学上可接受的载体，该载体促进活性成分加工成药学上可接受的组合物。如本文所用，术语“药理学上可接受的载体”与“药理学载体”同义，是指当被施用时实质上不具有长期或永久有害作用的任何载体，并涵盖术语诸如“药理学上可接受的媒介物”、“稳定剂”、“稀释剂”、“添加剂”、“辅剂”或“赋形剂”。此类载体通常与活性化合物混合或被允许稀释或包封活性化合物并可以是固体、半固体或液体剂。应当理解的是，活性成分可以是在所需载体或稀释剂中可溶性的或可作为在所需载体或稀释剂中的混悬剂递送。可以使用多种药学上可接受的载体中的任何一种，包括但不限于水性介质，诸如，例如水、生理盐水、氨基乙酸、透明质酸等；固体载体，诸如，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等；溶剂；分散介质；包衣；抗细菌和抗真菌剂；等渗剂和延缓吸收剂；或任何其他非活性成分。药理学上可接受的载体的选择可以取决于施用的方式。除非任何药理学上可接受的载体与活性成分不相容，否则考虑将其用于药学上可接受的组合物中。此类药学载体的具体使用的非限制性实例可见于pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems(howardc.ansel等,编著,lippincottwilliams&wilkinspublishers,7thed.1999)；remington:thescienceandpracticeofpharmacy(alfonsor.gennaro编著,lippincott,williams&wilkins,20thed.2000)；goodman&gilman’sthepharmacologicalbasisoftherapeutics(joelg.hardman等,编著,mcgraw-hillprofessional,10thed.2001)；和handbookofpharmaceuticalexcipients(raymondc.rowe等,aphapublications,4thedition2003)。这些方案是例行程序并且任何修改都在本领域技术人员以及本文的教导所获知的范围之内。
异麦斯明
药物组合物可包含异麦斯明。异麦斯明(3-(3,4-二氢-2h-吡咯-2-基)-吡啶)是包含烟碱的茄科植物中存在的烟碱相关的生物碱。
异麦斯明可使用已知技术合成地制备，也可以从多个化学供应商商购获得。异麦斯明由于其吡咯环中连接到吡啶环的不对称碳原子而具有两种光学异构体(+/-)。除非另外从上下文清楚，否则如本文所用，术语“异麦斯明”包括包含外消旋混合物的对映异构体混合物(+/-)、以及一种或另一种对映异构体的分离形式。
除非另外从上下文清楚，否则如本文所用，“异麦斯明”是指异麦斯明的盐形式和非盐形式两者。可能的盐的非限制性实例描述于p.h.stahl等,handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse,weinheim/zürich:wiley-vch/vhca,2002，包括以下的盐：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(l)、天冬氨酸(l)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸(capricacid)(癸酸(decanoicacid))、己酸(caproicacid)(己酸(hexanoicacid))、辛酸(caprylicacid)(辛酸(octanoicacid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(d)、葡糖酸(d)、葡糖醛酸(d)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(dl)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-l)、丙二酸、扁桃酸(dl)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-l)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+l)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)和十一碳烯酸。
作为合成地制备异麦斯明的替代，异麦斯明可从烟草或在其中天然存在异麦斯明的其他来源提取获得。例如，烟草提取物可从熟化的烟草茎(curedtobaccostems)、叶片或二者制备。在提取过程中，熟化的烟草材料用溶剂提取，所述溶剂通常是水、乙醇、蒸汽或二氧化碳。所得的溶液包含烟草的可溶组分，包括异麦斯明。异麦斯明可使用合适的技术诸如液相色谱法纯化以去除烟草的其他组分。
在药学应用中，通常使用分离形式的异麦斯明。如本文所用，“分离形式的异麦斯明”是指合成地制备的或已经大体上从其存在的天然材料分离的异麦斯明。分离形式的异麦斯明应具有非常高的纯度(在使用对映异构体的情形中，包括对映异构体纯度)。在合成的异麦斯明的情形中，例如，纯度是指异麦斯明的重量与最终反应产物的重量的比率。在从天然材料分离异麦斯明的情形中，例如，纯度是指异麦斯明的重量与包含异麦斯明的提取物的总重量的比率。通常，纯度的水平是至少约95％，更通常是至少约96％、约97％、约98％、或更高。例如，纯度的水平可以是约98.5％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、或更高。
尽管不希望受理论限制，认为，异麦斯明具有影响基础细胞功能和直接和/或间接抑制活性氧类(ros)，特别是过氧化氢(h2o2)的产生的独特能力。细胞通常具有线粒体，其易于破碎而形成h2o2。在一些方面中，认为异麦斯明帮助恢复线粒体功能，或换言之，治疗线粒体功能障碍。异麦斯明是单胺氧化酶(包括mao-a和mao-b)的抑制剂，单胺氧化酶是催化过氧化氢产生的酶。
还认为异麦斯明调节双重特异性酪氨酸磷酸化调节的激酶1a(dual-specificitytyrosinephosphorylation-regulatedkinase1a)(dyrk1a)。dyrk1a在调节身体的免疫应答以及在病毒复制中起作用。dyrk1a的异常表达或活性还已经与包括唐氏综合征和阿尔茨海默病的神经精神紊乱相关联。由于其调节dyrk1a的能力，异麦斯明可以有效治疗范围从癌症到病毒感染和高血压的宽范围紊乱。
本文公开的药物组合物可以任选地包括但不限于其他药学上可接受的组分(或药物组分)，包括但不限于缓冲剂、防腐剂、张力调节剂、盐、抗氧化剂、重量克分子渗透浓度调节剂(osmolalityadjustingagents)、生理物质、药理物质、疏松剂(bulkingagents)、乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂等。调节ph的各种缓冲剂和手段可用于制备本文所公开的药物组合物，前提条件是所得制剂是药学上可接受的。这类缓冲剂包括但不限于乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水和硼酸盐缓冲剂。应理解，可根据需要使用酸或碱调节组合物的ph。药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁羟茴醚和丁羟甲苯。有用的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、稳定的氯氧组合物和螯合剂(诸如，例如，dtpa或dtpa-双酰胺、钙dtpa和canadtpa-双酰胺)。用于药物组合物中的张力调节剂包括但不限于，盐(诸如，例如氯化钠、氯化钾)、甘露醇或丙三醇和其他药学上可接受的张力调节剂。药物组合物可以作为盐而被提供并可用许多种酸来形成，所述许多种酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐比相应的游离碱形式更易溶于水或其他质子溶剂中。应当理解的是，药理学领域中已知的这些物质和其他物质可以包括在药物组合物中。
在一个实施方案中，药物组合物包含异麦斯明和药学上可接受的佐剂。在另一个实施方案中，本文公开的药物组合物包含异麦斯明、药学上可接受的溶剂、和药学上可接受的佐剂。在这一实施方案的各方面，本文公开的药物组合物还可包含药学上可接受的稳定剂。在这一实施方案的其他方面，本文公开的药物组合物还可包含药学上可接受的载体、药学上可接受的组分、或药学上可接受的载体和药学上可接受的组分二者。
组合物可包含单独的异麦斯明或与其他治疗性化合物一起的异麦斯明。治疗性化合物是在病症的诊断、治愈、缓解、治疗或预防方面提供药理活性或其他直接效果，或者影响人或动物的身体的结构或任何功能的化合物。可以以药学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物(例如盐酸盐)的形式使用本文所公开的治疗性化合物。另外，本文所公开的治疗性化合物可以作为外消旋体，或作为单独的对映体(包括r-对映体或s-对映体)而被提供。因此，本文所公开的治疗性化合物可以包含治疗性化合物的仅r-对映体、仅s-对映体、或r-对映体和s-对映体的组合。在一些方面中，治疗性化合物可具有抗炎症活性。
本文对“治疗性化合物”的提及可以指异麦斯明、如本文描述的异麦斯明以外的活性化合物、或二者。
在一个实施方案中，本文公开的治疗性化合物具有能够减少炎症诱发分子的水平的抗炎症活性。在这一实施方案的一个方面，本文公开的治疗性化合物具有能够减少物质p(sp)、降钙素基因相关肽(cgrp)、谷氨酸或其组合的水平的抗炎症活性。在该实施方案的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够使从感觉神经元释放的sp、cgrp、谷氨酸或其组合的水平减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗炎症活性。在该实施方案的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够使从感觉神经元释放的sp、cgrp、谷氨酸或其组合的水平减少以下范围的抗炎症活性：例如约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
前列腺素介导局部炎症反应，并且通过作用于前列腺素受体参与所有炎症功能，并介导炎症信号传导，包括趋化性(巨噬细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、血管舒张和痛觉。然而，pg介导的炎症反应是自限性的(消退(resolving))。主要消退因子是称为15dpgj2的前列腺素，其是过氧化物酶体增殖物激活物受体γ(ppar-γ)信号传导的内源激动剂。ppar-γ信号传导途径1)诱导巨噬细胞m1细胞凋亡，由此降低th1促炎性细胞因子的水平，和2)促进单核细胞分化成巨噬细胞m2细胞。巨噬细胞m2细胞产生和释放th2抗炎性细胞因子。
在一个实施方案中，治疗性化合物具有能够减少炎症诱发的前列腺素的水平的抗炎症活性。在该实施方案的其他方面中，治疗性化合物具有能够使从感觉神经元释放的炎症诱发的前列腺素的水平减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗炎症活性。在该实施方案的又其他方面中，治疗性化合物具有能够使从感觉神经元释放的炎症诱发的前列腺素的水平减少以下范围的抗炎症活性：例如约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在另一个实施方案中，治疗性化合物具有与15dpgj2大体上相似的抗炎症活性。在该实施方案的各方面中，治疗性化合物具有对15dpgj2观察到的活性的例如至少5％、至少15％、至少25％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗炎症活性。在这一实施方案的其他方面中，治疗性化合物具有对15dpgj2观察到的活性的在以下范围中的抗炎症活性：例如约5％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约25％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约80％至约90％、约25％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、或约70％至约80％、约25％至约70％、约50％至约70％、约25％至约60％、约50％至约60％、或约25％至约50％。
过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)是作为调节基因表达的转录因子起作用的一组核受体蛋白。已知所有ppar与类视色素x受体(rxr)异二聚化，并结合靶基因的dna上称为过氧化物酶体增殖物激素响应元件(ppre)的特定区域。ppar在调节细胞分化、发育、和代谢(碳水化合物、脂类、蛋白)和高等生物体的肿瘤发生中发挥重要作用。该家族包括三个成员，ppar-α、ppar-γ、和ppar-δ(也称为ppar-β)。ppar-α在肝脏、肾脏、心脏、肌肉、脂肪组织以及其他组织中表达。ppar-δ在许多组织中表达，但在脑、脂肪组织和皮肤中显著表达。ppar-γ包括三种可变剪接形式，每种形式具有不同的表达模式。ppar-γ1在几乎所有组织，包括心脏、肌肉、结肠、肾脏、胰腺和脾脏中表达。ppar-γ2主要在脂肪组织中表达。ppar-γ3在巨噬细胞、大肠和白色脂肪组织中表达。ppar的内源性配体包括游离脂肪酸和类花生酸。ppar-γ被pgj2(一种前列腺素)激活，而ppar-α被白三烯b4激活。
在一些方面中，治疗性化合物可具有能够刺激一些或所有ppar信号传导途径的抗炎症活性。设想，此类治疗性化合物因此可用作ppar泛激动剂或可能用作选择性ppar激动剂。
在其他方面中，治疗性化合物具有能够刺激ppar-α信号传导途径的抗炎症活性。在这一实施方案的各方面，本文公开的治疗性化合物刺激ppar-α信号传导途径的例如至少5％、至少15％、至少25％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％。在这一实施方案的其他方面中，本文公开的治疗性化合物可刺激ppar-α信号传导途径，范围为：例如约5％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约25％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约80％至约90％、约25％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、或约70％至约80％、约25％至约70％、约50％至约70％、约25％至约60％、约50％至约60％、或约25％至约50％。
