本申请要求2015年12月4日提交的第62/263,398号美国临时申请的申请日，该在先申请通过引用的方式纳入本申请。
确认临床有效的抗癌药物并获得fda的上市批文的挑战时常因为药物在癌症患者身上出现抗药性的情形而加剧。例如，依鲁替尼(ibrutinib)是一种具有口服生物有效性的bruton酪氨酸激酶(btk)高度特异抑制剂，最近被批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞性白血病(cll)和套细胞淋巴瘤(mcl)患者。依鲁替尼对弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)和waldenstrom巨球蛋白血症(wm)患者子集也显示了疗效。然而，虽然对多种b细胞恶性肿瘤具有活性，但是原发性和继发性耐药情况也如期而至，科研人员曾预计观察到耐药性的情况将随着临床使用的扩展而增加(见zhangetal,br.j.haematol.170(4):445-56(2015))。虽然对耐药性产生的可能机制已有阐述(btk基因中的c481->s突变)，但是进一步的研究显示至少有两个其它细胞机制看起来使依鲁替尼对耐药性癌细胞的抑制作用失效，于是有人建议将依鲁替尼与帕博西尼（palbociclib）结合使用，或先与帕博西尼（palbociclib）结合使用，随后使用艾代拉里斯(idelalisib)。参见sinha,“overcomingmantlecelllymphoma’sibrutinibresistance”,jnci,106(11),2014。
鉴于上文所述情况，仍然需要具有疗效并能够治疗癌症患者-如其癌症被证明对fda批准的一线疗法具有耐药性或以这些疗法难以治愈的患者-的抗癌药。
技术实现要素：
在一方面，本发明提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r1和r2从本文的定义。
本发明的另一个方面是在体外或体内抑制癌细胞生长和增殖的方法，所述方法包括将细胞与抑制癌细胞生长或增殖的有效量的式(i)化合物相接触。
本发明的另一个方面是抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括将肿瘤与抑制肿瘤生长的有效量的式(i)化合物相接触。
在本发明方法的一些具体实施方式中，能够根据本发明的方法治疗的癌症、癌细胞和肿瘤包括非实体肿瘤(例如造血系统恶性肿瘤，如白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)和实体肿瘤。在某些具体实施方式中，造血系统恶性肿瘤为b细胞淋巴瘤，例如弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。在一些具体实施方式中，白血病为急性髓性白血病(aml)，例如人红白血病。在一些具体实施方式中，对造血系统恶性肿瘤的患者难以或已经变得难以利用依鲁替尼来治疗。在某些具体实施方式中，实体瘤是膀胱肿瘤、结肠肿瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、肺肿瘤、乳腺肿瘤、卵巢肿瘤或宫颈肿瘤。在一些具体实施方式中，式(i)的化合物为2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈(在本文中亦被称为asn002或189化合物)或其药学上可接受的盐或酯。
本发明的其它方面和优点将随着下面关于本发明的详细说明而变得显而易见。
附图说明
图1是显示了利用caspase3/7测试法在dlbcl细胞系(pfeiffer)中由asn002所诱发的细胞凋亡的曲线图。该数据显示了在经过24小时的治疗后，asn002的ec50为120nm。
图2是显示了asn002在若干恶性血液肿瘤细胞系中展示了强大的抗增殖活性的柱状图，其中的数据是从代表白血病、淋巴肿瘤和多发性骨髓瘤的细胞系板上生成的。
图3是显示了asn002抑制（衍生自pfeiffer细胞系的）dlbcl异种移植大鼠模型中肿瘤生长的曲线图。
图4是显示了asn002化合物抑制另一种（衍生自su-dhl-6细胞系的）dlbcl异种移植大鼠模型中肿瘤生长的曲线图。
图5是显示了asn002抑制（衍生自h929细胞系的）多发性骨髓瘤大鼠模型中肿瘤生长的曲线图。
图6是显示了asn002延缓（衍生自hel细胞系的）人红白血病大鼠模型中后肢瘫痪的曲线图。
具体实施方式
在本发明的方法中有效的化合物可以用式(i)表示：
在该式中，r1为nr4r5、任选被取代的c1-c6烷氧基、任选被取代的c6-c14芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的三元至十元单环或双环环烷基、或任选被取代的三元至十元单环或双环杂环基。在一方面，三元至四元环烷基和杂环基是饱和的。在另一方面，在环烷基或杂环基的相同碳原子上的氢原子被任选被取代的三元至六元环烷基或杂环基任选地替代，以形成螺环烷基或螺杂环基。在另一个方面，在环烷基或杂环基的相同原子上的氢原子被氧原子任选地替代，以形成氧代取代基。
i.在另一个具体实施方式中，r1为n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)或c1-c6烷氧基。
ii.在另一个具体实施方式中，r1为n(ch(ch3)2)2、n(ch3)2、och2ch3或och3。
iii.在另一个具体实施方式中，r1为任选被取代的苯基。
iv.在另一个具体实施方式中，r1为如下结构：
其中，r22、r23、r24、r25和r26独立的为h、c(o)(c1-c6烷氧基)、c(o)oh、o(c1-c3全氟烷基)、o(c1-c6全氟烷氧基)、c1-c6烷氧基、卤素、(c1-c6烷基)杂环基或(c1-c6烷基)cn。
v.在另一个具体实施方式中，r1为：
vi.在另一个具体实施方式中，r1为任选被取代的五元至九元饱和杂环基。
vii.在另一个具体实施方式中，r1为：
其中，r34、r35、r36和r37独立的为h、c1-c6烷基或cn；、y为（c(r8)2)x、nr7(c(r8)2)x、o、(s=o)、so2或nr7;r7和r8独立的为h、c1-c6烷基、c(o)oh、(c1-c6烷基)cn、(c1-c6烷基)c(o)oh、c(o)(c1-c6烷基)cn或cn；并且x是0到2。
viii.在另一个具体实