在一些方面中，治疗性化合物具有能够刺激ppar-δ信号传导途径的抗炎症活性。例如，治疗性化合物可刺激ppar-δ信号传导途径的至少5％、至少15％、至少25％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％。在一些情形中，治疗性化合物刺激ppar-δ信号传导途径，范围为：例如约5％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约25％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约80％至约90％、约25％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、或约70％至约80％、约25％至约70％、约50％至约70％、约25％至约60％、约50％至约60％、或约25％至约50％。
在一些方面中，治疗性化合物具有能够刺激ppar-γ信号传导途径的抗炎症活性。治疗性化合物可以能够结合所有亚型的ppar-γ，或可以能够选择性地结合ppar-γ1、ppar-γ2、ppar-γ3、或其两种的任何组合。治疗性化合物可刺激ppar-γ信号传导途径的至少5％、至少15％、至少25％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％。治疗性化合物可刺激ppar-γ信号传导途径，范围为：例如约5％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约25％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约80％至约90％、约25％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、或约70％至约80％、约25％至约70％、约50％至约70％、约25％至约60％、约50％至约60％、或约25％至约50％。
巨噬细胞被激活并极化成表达独特的细胞表面分子并分泌细胞因子和趋化因子的离散集合的不同表型。经典m1表型支持由细胞因子诸如例如白细胞介素-6(il-6)、il-12和il-23驱动的促炎性th1应答，而另一种m2表型通常支持由il-10驱动的抗炎性过程。基于刺激的类型和随后表面分子和细胞因子的表达，可以将m2细胞进一步分为亚群m2a、m2b和m2c。
在又另一个实施方案中，治疗性化合物具有能够促进m1向m2的消退表型改变(resolvingphenotypicchange)的抗炎症活性。治疗性化合物可具有能够诱导巨噬细胞m1细胞的凋亡的抗炎症活性。治疗性化合物可具有能够促进巨噬细胞m2细胞的分化的抗炎症活性。在这一实施方案的又另一个方面，本文公开的治疗性化合物具有能够诱导巨噬细胞m1细胞的凋亡和促进巨噬细胞m2细胞的分化的抗炎症活性。
在仍另一个实施方案中，治疗性化合物具有能够调节th1和th2细胞因子的抗炎症活性。治疗性化合物可具有能够减少从th1细胞释放的干扰素-γ(ifn-γ)、肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、白介素-12(il-12)或其组合的水平的抗炎症活性。在这一实施方案的其他方面，治疗性化合物可具有能够使从th1细胞释放的ifn-γ、tnf-α、il-12或其组合的水平减少例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％的抗炎症活性。在该实施方案的又其他方面中，治疗性化合物可具有能够使从th1细胞释放的ifn-γ、tnf-α、il-12或其组合的水平减少以下范围的抗炎症活性：例如约5％至约100％、约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％，约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％，约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在这一实施方案的另一个方面，治疗性化合物具有能够增加从th2细胞释放的il-10的水平的抗炎症活性。治疗性化合物可具有能够使从th2细胞释放的il-10的水平增加例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗炎症活性。在该实施方案的又其他方面中，治疗性化合物可具有能够使从th2细胞释放的il-10的水平增加以下范围的抗炎症活性：例如约5％至约100％、约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％，约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％，约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在这一实施方案的另一个方面，治疗性化合物具有能够减少从th1细胞释放的ifn-γ、tnf-α、il-12或其组合的水平和增加从th2细胞释放的il-10的水平的抗炎症活性。治疗性化合物可具有能够使从th1细胞释放的ifn-γ、tnf-α、il-12或其组合的水平减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％，和能够使从th2细胞释放的il-10的水平增加例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％的抗炎症活性。在这一实施方案的又其他方面，治疗性化合物可具有能够使从th1细胞释放的ifn-γ、tnf-α、il-12或其组合的水平减少以下范围：例如约5％至约100％、约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％，约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％，和能够使从th2细胞释放的il-10的水平增加以下范围的抗炎症活性：例如约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％，约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％，约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
除了异麦斯明以外，如本文描述的药物制剂可包括另外的治疗性化合物，诸如非甾体抗炎药(nsaid)。nsaid是具有镇痛、抗炎和解热特性的一大组治疗性化合物。nsaid通过阻断环加氧酶来减轻炎症。nsaid包括但不限于，醋氯芬酸、阿西美辛、阿克他利、阿洛芬酸、阿米洛芬、氨芬酸、阿洛西林(aloxipirin)、氨基比林、安替比林(antraphenine)、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、苯恶洛芬、苄达明、布替布芬、塞来考昔、氯茴酸(chlorthenoxacin)、水杨酸胆碱、氯莫西林、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依匹唑；依托度酸、艾托考昔、苯氯布宗、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、格拉非宁、水杨酸羟乙酯、布洛芬、吲哚美辛(indometacin)、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、乳酰非那西丁、洛索洛芬、罗美昔布(lumiracoxib)、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、甲脒酸(metiazinicacid)、莫非布宗、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、尼芬那宗、尼氟酸、奥沙美辛、非那西丁、哌布宗、普拉洛芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、罗非考昔、水杨酰胺、双水杨酯、舒林酸、舒洛芬、噻拉米特、替诺立定、托芬那酸、伐地考昔和佐美酸。
nsaid可基于其化学结构或作用机制分类。nsaid的非限制性实例包括水杨酸衍生物nsaid、对氨基苯酚衍生物nsaid、丙酸衍生物nsaid、乙酸衍生物nsaid、烯醇酸衍生物nsaid、芬那酸衍生物nsaid、非选择性环加氧酶(cox)抑制剂、选择性环加氧酶-1(cox-1)抑制剂、和选择性环加氧酶-2(cox-2)抑制剂。nsaid可以是洛芬类(profen)。合适的水杨酸衍生物nsaid的实例包括但不限于，乙酰水杨酸(阿司匹林)、二氟尼柳、和双水杨酯。合适的对氨基苯酚衍生物nsaid的实例包括但不限于，对乙酰氨基酚和非那西丁。合适的丙酸衍生物nsaid的实例包括但不限于，阿米洛芬、苯恶洛芬、右酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、普拉洛芬、和舒洛芬。合适的乙酸衍生物nsaid的实例包括但不限于，醋氯芬酸、阿西美辛、阿克他利、阿洛芬酸、氨芬酸、氯美辛、双氯芬酸、依托度酸、联苯乙酸、芬氯酸、吲哚美辛、酮咯酸、甲脒酸(metiazinicacid)、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙美辛、舒林酸、和佐美酸。合适的烯醇酸(昔康类)衍生物nsaid的实例包括但不限于，屈噁昔康、伊索昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、和替诺昔康。合适的芬那酸衍生物nsaid的实例包括但不限于，氟灭酸、甲芬那酸、甲氯灭酸、和托芬那酸。合适的选择性cox-2抑制剂的实例包括但不限于，塞来考昔、艾托考昔、非罗考昔(firocoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、美洛昔康、帕瑞考昔、罗非考昔、和伐地考昔。
治疗性化合物可以具有表明该化合物可溶于有机溶剂的logp值。如本文所用，术语“log值”是指化合物的分配系数(p)的对数(基数10)，并且是亲脂性的量度。通常，p定义为平衡时两种不混溶溶剂的混合物的两相中未离子化的化合物的浓度的比率。因此，logp＝log10(p)，其中p＝[不混溶溶剂1中的溶质]/[不混溶溶剂2中的溶质]。关于有机相和水相，化合物的logp值对于任何给定的一对水性和有机溶剂是恒定的，并且其值可以通过本领域技术人员已知的几种相分配方法之一凭经验确定，相分配方法包括例如摇瓶测定、hplc测定和两种不混溶电解质溶液之间的界面(ities)测定。
在这一实施方案的各方面，治疗性化合物可以具有表明该化合物基本上可溶于有机溶剂的logp值。在这一实施方案的各方面，本文公开的治疗性化合物可以具有表明该化合物例如在有机溶剂中至少50％可溶、在有机溶剂中至少60％可溶、在有机溶剂中至少70％可溶、在有机溶剂中至少80％可溶、或在有机溶剂中至少90％可溶的logp值。在这一实施方案的各方面，本文公开的治疗性化合物可以具有表明该化合物在例如在有机溶剂中约50％至约100％可溶、在有机溶剂中约60％至约100％可溶、在有机溶剂中约70％至约100％可溶、在有机溶剂中约80％至约100％可溶、或在有机溶剂中约90％至约100％可溶之间的logp值，。
在这一实施方案的各方面，本文公开的治疗性化合物可具有例如多于1.1、多于1.2、多于1.4、多于1.6、多于1.8、多于2.0、多于2.2、多于2.4、多于2.6、多于2.8、多于3.0、多于3.2、多于3.4、或多于3.6的logp值。在这一实施方案的其他方面，本文公开的治疗性化合物可具有在以下范围中的logp值：例如1.8和4.0之间、2.0和4.0之间、2.1和4.0之间、2.2和4.0之间、或2.3和4.0之间、2.4和4.0之间、2.5和4.0之间、2.6和4.0之间、或2.8和4.0之间。在这一实施方案的其他方面，本文公开的治疗性化合物可具有在以下范围中的logp值：例如3.0和4.0之间、或3.1和4.0之间、3.2和4.0之间、3.3和4.0之间、3.4和4.0之间、3.5和4.0之间、或3.6和4.0之间。在这一实施方案的仍其他方面，本文公开的治疗性化合物可具有在以下范围中的logp值：例如2.0和2.5之间、2.0和2.7之间、2.0和3.0之间、或2.2和2.5之间。
治疗性化合物可具有为疏水的极性表面积。如本文所用，术语“极性表面积”指化合物结构中所有极性原子的表面总和，并且是疏水性的量度。通常，这些极性原子包括例如氧、氮和它们连接的氢。在这一实施方案的各方面，本文公开的治疗性化合物可具有例如小于8.0nm2、小于7.0nm2、小于6.0nm2、小于5.0nm2、小于4.0nm2、或小于3.0nm2的极性表面积。
在一些方面中，治疗性化合物可以是ppar-γ激动剂。合适的ppar-γ激动剂的实例包括但不限于，苯溴马隆、大麻二酚、西洛他唑、姜黄素、δ(9)-四氢大麻酚、甘草次酸、吲哚美辛(indomethacin)、厄贝沙坦、红曲霉素、霉酚酸、白藜芦醇、6-姜烯酚、替米沙坦、噻唑烷二酮类(如罗格列酮、吡格列酮、和曲格列酮)、nsaid、和贝特类。其他合适的ppar-γ激动剂描述于masson等us2011/0195993a1，其公开内容特此通过引用并入。
治疗性化合物可以是核受体结合剂。合适的核受体结合剂的实例包括但不限于，视黄酸受体(rar)结合剂、类视色素x受体(rxr)结合剂、肝脏x受体(lxr)结合剂和维生素d结合剂。
治疗性化合物可以是抗高血脂剂。存在数种类型的抗高血脂剂(也称为降血脂剂(hypolipidemicagents))。它们在对胆固醇谱的影响和不良反应两方面可能不同。例如，一些可能降低低密度脂蛋白(ldl)，而其他的可能优先增加高密度脂蛋白(hdl)。临床上，药剂的选择将取决于个体的胆固醇谱、个体的心血管风险、和/或个体的肝脏和肾脏功能。合适的抗高血脂剂的实例包括但不限于，贝特类、他汀类(statin)、生育三烯酚、烟酸类、胆酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂酶抑制剂、和拟交感胺。
治疗性化合物可以是贝特类。贝特类是一类具有脂质水平改变性质的两亲性羧酸。这些治疗性化合物用于一系列代谢紊乱。一种非限制性使用是用作抗高血脂剂，其中它可以降低例如甘油三酯和ldl的水平以及增加hdl的水平。合适的贝特类的实例包括但不限于，苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、和非诺贝特。
治疗性化合物可以是他汀类。他汀类(或hmg-coa还原酶抑制剂)是一类用于通过抑制酶hmg-coa还原酶来降低ldl和/或胆固醇水平的治疗性化合物，所述hmg-coa还原酶在肝脏中胆固醇的产生中起主要作用。为了补偿降低的胆固醇可用性，肝ldl受体的合成增加，导致ldl颗粒从血液中的清除增加。合适的他汀类的实例包括但不限于，阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、和辛伐他汀。
治疗性化合物可以是生育三烯酚。生育三烯酚是另一类hmg-coa还原酶抑制剂，并可用于通过诱导肝脏ldl受体上调和/或降低血浆ldl水平来降低ldl和/或胆固醇水平。合适的生育三烯酚的实例包括但不限于，γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚。
治疗性化合物可以是烟酸类。烟酸类是一类具有脂质水平调节特性的治疗性化合物。例如，烟酸类可以通过选择性抑制肝脏二酰甘油酰基转移酶2来降低ldl，降低甘油三酯合成和通过受体hm74和hm74a或gpr109a的vldl分泌。这些治疗性化合物用于一系列代谢紊乱。一种非限制性使用是用作抗高血脂剂，其中它可以抑制脂肪组织中的脂肪分解。因为烟酸类阻断脂肪的分解，其引起血液中游离脂肪酸的减少，并从而降低肝脏对极低密度脂蛋白(vldl)和胆固醇的分泌。通过降低vldl水平，烟酸类也可以增加血液中hdl的水平。烟酸类的实例包括但不限于，阿昔莫司、烟酸、烟酰胺、和维生素b3。
治疗性化合物可以是胆酸螯合剂。胆酸螯合剂(也称为树脂)是一类用于在胃肠道中结合某些胆汁成分治疗性化合物。它们通过螯合胆酸并阻止其从肠道重吸收来破坏胆酸的肠肝循环。胆酸螯合剂通过螯合释放到肠中的含有胆固醇的胆酸并防止其从肠中重吸收来降低ldl和胆固醇是特别有效的。此外，胆酸螯合剂还可升高hdl水平。合适的胆酸螯合剂的实例包括但不限于，考来烯胺、考来维仑、和考来替泊。
在一些方面中，治疗性化合物可以是胆固醇吸收抑制剂。胆固醇吸收抑制剂是一类抑制胆固醇从肠道吸收的治疗性化合物。降低的胆固醇吸收导致细胞表面上的ldl受体上调和ldl-胆固醇摄入到这些细胞的增加，从而降低血浆中ldl的水平。合适的胆固醇吸收抑制剂的实例包括但不限于，依泽替米贝、植物甾醇、甾醇和甾烷醇(stanol)。
治疗性化合物可以是脂肪吸收抑制剂。脂肪吸收抑制剂是一类抑制脂肪从肠道吸收的治疗性化合物。减少的脂肪吸收减少卡路里摄入。在一个方面，脂肪吸收抑制剂抑制胰脂酶，一种在肠道中分解甘油三酯的酶。合适的脂肪吸收抑制剂的实例包括但不限于，奥利司他。
治疗性化合物可以是拟交感胺。拟交感胺是一类模拟交感神经系统的递质物质诸如儿茶酚胺、肾上腺素(epinephrine)(肾上腺素(adrenaline))、去甲肾上腺素(norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))和/或多巴胺的作用的治疗性化合物。拟交感胺可作为α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能激动剂、多巴胺能激动剂、单胺氧化酶(mao)抑制剂和comt抑制剂。除其他之外，这种治疗性化合物用于治疗心脏骤停、低血压，或甚至延迟早产。合适的拟交感胺的实例包括但不限于，克仑特罗、沙丁胺醇、麻黄碱、伪麻黄碱、去氧麻黄碱、安非他明、去氧肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、哌甲酯、赖氨酸安非他明(lisdexamfetamine)、去甲伪麻黄碱(cathine)、卡西酮(cathinone)、甲卡西酮(methcathinone)、可卡因(cocaine)、苄基哌嗪(benzylpiperazine)(bzp)、亚甲基二氧吡咯戊酮(methylenedioxypyrovalerone)(mdpv)、4-甲米雷司(4-methylaminorex)、匹莫林(pemoline)、芬美曲秦(phenmetrazine)、和丙己君(propylhexedrine)。
在另一方面，异麦斯明可被施用以治疗烟草或其他物质成瘾，包括促进戒烟或以其他方式帮助个体减少或消除对烟碱的渴望或对烟碱的依赖。发现异麦斯明是一种强效的单胺氧化酶(mao)(包括mao-a和mao-b)抑制剂。通过这些和/或其他机制，包括一种或更多种上述抗炎机制，包含异麦斯明的药物组合物可以对于治疗烟草成瘾，和/或对于帮助个体减少或消除对烟碱的渴望或对烟碱的依赖特别有效。对于某些个体，异麦斯明的施用可以对于治疗多于一种紊乱有效。例如，copd是吸烟者中相对常见的紊乱。包含异麦斯明的组合物不仅可以用于帮助这些个体戒烟，而且还可以用于治疗copd和/或个体所遭受的其他慢性炎症相关的紊乱，无论是否由吸烟引起或与吸烟有关。
本文公开的治疗性化合物可以是治疗性化合物的酯。一般，治疗性化合物的酯相对于无酯改性的相同治疗性化合物增加logp值。酯基团可以通过例如治疗性化合物中存在的羧酸或羟基官能团连接到治疗性化合物。治疗性化合物的酯可以具有增加的疏水性，并且因此可以溶解在减少体积的本文公开的溶剂中。在一些情形中，治疗性化合物的酯可以直接与本文公开的佐剂组合，由此消除对溶剂的需要。在相同治疗性化合物的非酯化形式在本文公开的溶剂中本来不混溶的情况下，治疗性化合物的酯可以使得能够制造本文公开的药物组合物。只要化合物与本文公开的佐剂组合，治疗性化合物的酯仍然可以以更有效地抑制促炎性响应的方式递送。在一个实施方案中，治疗性化合物可与乙基酯反应以形成治疗性化合物的乙基酯。
在另一个实施方案中，药物组合物不包含如以上描述的药学上可接受的溶剂。在这一实施方案的一个方面，药物组合物可包含治疗性化合物和药学上可接受的佐剂但无药学上可接受的溶剂。
药物组合物可以包括以足以允许对个体进行常规施用的量的治疗性化合物。在该实施方案的各方面，本文公开的药物组合物可以为，例如，至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg、或至少100mg的治疗性化合物。在该实施方案的其他方面，本文公开的药物组合物可以为，例如，至少5mg、至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少50mg、至少75mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1,000mg、至少1,100mg、至少1,200mg、至少1,300mg、至少1,400mg、或至少1,500mg的治疗性化合物。在该实施方案的又其他方面，本文公开的药物组合物可以在以下的范围内：例如，约5mg至约100mg、约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约900mg、约750mg至约1,000mg、约850mg至约1,200mg、或约1,000mg至约1,500mg。在该实施方案的仍其他方面，本文公开的药物组合物可以在以下的范围内：例如，约10mg至约250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1,000mg、约10mg至约1,500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1,000mg、约50mg至约1,500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1,000mg、约100mg至约1,500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约1,000mg、约200mg至约1,500mg、约5mg至约1,500mg、约5mg至约1,000mg、或约5mg至约250mg。
如本文描述的药物组合物可包含药学上可接受的溶剂。溶剂是溶解另一种固体、液体或气体(溶质)产生溶液的液体、固体或气体。可用于药物组合物的溶剂的实例包括但不限于，药学上可接受的极性非质子溶剂、药学上可接受的极性质子溶剂和药学上可接受的非极性溶剂。药学上可接受的极性非质子溶剂包括但不限于，二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺(dmf)、乙腈(mecn)、二甲亚砜(dmso)。药学上可接受的极性质子溶剂包括但不限于，乙酸、甲酸、乙醇、正丁醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、1,2丙-二醇、甲醇、甘油、和水。药学上可接受的非极性溶剂包括但不限于，戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、氯仿、正甲基吡咯烷酮(nmp)、和二乙醚。
本文公开的药物组合物可以包含足以溶解本文公开的治疗性化合物的量的溶剂。在该实施方案的其他方面，本文公开的药物组合物可以包含以下的量的溶剂：例如，小于约90％(v/v)、小于约80％(v/v)、小于约70％(v/v)、小于约65％(v/v)、小于约60％(v/v)、小于约55％(v/v)、小于约50％(v/v)、小于约45％(v/v)、小于约40％(v/v)、小于约35％(v/v)、小于约30％(v/v)、小于约25％(v/v)、小于约20％(v/v)、小于约15％(v/v)、小于约10％(v/v)、小于约5％(v/v)、或小于约1％(v/v)。在该实施方案的其他方面，本文公开的药物组合物可以包含在以下范围内的量的溶剂：例如，约1％(v/v)至90％(v/v)、约1％(v/v)至70％(v/v)、约1％(v/v)至60％(v/v)、约1％(v/v)至50％(v/v)、约1％(v/v)至40％(v/v)、约1％(v/v)至30％(v/v)、约1％(v/v)至20％(v/v)、约1％(v/v)至10％(v/v)、约2％(v/v)至50％(v/v)、约2％(v/v)至40％(v/v)、约2％(v/v)至30％(v/v)、约2％(v/v)至20％(v/v)、约2％(v/v)至10％(v/v)、约4％(v/v)至50％(v/v)、约4％(v/v)至40％(v/v)、约4％(v/v)至30％(v/v)、约4％(v/v)至20％(v/v)、约4％(v/v)至10％(v/v)、约6％(v/v)至50％(v/v)、约6％(v/v)至40％(v/v)、约6％(v/v)至30％(v/v)、约6％(v/v)至20％(v/v)、约6％(v/v)至10％(v/v)、约8％(v/v)至50％(v/v)、约8％(v/v)至40％(v/v)、约8％(v/v)至30％(v/v)、约8％(v/v)至20％(v/v)、约8％(v/v)至15％(v/v)、或约8％(v/v)至12％(v/v)。
在一个实施方案中，溶剂可包括药学上可接受的醇。如本文所用，术语“醇”是指包含与碳原子键合的羟基官能团(-oh)的有机分子，其中碳原子是饱和的。在这一实施方案的各方面，醇可以是例如c1-4醇、c2-4醇、c1-5醇、c1-7醇、c1-10醇、c1-15醇、或c1-20醇。在这一实施方案的其他方面，醇可以是例如伯醇、仲醇或叔醇。在这一实施方案的其他方面，醇可以是例如无环醇、一元醇、多元醇(polyhydricalcohol)(也称为多元醇(polyol)或糖醇)、不饱和脂族醇、脂环醇或其组合。一元醇的实例包括但不限于，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和1-十六烷醇。多元醇的实例包括但不限于，乙二醇、甘油、阿拉伯糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇(葡糖醇(gluctiol))、甘露醇、肌醇、拉克替醇、半乳糖醇(艾杜糖醇)和异麦芽酮糖醇。不饱和脂族醇的实例包括但不限于，丙-2-烯-1-醇、3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-醇和丙-2-茚-1-醇(prop-2-in-1-ol)。脂环醇的实例包括但不限于，环己烷-1,2,3,4,5,6-己基和2-(2-丙基)-5-甲基-环己烷-1-醇。
在另一个实施方案中，溶剂可以包括药学上可接受的醇和酸的酯。合适的药学上可接受的醇包括本文公开的醇。合适的酸的实例包括但不限于，乙酸、丁酸和甲酸。醇和酸的酯包括但不限于，乙酸甲酯、丁酸甲酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸丙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯，乙酸异丁酯、丁酸异丁酯、甲酸异丁酯、乙酸戊酯、丁酸戊酯、甲酸戊酯、和乙酸1-十六烷基酯、丁酸1-十六烷基酯、和甲酸1-十六烷基酯。
在另一个实施方案中，溶剂可包括药学上可接受的聚乙二醇(peg)聚合物。peg聚合物，也称为聚环氧乙烷(peo)聚合物或聚氧乙烯(poe)聚合物，通过环氧乙烷的聚合制备，并且可在100g/mol至10,000,000g/mol的宽范围的分子量商购获得。具有低分子量的peg聚合物是液体或低熔点固体，而较高分子量的peg聚合物是固体。peg聚合物的实例包括但不限于，peg100、peg200、peg300、peg400、peg500、peg600、peg700、peg800、peg900、peg1000、peg1100、peg1200、peg1300、peg1400、peg1500、peg1600、peg1700、peg1800、peg1900、peg2000、peg2100、peg2200、peg2300、peg2400、peg2500、peg2600、peg2700、peg2800、peg2900、peg3000、peg3250、peg3350、peg3500、peg3750、peg4000、peg4250、peg4500、peg4750、peg5000、peg5500、peg6000、peg6500、peg7000、peg7500、peg8000、peg8500、peg9000、peg9500、peg10,000、peg11,000、peg12,000、peg13,000、peg14,000、peg15,000、peg16,000、peg17,000、peg18,000、peg19,000、或peg20,000。
在另一个实施方案中，溶剂可包括药学上可接受的甘油酯。甘油酯包含取代的甘油，其中甘油的一个、两个或全部三个羟基各自使用脂肪酸进行酯化以分别产生甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。在这些化合物中，甘油的每个羟基基团可以被不同的脂肪酸酯化。另外，甘油酯可以被乙酰化以产生乙酰化甘油单酯、乙酰化甘油二酯和乙酰化甘油三酯。
在一个实施方案中，溶剂可包括药学上可接受的固体溶剂。固体溶剂可用于制造本文公开的药物组合物的固体剂量制剂。通常，将固体溶剂熔化以溶解治疗性化合物。药学上可接受的固体溶剂包括但不限于，薄荷醇和上述的peg聚合物。
本说明书的各方面部分地公开了一种药学上可接受的佐剂。佐剂是改变其他剂例如本文公开的一种或更多种治疗性化合物的效果的药理学剂。此外，本文公开的佐剂可以用作溶解本文公开的治疗性化合物，形成佐剂溶液的溶剂。佐剂可促进治疗性化合物以更有效抑制促炎性响应的方式递送。在一个实施方案中，佐剂促进治疗性化合物递送进入巨噬细胞。
药物组合物可以包含以足以与溶液或乳液混合的量的药学上可接受的佐剂。在这一实施方案的其他方面，药物组合物可包含以下量的佐剂：例如至少10％(v/v)、至少20％(v/v)、至少30％(v/v)、至少35％(v/v)、至少40％(v/v)、至少45％(v/v)、至少50％(v/v)、至少55％(v/v)、至少60％(v/v)、至少65％(v/v)、至少70％(v/v)、至少75％(v/v)、至少80％(v/v)、至少85％(v/v)、至少90％(v/v)、至少95％(v/v)、或至少99％(v/v)。在该实施方案的其他方面，药物组合物可以包含在以下范围内的量的佐剂：例如，约30％(v/v)至约99％(v/v)、约35％(v/v)至约99％(v/v)、约40％(v/v)至约99％(v/v)、约45％(v/v)至约99％(v/v)、约50％(v/v)至约99％(v/v)、约30％(v/v)至约98％(v/v)、约35％(v/v)至约98％(v/v)、约40％(v/v)至约98％(v/v)、约45％(v/v)至约98％(v/v)、约50％(v/v)至约98％(v/v)、约30％(v/v)至约95％(v/v)、约35％(v/v)至约95％(v/v)、约40％(v/v)至约95％(v/v)、约45％(v/v)至约95％(v/v)、或约50％(v/v)至约95％(v/v)。在该实施方案的又其他方面，药物组合物可以包含在以下范围内的量的佐剂：例如，约70％(v/v)至约97％(v/v)、约75％(v/v)至约97％(v/v)、约80％(v/v)至约97％(v/v)、约85％(v/v)至约97％(v/v)、约88％(v/v)至约97％(v/v)、约89％(v/v)至约97％(v/v)、约90％(v/v)至约97％(v/v)、约75％(v/v)至约96％(v/v)、约80％(v/v)至约96％(v/v)、约85％(v/v)至约96％(v/v)、约88％(v/v)至约96％(v/v)、约89％(v/v)至约96％(v/v)、约90％(v/v)至约96％(v/v)、约75％(v/v)至约93％(v/v)、约80％(v/v)至约93％(v/v)、约85％(v/v)至约93％(v/v)、约88％(v/v)至约93％(v/v)、约89％(v/v)至约93％(v/v)、或约90％(v/v)至约93％(v/v)。
在一个实施方案中，佐剂可以是药学上可接受的脂类。脂类可以广义地定义为疏水性或两亲性小分子。一些脂类的两亲性性质允许它们在水性环境中形成诸如囊泡、脂质体或膜的结构。脂类的非限制性实例包括脂肪酸、甘油脂类(如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)、磷脂、鞘脂、甾醇脂类、异戊烯醇脂类、糖脂和聚酮化合物。本文公开的药物组合物可包含脂类，诸如例如油类、油基液体、脂肪、脂肪酸、蜡、脂肪酸酯、脂肪酸盐、脂肪醇、甘油酯(甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)、磷脂、二醇酯、蔗糖酯、甘油油酸酯衍生物、中链甘油三酯、或其混合物。
可用于药物组合物中的脂类可以是药学上可接受的脂肪酸。脂肪酸包括具有可以是饱和的或不饱和的长的非支链的烃链的羧酸。这种布置赋予脂肪酸以极性亲水端和不溶于水的非极性疏水端。大多数天然存在的脂肪酸具有偶数个碳原子(通常为4和24个碳之间)的烃链，且可以连接到含有氧、卤素、氮、和硫的官能团。合成的或非天然的脂肪酸可以具有在3和40个碳之间的任意数目的碳原子的烃链。在存在双键的情况下，可能存在顺式或反式几何异构，这极大地影响了分子的分子构型。顺式-双键使得脂肪酸链弯曲，链中存在的双键越多，这种效果越明显。大多数天然存在的脂肪酸是顺式构型，但是反式形式确实存在于一些天然和部分氢化的脂肪和油中。脂肪酸的实例包括但不限于，辛酸(8:0)、壬酸(9:0)、癸酸(10:0)、十一烷酸(11:0)、月桂酸(12:0)、十三烷酸(13:0)、肉豆蔻酸(14:0)、肉豆蔻脑酸(14:1)、十五烷酸(15:0)、棕榈酸(16:0)、棕榈油酸(16:1)、sapienicacid(16:1)、十七酸(17:0)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、反油酸(18:1)、异油酸(18:1)、亚油酸(18:2)、linoelaidicacid(18:2)、α-亚麻酸(18:3)、γ-亚麻酸(18:3)、十八碳四烯酸(18:4)、十九烷酸(19:0)、花生酸(20:0)、二十碳烯酸(20:1)、二氢-γ-亚麻酸(20:3)、蜂蜜酸(20:3)、花生四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5)、二十一碳烯酸(heneicosylicacid)(21:0)、山萮酸(22:0)、芥酸(22:1)、二十二碳六烯酸(22:6)、二十三烷酸(23:0)、木蜡酸(24:0)、神经酸(24:1)、二十五烷酸(25:0)、蜡酸(26:0)、heptacosylicacid(27:0)、褐煤酸(28:0)、二十九烷酸(29:0)、蜂花酸(30:0)、henatriacontylicacid(31:0)、三十二酸(32:0)、三十三烷酸(33:0)、geddicacid(34:0)、ceroplasticacid(35:0)和hexatriacontylicacid(36:0)。
在一个实施方案中，佐剂可以是药学上可接受的饱和的或不饱和的脂肪酸。饱和的或不饱和的脂肪酸可包括，例如，至少8、至少10、至少12、至少14、至少16、至少18、至少20、至少22、至少24、至少26、至少28、或至少30个碳原子。在一些情形中，饱和的或不饱和的脂肪酸包括例如4和24个之间的碳原子、6和24个之间的碳原子、8和24个之间的碳原子、10和24个之间的碳原子、12和24个之间的碳原子、14和24个之间的碳原子、或16和24个之间的碳原子、4和22个之间的碳原子、6和22个之间的碳原子、8和22个之间的碳原子、10和22个之间的碳原子、12和22个之间的碳原子、14和22个之间的碳原子、或16和22个之间的碳原子、4和20个之间的碳原子、6和20个之间的碳原子、8和20个之间的碳原子、10和20个之间的碳原子、12和20个之间的碳原子、14和20个之间的碳原子、或16和20个之间的碳原子。如果不饱和，脂肪酸可以具有例如1个或更多、2个或更多、3个或更多、4个或更多、5个或更多或6个或更多的双键。
药学上可接受的饱和的或不饱和的脂肪酸在室温可以是液体。脂肪酸的熔点主要地由烃链的饱和度/不饱和度决定。在这一实施方案的各方面，饱和的或不饱和的脂肪酸具有以下的熔点温度：例如，20℃或更低、15℃或更低、10℃或更低、5℃或更低、0℃或更低、-5℃或更低、-10℃或更低、-15℃或更低、或-20℃或更低。在这一实施方案的其他方面，饱和的或不饱和的脂肪酸具有在以下范围中的熔点温度：例如，约-20℃至约20℃、约-20℃至约18℃、约-20℃至约16℃、约-20℃至约12℃、约-20℃至约8℃、约-20℃至约4℃、约-20℃至约0℃、约-15℃至约20℃、约-15℃至约18℃、约-15℃至约16℃、约-15℃至约12℃、约-15℃至约8℃、约-15℃至约4℃、或约-15℃至约0℃。
在另一个实施方案中，佐剂可以包括一种类型的药学上可接受的脂肪酸。佐剂可以包含例如仅棕榈酸、仅硬脂酸、仅油酸、仅亚油酸、或仅亚麻酸。可选地，佐剂可以包括多种不同的药学上可接受的脂肪酸。佐剂可以包括例如两种或更多种不同的脂肪酸、三种或更多种不同的脂肪酸、四种或更多种不同的脂肪酸、五种或更多种不同的脂肪酸，或六种或更多种不同的脂肪酸。
在这一实施方案的其他方面，佐剂可包含两种或更多种不同的药学上可接受的脂肪酸，包括至少棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和/或亚麻酸、及其任何组合。佐剂可包含为以下比例的棕榈酸和/或硬脂酸和/或油酸:亚麻酸和/或亚油酸：例如，至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、至少15:1、或至少20:1。在一些实例中，佐剂可包含为在以下范围中的比例的棕榈酸和/或硬脂酸和/或油酸:亚麻酸和/或亚油酸：例如，约1:1至约20:1、约2:1至约15:1、约4:1至约12:1、或约6:1至约10:1。
在这一实施方案的其他方面，佐剂可包含四种或更多种不同的药学上可接受的脂肪酸，包括至少棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和/或亚麻酸、及其任何组合。在这一实施方案的其他方面，佐剂可包含为以下比例的棕榈酸:硬脂酸:亚麻酸:亚油酸：例如，10:10:1:1、9:9:1:1、8:8:1:1、7:7:1:1、6:6:1:1、5:5:1:1、4:4:1:1,3:3:1:1、2:2:1:1、或1:1:1:1。在这一实施方案的其他方面，佐剂可包含为在以下范围中的比例的棕榈酸:硬脂酸:亚麻酸:亚油酸：例如，约10:10:1:1至约6:6:1:1、约8:8:1:1至约4:4:1:1、或约5:5:1:1至约1:1:1:1。
可用于药物组合物中的脂类可以是药学上可接受的ω(omega)脂肪酸。ω脂肪酸的非限制性实例包括ω-3、ω-6、和ω-9。ω(omega)-3脂肪酸(也称作n-3脂肪酸或ω-3脂肪酸)是一类必需的不饱和脂肪酸，它们的共同之处在于在从脂肪酸的甲基端开始计数的n-3位置(即第三个键)处具有最终的碳-碳双键。ω-3脂肪酸是“必需的”脂肪酸，因为它们对正常代谢至关重要并且不能由人体合成。ω-3脂肪酸包括但不限于十六碳三烯酸(16:3)、α-亚麻酸(18:3)、十八碳四烯酸(18:4)、二十碳三烯酸(20:3)、二十碳四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5)、二十一碳五烯酸(21:5)、二十二碳五烯酸(22:5)、鰶鱼酸(clupanodonicacid)(22:5)、二十二碳六烯酸(22:6)、二十四碳五烯酸(24:5)、二十四碳六烯酸(鲱油酸)(24:6)。
ω(omega)-6脂肪酸(也称作n-6脂肪酸或ω-6脂肪酸)是一类不饱和脂肪酸，它们的共同之处在于在从脂肪酸的甲基端开始计数的n-6位置(即第六个键)处具有最终的碳-碳双键。ω-6脂肪酸包括但不限于亚油酸(18:2)、γ-亚麻酸(18:3)、十八碳三烯酸(18:3)、二十碳二烯酸(20:2)、双高-γ-亚麻酸(20:3)、花生四烯酸(20:4)、二十二碳二烯酸(22:2)、二十二碳四烯酸(22:4)、二十二碳五烯酸(22:5)、二十四碳四烯酸(24:4)、以及二十四碳五烯酸(24:5)。ω(omega)-9脂肪酸(也称作n-9脂肪酸或ω-9脂肪酸)是一类不饱和脂肪酸，它们的共同之处在于在从脂肪酸的甲基端开始计数的n-9位置(即第九个键)处具有最终的碳-碳双键。ω-9脂肪酸包括但不限于油酸(18:1)、反油酸(18:1)、二十碳烯酸(20:1)、二十碳三烯酸(20:3)、芥酸(22:1)、以及神经酸(24:1)。
可用于本文公开的药物组合物中的脂类可以是药学上可接受的油类。油类包括在正常室温诸如例如约20℃为液体的任何脂肪酸。与之相比，脂肪包括在正常室温诸如例如约20℃为固体的任何脂肪酸。适合作为可用于本文公开的药物组合物中的脂类的油类可以是天然油或植物油。合适的天然油的实例包括但不限于，矿物油、甘油三乙酸酯、油酸乙酯、氢化天然油、或其混合物。合适的植物油的实例包括但不限于，杏仁油、花生油(arachisoil)、鳄梨油、芥花油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻油、亚麻子油(亚麻籽油)、橄榄油、棕榈油、花生油(peanutoil)、菜籽油、米糠油、红花油、芝麻油、大豆油(soybeanoil)、大豆油(soyaoil)、葵花油、核桃油、小麦胚芽油、或其混合物。这些油中的每一种可以从本领域技术人员公认的许多来源获得。
油类通常是多种脂肪酸的混合物。例如，从甘蓝型油菜(brassicanapus)种子获得的菜籽油包括约2：1比例的ω-6和ω-3脂肪酸。作为另一个实例，从亚麻(linumusitatissimum)种子获得的亚麻子油包括约7％棕榈酸、约3.4％-4.6％硬脂酸、约18.5％-22.6％油酸、约14.2％-17％亚油酸、和约51.9％-55.2％α-亚麻酸。在一些情形中，药物组合物包含含有至少两种不同脂肪酸、至少三种不同脂肪酸、至少四种不同脂肪酸、至少五种不同脂肪酸或至少六种不同脂肪酸的油。
可用于药物组合物中的脂类可以是药学上可接受的甘油脂类。甘油脂类主要包括单取代、二取代和三取代甘油。甘油脂类的一组是甘油酯，其中甘油的一个、两个或全部三个羟基各自使用脂肪酸进行酯化以分别产生甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。在这些化合物中，甘油的每个羟基基团可以被不同的脂肪酸酯化。另外，甘油酯可以被乙酰化以产生乙酰化甘油单酯、乙酰化甘油二酯和乙酰化甘油三酯。甘油脂类的一组是甘油酯，其中甘油的一个、两个或全部三个羟基基团通过糖苷键连接糖残基。
在一些情形中，组合物可包含一种或更多种药学上可接受的稳定剂。稳定剂减少或消除了治疗性化合物的酯的形成，其可能由于与所用的特定溶剂不希望的反应得到。稳定剂包括但不限于，水、包含脂肪酸组分和乙酸的牺牲酸、乙酸乙酯、乙酸钠/乙酸(e262)、甘油单酯、乙酰化甘油单酯、甘油二酯、乙酰化甘油单酯、乙酰化甘油二酯、脂肪酸和脂肪酸盐。
在一个实施方案中，药学上可接受的稳定剂可包括药学上可接受的乳化剂。乳化剂(也称为emulgent)是通过提高其动力学稳定性来稳定包含液体分散相和液体连续相的乳液的物质。因此，在用于制备本文公开的药物组合物的溶剂和佐剂通常不混溶的情况下，使用本文公开的乳化剂来形成均匀且稳定的乳液。乳化剂包括但不限于，表面活性剂、多糖、凝集素、和磷脂。
在这一实施方案的一个方面，乳化剂可包括表面活性剂。如本文所用，术语“表面活性剂”是指天然或合成的两亲性化合物。表面活性剂可以是非离子的、两性离子的或离子的。表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨酯，如聚山梨酯20
在这一实施方案的一个方面，乳化剂可包括多糖。多糖的非限制性实例包括瓜尔胶、琼脂、藻酸盐、calgene、葡聚糖(如葡聚糖1k、葡聚糖4k、葡聚糖40k、葡聚糖60k和葡聚糖70k)、糊精、糖原、菊粉、淀粉、淀粉衍生物(如羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、羟丁基淀粉和羟戊基淀粉)，羟乙基淀粉(hetastarch)、纤维素、ficoll、甲基纤维素(mc)、羧甲基纤维素(cmc)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基甲基纤维素(nemc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)；聚乙酸乙烯酯(pva)；具有小于或等于18的k值、大于18或小于或等于95的k值、或大于95的k值的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，也称为聚维酮，如pvp12
在这一实施方案的一个方面，乳化剂可包括凝集素。凝集素是对其糖部分高度特异性的糖结合蛋白。凝集素可根据其结合的糖部分分类，并且包括但不限于，甘露糖结合凝集素、半乳糖/n-乙酰半乳糖胺结合凝集素、n-乙酰葡萄糖胺结合凝集素、n-乙酰神经酰胺结合凝集素、n-乙酰神经氨酸结合凝集素和岩藻糖结合凝集素。表面活性剂的非限制性实例包括伴刀豆球蛋白a、扁豆凝集素、雪花莲凝集素、roin、花生凝集素、jacain、毛叶苕子凝集素、麦胚凝集素、接骨木凝集素、mackiaaurensis白细胞凝集素、mackiaanurensis血细胞凝集素、欧洲荆豆(ulexeuropaeus)凝集素和橙黄网胞盘菌(aleuriaaurantia)凝集素。
在这一实施方案的一个方面，乳化剂可包括磷脂。磷脂的结构通常包括疏水性尾部和亲水性头部，并且本质上是两性的。大多数磷脂含有甘油二酯、磷酸酯基团和简单的有机分子如胆碱；这个规则的一个例外是鞘磷脂，它是由鞘氨醇而不是甘油衍生的。磷脂的实例包括但不限于，二酰基甘油酯和鞘磷脂。二酰基甘油酯的非限制性实例包括磷脂酸(phosphatidicacid)(磷脂酸(phosphatidate))(pa)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)(pe)、磷脂酰胆碱(卵磷脂)(pc)、磷脂酰丝氨酸(ps)、和磷酸肌醇，包括磷脂酰肌醇(pi)、磷脂酰肌醇磷酸(pip)、磷脂酰肌醇二磷酸(pip2)和磷脂酰肌醇三磷酸(pip3)。鞘磷脂的非限制性实例包括神经酰胺磷酸胆碱(神经鞘磷脂)(sph)、神经酰胺磷酸乙醇胺(神经鞘磷脂)(cer-pe)和神经酰胺磷酰甘油。
在一个实施方案中，药学上可接受的稳定剂不包括药学上可接受的乳化剂。
在另一个实施方案中，药物组合物不包含药学上可接受的乳化剂。
药物组合物可以作为递送系统，使得治疗性化合物以更有效地抑制促炎症响应的方式更有效地被递送或靶向至细胞类型、组织、器官或身体的区域。这种抑制导致慢性炎症的改善治疗。例如，药物组合物可帮助本文公开的治疗性化合物被递送到巨噬细胞中。实现这种选择性生物分布的一种可能的机制是，本文公开的药物组合物可以利用乳糜微粒的活性设计。乳糜微粒是具有75nm至1200nm的直径的相对大的脂蛋白颗粒。包括甘油三酯(85％-92％)、磷脂(6％-12％)、胆固醇(1％-3％)和载脂蛋白(1％-2％)，乳糜微粒将膳食脂质从肠道运输到身体其他部位。乳糜微粒是脂蛋白的五个主要组之一，其他是vldl、idl、低密度脂蛋白(ldl)、高密度脂蛋白(hdl)，使得脂肪和胆固醇能够在血流的水基溶液中移动。
在消化期间，脂肪酸和胆固醇在胃肠道中经历通过胰液(包括脂肪酶)的作用和胆盐的乳化作用的加工，产生胶束。这些胶束允许脂类作为游离脂肪酸被称为肠上皮细胞的小肠吸收细胞吸收。进入肠上皮细胞后，甘油三酯和胆固醇组装成新生乳糜微粒。新生乳糜微粒主要包含甘油三酯(85％)，并含有一些胆固醇和胆固醇酯。主要的载脂蛋白组分是载脂蛋白b-48(apob48)。这些新生乳糜微粒通过从肠上皮细胞的胞吐作用释放到乳糜管，乳糜管是来源于小肠绒毛的淋巴管，然后在胸导管与左锁骨下静脉的连接处被分泌到血流中。
在淋巴和血液中循环时，乳糜微粒与hdl交换组分。hdl向新生乳糜微粒提供载脂蛋白c-ii(apoc2)和载脂蛋白e(apoe)，从而将其转化为成熟的乳糜微粒(通常简称为“乳糜微粒”)。apoc2是脂蛋白脂肪酶(lpl)活性的辅因子。甘油三酯贮备物被分配后，乳糜微粒将apoc2返回到hdl(但保留apoe)，并因此变成乳糜微粒残余物，现在仅30-50nm。apob48和apoe对于鉴定肝脏中的乳糜微粒残余物用于内吞和分解成脂蛋白(vldl、ldl和hdl)是重要的。这些脂蛋白被包括例如肝细胞、脂肪细胞和巨噬细胞的活性细胞(competentcell)加工和储存。因此，不希望受到任何理论的限制，本文公开的药物组合物在口服施用后，在胃肠道中被加工成胶束，被肠上皮细胞吸收并组装成新生乳糜微粒，保持与乳糜微粒残余物关联被肝脏获取，最终被负载入巨噬细胞。
本说明书的各方面部分地公开了制备本文公开的药物组合物的方法。本文公开的方法包括使本文公开的药学上可接受的佐剂与本文公开的治疗性化合物在允许治疗性化合物溶解于药学上可接受的佐剂中的条件下接触的步骤，由此形成本文公开的药物组合物。
本说明书的其他方面包括制备药物组合物的方法。一种方法可以包括以下步骤：a)使药学上可接受的溶剂与治疗性化合物在允许治疗性化合物溶解在药学上可接受的溶剂中的条件下接触，从而形成溶液；和b)使步骤(a)中形成的溶液与本文公开的药学上可接受的佐剂在允许形成药物组合物的条件下接触。制备方法还可以包括步骤(c)：从药物组合物除去药学上可接受的溶剂。
在该方法的步骤(a)中与药学上可接受的溶剂接触的治疗性化合物的量可以广泛地变化。可影响使用的治疗性化合物的量的因素包括，除了其他以外，药物组合物中期望的治疗性化合物的最终量、溶液中治疗性化合物的期望浓度、治疗性化合物的疏水性、治疗性化合物的疏脂性、进行接触步骤(a)的温度以及进行接触步骤(a)的时间。
该方法的步骤(a)中使用的药学上可接受的溶剂的体积也可以在宽范围内变化。可影响使用的药学上可接受的溶剂的体积的因素包括，除了其他以外，期望的药物组合物的最终量、溶液中治疗性化合物的期望浓度、治疗性化合物的疏水性、以及治疗性化合物的疏脂性。
在这一实施方案的各方面，在步骤(a)中与溶剂接触的治疗性化合物的量可以是：例如，至少10mg、至少20mg、至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1,000mg、至少1,100mg、至少1,200mg、至少1,300mg、至少1,400mg、或至少1,500mg。在这一实施方案的其他方面，在步骤(a)中与溶剂接触的治疗性化合物的量可以在以下范围中：例如，约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约900mg、约750mg至约1,000mg、约850mg至约1,200mg、或约1,000mg至约1,500mg。在这一实施方案的其他方面，在步骤(a)中溶解在溶剂中的治疗性化合物的量可以在以下范围中：例如，约10mg至约250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1,000mg、约10mg至约1,500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1,000mg、约50mg至约1,500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1,000mg、约100mg至约1,500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约1,000mg、或约200mg至约1,500mg。
步骤(a)可以在室温进行，以允许治疗性化合物完全溶解在药学上可接受的溶剂中。然而，在该方法的其他实施方案中，步骤(a)可以在大于室温，例如，大于21℃、大于25℃、大于30℃、大于35℃或大于37℃的温度进行。在某些情形中，步骤(a)可以在低于室温的温度进行，以允许治疗性化合物完全溶解在溶剂中。然而，在该方法的其他实施方案中，步骤(a)可以在小于室温，例如，小于10℃、大于5℃、大于0℃、大于-10℃或大于-20℃的温度进行。步骤(a)中的接触可以包括混合治疗性化合物和药学上可接受的溶剂，例如通过搅拌、倒转、超声处理或涡旋。混合可以进行例如至少1秒、至少5秒、至少10秒、至少20秒、至少30秒、至少45秒、至少60秒或更久，直至治疗性化合物完全溶解于溶剂。
溶液中治疗性化合物的浓度可以在宽的范围变化。例如，治疗性化合物的浓度可以为例如至少0.00001mg/ml、至少0.0001mg/ml、至少0.001mg/ml、至少0.01mg/ml、至少0.1mg/ml、至少1mg/ml、至少10mg/ml、至少25mg/ml、至少50mg/ml、至少100mg/ml、至少200mg/ml、至少500mg/ml、至少700mg/ml、至少1,000mg/ml、或至少1,200mg/ml。治疗性化合物的浓度可以为例如，至多1,000mg/ml、至多1,100mg/ml、至多1,200mg/ml、至多1,300mg/ml、至多1,400mg/ml、至多1,500mg/ml、至多2,000mg/ml、至多2,000mg/ml、或至多3,000mg/ml。在一些情形中，治疗性化合物的浓度可以在以下的范围内：例如，约0.00001mg/ml至约3,000mg/ml、约0.0001mg/ml至约3,000mg/ml、约0.01mg/ml至约3,000mg/ml、约0.1mg/ml至约3,000mg/ml、约1mg/ml至约3,000mg/ml、约250mg/ml至约3,000mg/ml、约500mg/ml至约3,000mg/ml、约750mg/ml至约3,000mg/ml、约1,000mg/ml至约3,000mg/ml、约100mg/ml至约2,000mg/ml、约250mg/ml至约2,000mg/ml、约500mg/ml至约2,000mg/ml、约750mg/ml至约2,000mg/ml、约1,000mg/ml至约2,000mg/ml、约100mg/ml至约1,500mg/ml、约250mg/ml至约1,500mg/ml、约500mg/ml至约1,500mg/ml、约750mg/ml至约1,500mg/ml、约1,000mg/ml至约1,500mg/ml、约100mg/ml至约1,200mg/ml、约250mg/ml至约1,200mg/ml、约500mg/ml至约1,200mg/ml、约750mg/ml至约1,200mg/ml、约1,000mg/ml至约1,200mg/ml、约100mg/ml至约1,000mg/ml、约250mg/ml至约1,000mg/ml、约500mg/ml至约1,000mg/ml、约750mg/ml至约1,000mg/ml、约100mg/ml至约750mg/ml、约250mg/ml至约750mg/ml、约500mg/ml至约750mg/ml、约100mg/ml至约500mg/ml、约250mg/ml至约500mg/ml、约0.00001mg/ml至约0.0001mg/ml、约0.00001mg/ml至约0.001mg/ml、约0.00001mg/ml至约0.01mg/ml、约0.00001mg/ml至约0.1mg/ml、约0.00001mg/ml至约1mg/ml、约0.001mg/ml至约0.01mg/ml、约0.001mg/ml至约0.1mg/ml、约0.001mg/ml至约1mg/ml、约0.001mg/ml至约10mg/ml、或约0.001mg/ml至约100mg/ml。
该方法的步骤(b)中使用的药学上可接受的佐剂的体积可以是任何期望的体积。用于确定使用的药学上可接受的佐剂的体积的因素包括但不限于，期望的药物组合物的最终量、药物组合物中治疗性化合物的期望浓度、使用的溶剂:佐剂的比例、以及溶剂和佐剂的混溶性。
在该实施方案的各方面中，溶液:佐剂的比例可以是，例如，至少5:1、至少4:1、至少3:1、至少2:1、至少0:1、至少1:1、至少1:2、至少1:3、至少1:4、至少1:5、至少1:6、至少1:7、至少1:8、至少1:9、至少1:10、至少1:15、至少1:20、或至少1:25。在这一实施方案的其他方面，溶液:佐剂的比例可以在以下范围中：例如，约5:1至约1:25、约4:1至约1:25、约3:1至约1:25、约2:1至约1:25、约0:1至约1:25、约1:1至约1:25、约1:2至约1:25、约1:3至约1:25、约1:4至约1:25、约1:5至约1:25、约5:1至约1:20、约4:1至约1:20、约3:1至约1:20、约2:1至约1:20、约0:1至约1:20、约1:1至约1:20、约1:2至约1:20、约1:3至约1:20、约1:4至约1:20、约1:5至约1:20、约5:1至约1:15、约4:1至约1:15、约3:1至约1:15、约0:1至约1:15、约2:1至约1:15、约1:1至约1:15、约1:2至约1:15、约1:3至约1:15、约1:4至约1:15、约1:5至约1:15、约5:1至约1:12、约4:1至约1:12、约3:1至约1:12、约2:1至约1:12、约0:1至约1:12、约1:1至约1:12、约1:2至约1:12、约1:3至约1:12、约1:4至约1:12、约1:5至约1:12、约1:6至约1:12、约1:7至约1:12、约1:8至约1:12、约5:1至约1:10、约4:1至约1:10、约3:1至约1:10、约2:1至约1:10、约0:1至约1:10、约1:1至约1:10、约1:2至约1:10、约1:3至约1:10、约1:4至约1:10、约1:5至约1:10、约1:6至约1:10、约1:7至约1:10、或约1:8至约1:10。
步骤(b)可以在室温进行，以允许包含治疗性化合物的溶液形成药物组合物。然而，在该方法的其他实施方案中，步骤(b)可以在大于室温，例如，大于21℃、大于25℃、大于30℃、大于35℃或大于37℃的温度进行。在某些情形中，步骤(b)可以在低于室温的温度进行，以允许治疗性化合物完全溶解在药学上可接受的溶剂中。然而，在该方法的其他实施方案中，步骤(b)可以在小于室温，例如，小于10℃、大于5℃、大于0℃、大于-10℃或大于-20℃的温度进行。步骤(b)中的接触可以包括混合溶液和药学上可接受的佐剂，例如通过搅拌、倒转、超声处理或涡旋。混合可以进行例如至少1秒、至少5秒、至少10秒、至少20秒、至少30秒、至少45秒、至少60秒或更久，直至形成药物组合物。
在步骤(c)中，从药物组合物中除去溶剂可以使用本领域已知的多种程序之一，包括但不限于蒸发、透析、蒸馏、冻干和过滤来完成。这些去除程序可以在环境大气条件下、在低压下或在真空下进行。
在一个实施方案中，步骤(c)可导致从本文公开的药物组合物中完全除去药学上可接受的溶剂。在该实施方案的各方面中，步骤(c)可导致从本文公开的药物组合物中除去药学上可接受的溶剂的例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％或至少99％。
步骤(c)在允许本文公开的药学上可接受的溶剂蒸发的温度进行，因此蒸发温度是溶剂依赖的。影响本文公开的溶剂的蒸发温度的因素包括但不限于，所用的特定溶剂、存在的溶剂的量、存在的特定治疗性化合物、存在的特定佐剂、存在的治疗性化合物的稳定性、存在的治疗性化合物的反应性、所使用的特定大气压力、完全蒸发所需的时间。一般，如果在环境压力例如1个大气压进行蒸发步骤，药物组合物将需要加热。然而，在高真空条件下，蒸发步骤可以在低于环境温度例如小于22℃的温度进行。
在一个实施方案中，从本文公开的药物组合物中除去溶剂可以在环境大气压力和在高于环境温度的温度进行。在这一实施方案的各方面，从药物组合物中除去溶剂可以在环境大气压力和在以下的温度进行：例如，大于25℃、大于30℃、大于35℃、大于40℃、大于45℃、大于50℃、大于55℃、大于60℃、大于65℃、大于70℃、大于80℃、或大于85℃。在这一实施方案的其他方面，从药物组合物中除去溶剂可以在环境大气压力和在以下范围中的温度进行：例如，约25℃至约100℃、约25℃至约95℃、约25℃至约90℃、约25℃至约85℃、约25℃至约80℃、约25℃至约75℃、约25℃至约70℃、约25℃至约65℃、或约25℃至约60℃。
在另一个实施方案中，从药物组合物中除去溶剂可以在真空下和在低于环境温度的温度进行。在这一实施方案的各方面，从药物组合物中除去溶剂可以在真空下和在以下的温度进行：例如，小于20℃,小于18℃、小于16℃、小于14℃、小于12℃、小于10℃、小于8℃、小于6℃、小于4℃、小于2℃、或小于0℃。在这一实施方案的其他方面，从药物组合物中除去溶剂可以在真空下和在以下范围中的温度进行：例如，约-20℃至约20℃、约-20℃至约18℃、约-20℃至约16℃、约-20℃至约14℃、约-20℃至约12℃、约-20℃至约10℃、约-20℃至约8℃、约-20℃至约6℃、约-20℃至约4℃、约-20℃至约2℃、约-20℃至约0℃、约-15℃至约20℃、约-10℃至约20℃、约-5℃至约20℃、约0℃至约20℃、约-10℃至约20℃、约-10℃至约18℃、约-10℃至约16℃、约-10℃至约14℃、约-10℃至约12℃、约-10℃至约10℃、约-10℃至约8℃、约-10℃至约6℃、约-10℃至约4℃、约-10℃至约2℃、或约-10℃至约0℃。
本文公开的药物组合物中治疗性化合物的最终浓度可以在宽范围变化，并且通常可以表征为治疗有效量。在一些方面，药物组合物中治疗性化合物的最终浓度可以为例如至少0.00001mg/ml、至少0.0001mg/ml、至少0.001mg/ml、至少0.01mg/ml、至少0.1mg/ml、至少1mg/ml、至少10mg/ml、至少25mg/ml、至少50mg/ml、至少100mg/ml、至少200mg/ml、至少500mg/ml、至少700mg/ml、至少1,000mg/ml、或至少1,200mg/ml。在该实施方案的其他方面，溶液中本文公开的治疗性化合物的浓度可以为例如，至多1,000mg/ml、至多1,100mg/ml、至多1,200mg/ml、至多1,300mg/ml、至多1,400mg/ml、至多1,500mg/ml、至多2,000mg/ml、至多2,000mg/ml、或至多3,000mg/ml。在该实施方案的其他方面，药物组合物中的治疗性化合物的最终浓度可以在以下的范围内：例如，约0.00001mg/ml至约3,000mg/ml、约0.0001mg/ml至约3,000mg/ml、约0.01mg/ml至约3,000mg/ml、约0.1mg/ml至约3,000mg/ml、约1mg/ml至约3,000mg/ml、约250mg/ml至约3,000mg/ml、约500mg/ml至约3,000mg/ml、约750mg/ml至约3,000mg/ml、约1,000mg/ml至约3,000mg/ml、约100mg/ml至约2,000mg/ml、约250mg/ml至约2,000mg/ml、约500mg/ml至约2,000mg/ml、约750mg/ml至约2,000mg/ml、约1,000mg/ml至约2,000mg/ml、约100mg/ml至约1,500mg/ml、约250mg/ml至约1,500mg/ml、约500mg/ml至约1,500mg/ml、约750mg/ml至约1,500mg/ml、约1,000mg/ml至约1,500mg/ml、约100mg/ml至约1,200mg/ml、约250mg/ml至约1,200mg/ml、约500mg/ml至约1,200mg/ml、约750mg/ml至约1,200mg/ml、约1,000mg/ml至约1,200mg/ml、约100mg/ml至约1,000mg/ml、约250mg/ml至约1,000mg/ml、约500mg/ml至约1,000mg/ml、约750mg/ml至约1,000mg/ml、约100mg/ml至约750mg/ml、约250mg/ml至约750mg/ml、约500mg/ml至约750mg/ml、约100mg/ml至约500mg/ml、约250mg/ml至约500mg/ml、约0.00001mg/ml至约0.0001mg/ml、约0.00001mg/ml至约0.001mg/ml、约0.00001mg/ml至约0.01mg/ml、约0.00001mg/ml至约0.1mg/ml、约0.00001mg/ml至约1mg/ml、约0.001mg/ml至约0.01mg/ml、约0.001mg/ml至约0.1mg/ml、约0.001mg/ml至约1mg/ml、约0.001mg/ml至约10mg/ml、或约0.001mg/ml至约100mg/ml。
使用本文公开的方法产生的药物组合物可以是液体制剂或固体或半固体制剂。液体制剂可以通过使用各种脂类，如在期望的温度范围中保持为液体的其它脂肪酸的油而形成。在一个实施方案中，本文公开的药物组合物在室温为液体。在这一实施方案的各方面，本文公开的药物组合物可以被配制为在以下的温度是液体：例如，约25℃或更高、约23℃或更高、约21℃或更高、约19℃或更高、约17℃或更高、约15℃或更高、约12℃或更高、约10℃或更高、约8℃或更高、约6℃或更高、约4℃或更高、或约0℃或更高。
固体或半固体制剂可以利用各种佐剂如脂肪酸的不同熔点温度。固体或半固体剂型的形成可以通过改变构成本文公开的药物组合物的脂肪酸的各自浓度。例如，亚麻酸具有约-11℃的熔点温度(tm)，亚油酸具有约-5℃的tm，油酸具有约16℃的tm，棕榈酸具有约61-62℃的tm，且硬脂酸具有约67-72℃的tm。增加棕榈酸、硬脂酸或油酸的比例将增加组合物的总体熔化温度，而相反地，增加亚油酸和亚麻酸的比例将降低组合物的熔化温度。因此，通过控制所添加的佐剂组分的种类和量，可以制备本文公开的药物组合物，其在室温大体上为固体或半固体，但当被摄取并达到体温时融化。所得到的融化的组合物容易形成胶束，其被肠吸收，组装成乳糜微粒并最终被巨噬细胞吸收。固体剂型可以是粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或栓剂。
本说明书的各方面公开了治疗患有慢性炎症的个体的方法。在一个实施方案中，该方法包括向有相应需要的个体施用本文所描述的药物组合物的步骤，其中施用减轻了慢性炎症相关的症状，从而治疗所述个体。
本说明书的各方面部分地公开了治疗罹患慢性炎症的个体。如本文所用，术语“治疗”是指减轻或消除个体中的慢性炎症的临床症状；或者延缓或防止个体中慢性炎症的临床症状的发作。例如，术语“治疗”可以指使以慢性炎症为特征的状况的症状减轻例如至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。与慢性炎症相关的实际症状为本领域普通技术人员熟知的并且可以通过考虑以下因素而确定，所述因素包括但不限于，慢性炎症的位置、慢性炎症的原因、慢性炎症的严重程度、和/或受慢性炎症影响的组织或器官。本领域技术人员将了解与慢性炎症的特定类型相关的适当症状或指标(indicator)并且将知道如何确定个体是否为如本文公开的治疗的候选者。
慢性炎症症状包括但不限于，水肿、充血、红斑、擦伤、压痛、僵硬、疼痛(aches)、肿胀、发热、寒战、鼻塞、头闷、呼吸困难、体液潴留、血块、食欲不振、心率增快、肉芽肿形成、纤维蛋白(fibrinous)、脓、非粘性浆液、或溃疡和疼痛(pain)。与慢性炎症相关的实际症状为本领域普通技术人员熟知的并且可以通过考虑以下因素而确定，所述因素包括但不限于，炎症的位置、炎症的原因、炎症的严重程度、受影响的组织或器官、和相关的紊乱。
慢性炎症的特定模式在身体出现的特殊情况期间观察到，例如当炎症发生在上皮表面或涉及化脓性细菌时。例如，肉芽肿性炎症是由有限但不同数量的疾病引起的肉芽肿形成所导致的炎症，所述疾病包括但不限于，结核病、麻风、结节病和梅毒。化脓性炎症是一种导致大量脓液的炎症，脓液由嗜中性粒细胞、死细胞和液体组成。化脓性细菌如葡萄球菌感染是这种炎症的特征。浆液性炎症是由非粘性浆液的大量渗出造成的炎症，非粘性浆液通常由浆液膜的间皮细胞产生，但可以来源于血浆。皮肤水疱例示了这种炎症模式。溃疡性炎症是由组织从上皮表面坏死丢失，暴露下层并形成溃疡而引起的炎症。
慢性炎症症状可以与各种疾病和紊乱潜在的大量、无关的紊乱的组相关联。免疫系统经常涉及慢性炎症紊乱，在过敏反应和一些肌病中表现，许多免疫系统紊乱导致异常的炎症。具有慢性炎症过程的病因学起源的非免疫性疾病包括癌症、动脉粥样硬化和缺血性心脏病。表现慢性炎症作为症状的紊乱的非限制性实例包括但不限于，痤疮、酸反流/胃灼烧(heartburn)、年龄相关黄斑变性(amd)、变态反应、变应性鼻炎、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、贫血、阑尾炎、动脉炎、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、自身免疫紊乱、龟头炎、睑炎(blepharitis)、细支气管炎、支气管炎、大疱性类天疱疮、烧伤、滑囊炎、癌症、心脏骤停、心脏炎(carditis)、乳糜泻、蜂窝性组织炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、慢性阻塞性肺病(copd)、硬化、结肠炎、充血性心脏衰竭、结膜炎、克罗恩氏病、环磷酰胺引起的膀胱炎、囊性纤维样变性、膀胱炎、普通感冒、泪腺炎、痴呆、皮炎、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性溃疡、消化系统疾病、湿疹、气肿、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维肌痛、纤维样变性、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、肾小球性肾炎、舌炎、心脏疾病、心瓣膜功能失调、肝炎、化脓性汗腺炎、亨廷顿氏病、高脂血性胰腺炎、高血压病、回肠炎、感染、炎性肠病、炎性心脏肥大、炎性神经病变、胰岛素耐受、间质性膀胱炎、间质性肾炎、虹膜炎、局部缺血、局部缺血性心脏病、角膜炎、角膜结膜炎、喉炎、狼疮性肾炎、乳腺炎、乳突炎、脑膜炎、代谢综合征(综合征x)、偏头痛、多发性硬化、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨软骨炎、骨质减少、骨髓炎、骨质疏松症、骨炎、耳炎、胰腺炎、帕金森病、腮腺炎、盆腔炎性疾病、寻常型天疱疮、心包炎、腹膜炎、咽炎、静脉炎、胸膜炎、肺炎、多囊性肾炎、直肠炎、前列腺炎、银屑病、牙髓炎、肾盂肾炎、门静脉炎、肾衰竭、再灌注性损伤、视网膜炎、风湿热、鼻炎、输卵管炎、结节病、涎腺炎、窦炎、痉挛性结肠、狭窄症、口炎、中风、外科手术并发症、滑膜炎、肌腱炎、肌腱变性、腱鞘炎、血栓性静脉炎、扁桃体炎、创伤、创伤性脑损伤、移植排斥、膀胱三角炎、结核病、肿瘤、尿道炎、滑囊炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎和外阴炎。
在一个实施方案中，慢性炎症包括组织炎症。组织炎症是一种局限于特定的组织或器官的慢性炎症。在这一实施方案的各方面中，组织炎症包括例如，皮肤炎症、肌肉炎症、肌腱炎症、韧带炎症、骨骼炎症、软骨炎症、肺部炎症、心脏炎症、肝脏炎症、胰腺炎症、肾脏炎症、膀胱炎症、胃炎症、肠道炎症、神经元炎症和脑部炎症。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括全身性炎症。尽管所涉及的过程与组织炎症相同，全身性炎症不局限于特定的组织，而是事实上覆盖包括内皮和其他器官系统的身体。当它是由于感染时，应用术语败血症，术语菌血症专门用于细菌败血症且病毒血症专门用于病毒败血症。血管舒张和器官功能障碍是与广泛传染相关的严重问题，可导致感染性休克和死亡。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括关节炎。关节炎包括一组涉及滑膜炎症引起的身体关节损伤的状况，包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、脊椎关节病如强直性脊柱炎、反应性关节炎(赖特综合征)、银屑病性关节炎、炎性肠病相关的肠病性关节炎、惠普尔病和白塞病、化脓性关节炎、痛风(也称为痛风性关节炎、结晶性滑膜炎、代谢性关节炎)、假性痛风(焦磷酸钙沉积病)和斯提耳氏病。关节炎可以影响单个关节(单关节炎)，二至四个关节(少关节炎)，或五个或更多个关节(多关节炎)，并可以是自身免疫性疾病或非自身免疫性疾病。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括自身免疫紊乱。取决于每种疾病的主要临床病理特征，自身免疫疾病可以大致分为全身性和器官特异性自身免疫紊乱。全身性自身免疫疾病包括但不限于，全身性红斑狼疮(sle)、干燥综合征、硬皮病、类风湿性关节炎和多肌炎。局部自身免疫疾病可以是内分泌的(1型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、艾迪生氏病等)、皮肤的(寻常型天疱疮)、血液学的(自身免疫性溶血性贫血)、神经的(多发性硬化)或可以涉及身体组织的几乎任何局限的团块(circumscribedmass)。自身免疫紊乱的类型包括但不限于，急性播散性脑脊髓炎(adem)、艾迪生氏病、变态反应或敏感性、肌萎缩性侧索硬化、抗磷脂抗体综合征(aps)、关节炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性胰腺炎、大疱性类天疱疮、乳糜泻、查加斯病(chagasdisease)、慢性阻塞性肺病(copd)、1型糖尿病(iddm)、子宫内膜异位、纤维肌痛、goodpasture综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(gbs)、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、间质性膀胱炎、狼疮(包括盘状红斑狼疮、药物引起的红斑狼疮、狼疮性肾炎、新生儿狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮和全身性红斑狼疮)、硬斑病、多发性硬化(ms)、重症肌无力、肌病、发作性睡病、神经性肌强直、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、复发性播散性脑脊髓炎(多相播散性脑脊髓炎)、风湿热、精神分裂症、硬皮病、干燥综合征、腱鞘炎、脉管炎和白癜风。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括肌病。当免疫系统不适当地攻击肌肉组成部分，导致肌肉发炎时，引起肌病。肌病包括炎性肌病和自身免疫性肌病。肌病包括但不限于，皮肌炎、包涵体肌炎和多肌炎。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括脉管炎。脉管炎是由于白细胞迁移和引起的损伤导致的以脉管壁(vesselwall)炎症为特征的各种疾病，脉管包括淋巴管和血管如静脉(静脉炎)、动脉(动脉炎)和毛细血管。炎症可影响身体任何部位的任何大小的血管。其可影响动脉和/或静脉。炎症可以是局灶性的，意味着它影响血管内的单个位置；或者它可以是普遍的，炎症区域遍布特定器官或组织，或甚至影响身体的多于一个器官系统。脉管炎包括但不限于，伯格病(血栓闭塞性脉管炎)、脑脉管炎(中枢神经系统脉管炎)、丘-施特劳斯动脉炎、冷球蛋白血症、必需冷球蛋白血症性脉管炎、巨细胞(颞)动脉炎、高尔夫球脉管炎(golfer’svasculitis)、亨-舍二氏紫癜、过敏性脉管炎(变应性脉管炎)、川崎病、显微镜下多动脉炎/多血管炎(polyangiitis)、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛(pmr)、类风湿性脉管炎、高安氏动脉炎、韦格纳肉芽肿病、和继发于结缔组织紊乱的脉管炎如全身性红斑狼疮(sle)、类风湿性关节炎(ra)、复发性多软骨炎、白塞氏病或其他结缔组织紊乱、继发于病毒感染的脉管炎。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括皮肤紊乱。皮肤紊乱包括但不限于，痤疮，包括寻常痤疮、大疱性类天疱疮，皮炎，包括特应性皮炎和慢性光化性皮炎，湿疹，如特应性湿疹、接触性湿疹、干燥性湿疹、脂溢性皮炎、多汗症、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹样皮炎、神经性皮炎和自体湿疹化，和郁滞性皮炎、化脓性汗腺炎、扁平苔癣，银屑病，包括斑块状银屑病、指甲银屑病、滴状银屑病、头皮银屑病、反转型银屑病、脓疱性银屑病、红皮病银屑病(erythrodermispsoriasis)和银屑病性关节炎、红斑痤疮和硬皮病包括硬斑病。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括胃肠道紊乱。胃肠道紊乱包括但不限于，肠易激综合征，一种包括克罗恩氏病的炎症性肠病，和溃疡性结肠炎，如溃疡性直肠炎、左侧结肠炎、全结肠炎和暴发性结肠炎。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括心血管疾病。当ldl胆固醇变得嵌入动脉壁时，其可引起免疫反应。慢性炎症最终可损伤动脉，这导致动脉破裂。心血管疾病是影响心脏本身和/或血管系统，尤其是进出心脏的静脉和动脉的许多特定疾病中的任何一种。有多于60种类型的心血管紊乱，包括但不限于高血压病、心内膜炎、心肌炎、心脏瓣膜功能障碍、充血性心力衰竭、心肌梗塞、糖尿病性心脏状况、血管炎症如动脉炎、静脉炎、脉管炎；动脉闭塞性疾病如动脉硬化和狭窄，炎性心脏肥大，一种外周动脉疾病；动脉瘤；栓塞；解剖(dissection)；假动脉瘤；血管畸形；血管痣；血栓形成；血栓静脉炎；静脉曲张；中风。影响心脏的心血管紊乱的症状包括但不限于，胸痛或胸部不适(心绞痛)、单臂或双臂、左肩、颈部、下巴或背部疼痛、气短、头晕、心跳加快、恶心、心跳异常、感觉疲劳。影响脑部的心血管紊乱的症状包括但不限于，面部、臂或腿的，特别是身体一侧的突然麻木或无力、突然的错乱或语言或理解语言的困难、单眼或双眼突然难以视物、突然头晕，走路困难或失去平衡或协调、无已知原因的突然剧烈头痛。影响腿、骨盆和/或臂的心血管紊乱的症状包括但不限于，跛行，这是一种肌肉的痛苦、疼痛或抽筋、脚或脚趾感觉冷或麻木，特别是在夜晚。
在一些方面中，慢性炎症包括癌症。炎症协调肿瘤周围的微环境，促进增殖、存活和迁移。例如，纤维蛋白炎症是血管渗透性大幅度增加导致的，血管渗透性允许纤维蛋白穿过血管。如果存在适当的促凝血刺激物，诸如癌细胞，则纤维蛋白渗出物被沉积。这在浆液腔中常见，在这里纤维蛋白渗出物转变成疤痕可在浆液膜之间发生，限制了浆液膜的功能。在另一个实例中，癌症是炎性癌症，如nf-κb驱动的炎性癌症。
在一些情形中，由于在肿瘤周围形成的环境(“微环境”)，本来可以对治疗癌症有效的药物变得无效或效果较差。这些微环境通常与高水平的活性氧类(ros)特别是过氧化氢有关。成纤维细胞也产生过氧化氢。氧化也容易在癌细胞之外发生。
在一个方面，治疗性化合物改变肿瘤微环境，诸如通过减少过氧化氢和/或其他ros的浓度。治疗性化合物通过改变癌症在其中发生的微环境，可以帮助恢复内源性物类的正常功能。此外，微环境的改变可以改善其他癌症疗法(包括化学疗法)的功效。只要过氧化氢和/或其它ros的存在可以是造成肿瘤发生的原因，治疗性化合物可以进一步起到阻止或延缓肿瘤发作的作用。参见例如，poehlmann等,“repeatedh2o2exposuredrivescellcycleprogressioninaninvitromodelofulcerativecolitis,”jcellmol.med.2013dec；17(12):1619-1631。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括药理上引起的炎症。已知某些药物或外源性化合物影响炎症。例如，维生素a缺乏引起炎症响应的增加。某些非法药物如可卡因和摇头丸可通过激活与炎症紧密相关的转录因子(例如，nf-κb)而发挥一些有害作用。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括感染。传染性的生物体可以经由循环系统或淋巴系统逃脱直接组织的限制，在那里它可扩散到身体的其他部位。如果生物体不被急性炎症的作用所限制，它可经由附近的淋巴管进入淋巴系统。淋巴管感染称为淋巴管炎，且淋巴结感染称为淋巴结炎。病原体可以通过到循环系统中的淋巴引流进入血流。感染包括但不限于，细菌性膀胱炎、细菌性脑炎、大流行性流感、病毒性脑炎和病毒性肝炎(a、b和c)。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括组织或器官损伤。组织或器官损伤包括但不限于，烧伤、撕裂、外伤(wound)、刺伤或创伤(trauma)。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括移植排斥。当移植受者的身体不接受移植的器官或组织时，因为受者的免疫系统攻击移植的器官或组织，发生移植排斥。作为适应性免疫应答，移植排斥是通过t细胞介导的和体液免疫(抗体)机制二者介导的。移植排斥可分为超急性排斥、急性排斥或慢性排斥。移植的器官或组织的慢性排斥是其中排斥是由于针对移植组织的尚未理解的慢性炎症和免疫反应。术语“移植排斥”中还包括移植物抗宿主病(gvhd)。gvhd是同种异体骨髓移植的常见并发症，其中移植的骨髓中的功能性免疫细胞将受者识别为“外来”并发动免疫攻击。在某些情况下其也可在输血中发生。gvhd分为急性和慢性形式。急性和慢性gvhd表现为涉及不同的免疫细胞亚群、不同的细胞因子谱、稍微不同的宿主靶，并且对治疗不同地响应。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括th1介导的炎性疾病。在运转良好的免疫系统中，免疫应答应导致适于解决免疫攻击的平衡良好的促炎性th1应答和抗炎性th2应答。一般来说，一旦开始促炎性th1应答，机体依靠由th2应答引起的抗炎性应答来中和这种th1应答。这种中和响应包括诸如例如以下的th2型细胞因子的释放：il-4、il-5和il-13，其与特应性中ige和嗜酸性粒细胞应答的促进有关，以及il-10，il-10具有抗炎性反应。th1介导的炎性疾病包括导致慢性炎症的由th1细胞产生的过度促炎性反应。th1介导的疾病可能是病毒地、细菌地或化学地(例如，环境地)诱导的。例如，引起th1介导的疾病的病毒可引起慢性或急性感染，这可引起呼吸紊乱或流感。
在另一个实施方案中，慢性炎症包括慢性神经源性炎症。慢性神经源性炎症指通过从外周感觉神经末梢释放(即，传出功能，与向这些神经中的脊髓的正常传入信号传递相反)的炎性分子如sp或cgrp的释放而启动和/或维持的炎症反应。慢性神经源性炎症包括原发性炎症和继发性神经源性炎症二者。如本文所用，术语“原发性神经源性炎症”指由初级感觉神经末梢(例如c和a-δ纤维)释放物质启动或引起的组织炎症(炎症症状)。如本文所用，术语“继发性神经源性炎症”指由刺激感觉神经末梢并引起炎症介质从神经释放的非神经元来源(例如，从血管床外渗的或组织间质衍生的，诸如来自肥大细胞或免疫细胞)的炎症介质诸如肽或细胞因子启动的组织炎症。慢性神经源性炎症的两种形式(原发性和继发性)的净效应是具有由外周感觉神经纤维的敏化维持的炎症状态。所导致的慢性神经源性炎症的生理结果取决于所讨论的组织，产生，诸如例如，皮肤疼痛(异常性疼痛、痛觉过敏)、关节疼痛和/或关节炎、内脏疼痛和功能障碍、肺功能障碍、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)和膀胱功能障碍(例如，疼痛、膀胱过度活动症)。
在一些方面中，包含异麦斯明的药物组合物被施用于个体以治疗病毒感染。在一个实例中，病毒是人免疫缺陷病毒(hiv)。在另一个实例中，病毒是单纯疱疹病毒(hsv)。在又另一个实例中，病毒是人乳头瘤病毒(hpv)。低危粘膜hpv诸如hpv-6和hpv-11引起生殖器疣(尖锐湿疣)，而高危hpv引起鳞状上皮内病变，其可进展为浸润性鳞状细胞癌。绝大多数人类宫颈癌与高危hpv感染有关。hpv-16是迄今为止最普遍的粘膜高危hpv，其次是hpv-18和hpv-31。大约20％的口腔癌，特别是不存在吸烟和酗酒经典危险因素的口咽癌，也是高危hpv阳性。也常与高危hpv感染有关的其他肛门生殖道恶性肿瘤包括阴茎癌、外阴阴道癌以及肛门癌，其常常发生在具有人免疫缺陷病毒(hiv)相关的aids的个体中。
在一个方面，异麦斯明可被施用于个体以治疗高血压(高血压病)。认为异麦斯明通过为血脉(bloodline)中的细胞恢复正常功能来治疗高血压和高血压病的症状。
如本文描述的组合物或化合物可被施用给个体。个体通常是人。通常，为常规慢性炎症治疗的候选人的任何个体是本文所公开的慢性炎症治疗的候选人。除了公开程序的所有相关风险和益处的全面知情同意以外，术前评估通常包括日常病历和身体检查。
本文所公开的药物组合物可包含治疗有效量的治疗性化合物。如本文所用，术语“有效量”与“治疗有效量”、“有效剂量”或“治疗有效剂量”同义并且当用于提及治疗慢性炎症时是指实现所需的治疗效果所必需的本文所公开的治疗性化合物的最小剂量并且包括足以减轻慢性炎症的症状的剂量。可基于与慢性炎症有关的一种或更多种临床症状和/或生理指标通过观察个体中的改进确定本文所公开的治疗性化合物在治疗慢性炎症方面的效力。慢性炎症的改进也可通过减小的对于联合疗法的需求来指示。
对于特定慢性炎症，要被施用给个体的本文所公开的治疗性化合物的合适的有效量可由本领域的普通技术人员通过考虑以下因素而确定，所述因素包括但不限于，慢性炎症的类型、慢性炎症的位置、慢性炎症的原因、慢性炎症的严重程度、所需的缓解程度、所需的缓解持续时间、所使用的特定治疗性化合物、所使用的治疗性化合物的排出速率、所使用的治疗性化合物的药效动力学、要包括在所述组合物中的其他化合物的性质、具体的施用途径、患者的具体特征、病史和危险因素(诸如，例如年龄、体重、一般健康状况等)，或它们的任意组合。此外，在使用重复施用的治疗性化合物的情况下，治疗性化合物的有效量将进一步取决于包括但不限于以下的因素：施用的频率、治疗性化合物的半衰期，或它们的任意组合。本领域的普通技术人员已知的是，在施用给人之前，本文所公开的治疗性化合物的有效量可以从体外试验和使用动物模型的体内施用研究中推断出来。
在该实施方案的各方面，治疗有效量的本文公开的治疗性化合物使与慢性炎症相关的症状减轻例如，至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的治疗性化合物使与慢性炎症相关的症状减轻例如，至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。在该实施方案的另外的其他方面中，治疗有效量的本文所公开的治疗性化合物使与慢性炎症有关的症状减轻例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％、或约30％至约50％。
又在该实施方案的其他方面，本文公开的治疗性化合物的治疗有效量通常在约0.001mg/kg/日至约100mg/kg/日的范围内。在该实施方案的各方面，本文公开的治疗性化合物的有效量可以为例如，至少0.001mg/kg/日、至少0.01mg/kg/日、至少0.1mg/kg/日、至少1.0mg/kg/日、至少5.0mg/kg/日、至少10mg/kg/日、至少15mg/kg/日、至少20mg/kg/日、至少25mg/kg/日、至少30mg/kg/日、至少35mg/kg/日、至少40mg/kg/日、至少45mg/kg/日、或至少50mg/kg/日。在该实施方案的其他方面，本文公开的治疗性化合物的有效量可以在以下的范围内：例如，约0.001mg/kg/日至约10mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约15mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约20mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约25mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约30mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约35mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约40mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约45mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约50mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约75mg/kg/日、或约0.001mg/kg/日至约100mg/kg/日。在该实施方案的又其他方面，本文公开的治疗性化合物的有效量可以在以下的范围内：例如，约0.01mg/kg/日至约10mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约15mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约20mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约25mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约30mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约35mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约40mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约45mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约50mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约75mg/kg/日、或约0.01mg/kg/日至约100mg/kg/日。在该实施方案的仍其他方面，本文公开的治疗性化合物的有效量可以在以下的范围内：例如，约0.1mg/kg/日至约10mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约15mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约20mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约25mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约30mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约35mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约40mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约45mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约50mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约75mg/kg/日、或约0.1mg/kg/日至约100mg/kg/日。
在该实施方案的其他方面，本文公开的治疗性化合物的有效量可以在以下的范围内：例如，约1mg/kg/日至约10mg/kg/日、约1mg/kg/日至约15mg/kg/日、约1mg/kg/日至约20mg/kg/日、约1mg/kg/日至约25mg/kg/日、约1mg/kg/日至约30mg/kg/日、约1mg/kg/日至约35mg/kg/日、约1mg/kg/日至约40mg/kg/日、约1mg/kg/日至约45mg/kg/日、约1mg/kg/日至约50mg/kg/日、约1mg/kg/日至约75mg/kg/日、或约1mg/kg/日至约100mg/kg/日。在该实施方案的又其他方面，本文公开的治疗性化合物的有效量可以在以下的范围内：例如，约5mg/kg/日至约10mg/kg/日、约5mg/kg/日至约15mg/kg/日、约5mg/kg/日至约20mg/kg/日、约5mg/kg/日至约25mg/kg/日、约5mg/kg/日至约30mg/kg/日、约5mg/kg/日至约35mg/kg/日、约5mg/kg/日至约40mg/kg/日、约5mg/kg/日至约45mg/kg/日、约5mg/kg/日至约50mg/kg/日、约5mg/kg/日至约75mg/kg/日、或约5mg/kg/日至约100mg/kg/日。
给药可以为单一剂量或累积性的(连续给药)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。例如，治疗慢性炎症可以包括一次性施用有效剂量的本文所公开的药物组合物。可选地，治疗慢性炎症可以包括在一系列时间段内进行多次施用有效剂量的药物组合物，诸如，例如，每日一次、每日两次、每日三次、每隔几日一次或每周一次。施用时机可以因人而异，这取决于诸如个体症状的严重程度这样的因素。例如，有效剂量的本文公开的药物组合物可以每日一次地施用至个体持续不确定的时间段，或者直到个体不再需要治疗。本领域的普通技术人员将认识到，可以在整个治疗过程中监测个体的状态，并且所施用的本文公开的药物组合物的有效量可被相应地调整。
在一个实施方案中，在施用于个体后，包含本文公开的治疗性化合物的药物组合物导致治疗性化合物的生物分布不同于包含在除了无本文公开的佐剂以外的相同药物组合物中的治疗性化合物的生物分布。
在另一个实施方案中，在施用于个体后，本文公开的药物组合物的治疗性化合物被递送到巨噬细胞。巨噬细胞是被认为参与炎症反应控制的关键细胞类型之一。所导致的巨噬细胞中存在的具有抗炎活性的治疗性化合物的高水平导致慢性炎症的临床有效的治疗。在这一实施方案的一个方面，在施用于个体后，治疗有效量的本文公开的药物组合物的治疗性化合物被优先递送到巨噬细胞。在这一实施方案的其他方面，在施用于个体后，本文公开的药物组合物的治疗性化合物被实质上递送到巨噬细胞。在这一实施方案的又其他方面，在施用于个体后，被递送到巨噬细胞的本文公开的药物组合物的治疗性化合物的量是所施用的药物组合物中包含的治疗性化合物的总量的，例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。在这一实施方案的仍其他方面，在施用于个体后，被递送到巨噬细胞的本文公开的药物组合物的治疗性化合物的量是所施用的药物组合物中包含的治疗性化合物的总量的以下范围：例如，约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％。
在另一个实施方案中，在施用于个体后，本文所公开的药物组合物减轻胃刺激。在这一实施方案的一个方面，本文所公开的药物组合物大体上减轻胃刺激。在又另一个实施方案中，在施用于个体后，与除了无药学上可接受的佐剂以外的本文公开的相同药物组合物相比，本文公开的药物组合物减轻胃刺激。在这一实施方案的一个方面，与除了无药学上可接受的佐剂以外的本文公开的相同药物组合物相比，本文公开的药物组合物大体上减轻胃刺激。在该实施方案的其他方面中，本文所公开的药物组合物使胃刺激减轻例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在这一实施方案的又其他方面，本文所公开的药物组合物使胃刺激减轻以下范围：例如，约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％。
在另一个实施方案中，在施用于个体后，药物组合物减轻肠道刺激。在这一实施方案的一个方面，药物组合物大体上减轻肠道刺激。在又另一个实施方案中，在施用于个体后，与除了无药学上可接受的佐剂以外的本文公开的相同药物组合物相比，本文公开的药物组合物减轻肠道刺激。在这一实施方案的一个方面，与除了无药学上可接受的佐剂以外的本文公开的相同药物组合物相比，本文公开的药物组合物大体上减轻肠道刺激。在该实施方案的其他方面中，与除了无药学上可接受的佐剂以外的本文公开的相同药物组合物相比，本文所公开的药物组合物使肠道刺激减轻例如至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少100％。在这一实施方案的又其他方面，与除了无药学上可接受的佐剂以外的本文公开的相同药物组合物相比，本文所公开的药物组合物使肠道刺激减轻例如，约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％。
本文所公开的药物组合物也可以与其他治疗性化合物相结合施用给个体以增加治疗的整体治疗效果。使用多种化合物治疗适应症可以增加有益效果同时减少副作用的存在。
以下实施例说明但不限制以上所列的公开内容的范围。
实施例1
本实施例描述了用于确定异麦斯明和其他生物碱类的单胺氧化酶(mao)抑制的实验。mao是位于线粒体的外膜上的酶，并且参与单胺神经递质的分解代谢。存在两种被良好地表征的同工酶：mao-a，其主要使血清素和去甲肾上腺素发生分解代谢；以及mao-b，其优先使苄胺和苯乙胺发生分解代谢。两种同工型均代谢多巴胺和酪胺。
使用发光法(mao-glo测定试剂盒，来自promega，目录号#v1401)来检测mao的活性。在该方法中，将mao底物(试剂盒中提供的甲虫萤光素的衍生物)与待测试的化合物(在本此情形中，麦斯明和对照化合物)混合。然后，将mao酶(分别购买的a或b)添加至混合物并在室温与反应一起孵育持续1小时。如果没有被测试化合物抑制，mao酶将使底物转化成甲基酯萤光素(methylesterluciferin)。最后，添加萤光素检测试剂(由试剂盒提供)(在室温20分钟)以终止mao反应并将甲基酯萤光素转化成d-萤光素。d-萤光素与萤光素酶一起反应以产生发光信号，该发光信号与d-萤光素浓度直接成比例，并因此与mao活性直接成比例：产生的光的量越多，mao的活性越高。使用光度计测量并记录发光信号。
从torontoresearchchemicals,northyork,on获得以下材料：异麦斯明，目录号#i821350；麦斯明，目录号#m835000；新烟碱，目录号#a637175；和降烟碱，目录号#n756995。从emersonresources,norristown,pa获得新烟草碱。
作为实验的阳性对照，使用氯吉兰(clorgyline，mao-a的被良好地表征的强效抑制剂)和司来吉兰(deprenyl，mao-b的被良好地表征的强效抑制剂)。
mao-a活性的结果
当比较纯的生物碱异麦斯明、麦斯明、新烟草碱、新烟碱和降烟碱时，在抑制mao-a的酶促活性方面异麦斯明是5个中最强效的(图1)。读取线图的方式是：100％活性意味着测试化合物对酶无影响；0％活性意味着测试化合物使酶完全失活。曲线向左移动的越多，测试化合物对酶发挥的抑制作用越大。如在图1中可看出的，在五种测试的生物碱中，异麦斯明的曲线向左移动更多。2mm浓度(2,000微摩尔/升)给出约20％的抑制。实验的阳性对照氯吉兰的曲线大大地向左移动。
mao-b活性的结果
当测试五种纯的生物碱异麦斯明、麦斯明、新烟草碱、新烟碱和降烟碱对mao-b的抑制时，获得了相似的结果。在五种生物碱中，在抑制mao-b的活性方面，异麦斯明是最强效的(图2)。
实施例2
本实施例说明治疗已被诊断患有自身免疫淀粉样变性的4期癌症患者。在治疗开始时，个体在临终关怀下卧病不起并被告知他只能生存一些日子(hadonlyafewdaystolive)。对个体施用250mg异麦斯明的每日剂量。在两周的治疗内，个体的症状已被显著改善并且个体能够起床并在周围行走。
利用常规免疫球蛋白轻链κ/λ检测测试患者的血液。设计原位杂交(ish)系统中的免疫球蛋白κ/λ(igκ/λ)用于检测组织切片以及血液和骨髓涂片中的人κ和λ免疫球蛋白轻链信使rna(mrna)。系统使用生物素标记的寡核苷酸探针。使用靶向生物素缀合物的酶缀合的抗体间接检测探针-mrna双链体。为了彩色显影，添加显色底物。显色底物的酶促反应导致通过光显微镜可视的彩色沉淀物的形成。结果示于下文表1中。
表1
实施例3
本实施例说明施用异麦斯明以治疗唇疱疹(感冒疮)，发生在唇上的一种单纯性疱疹类型。对经历唇疱疹的周期性爆发的个体，在首次感觉到感冒疮的发作后施用100mg剂量的异麦斯明。该治疗对于预防感冒疮的爆发是有效的。
实施例4
本实施例说明施用异麦斯明以治疗高血压。对经历高血压的十二名个体以100mg/天的剂量各自施用异麦斯明。在治疗的过程期间，每个个体都经历了血压的降低。一名个体的血压在血流中无异麦斯明时被测量为145/86mmhg，并且在用异麦斯明治疗时被测量为109/59mmhg。另一名个体在治疗开始时被治疗ii型糖尿病。在三个月的治疗后，个体未显示出糖尿病的症状，并去除了他现有的糖尿病药物。
尽管已经描述和说明了特定的实施方案，但不应理解为本发明被限于此，因为本领域技术人员可以进行改变。本申请构思了落在本文公开并请求保护的本发明的精神和范围内的任何和所有改变。
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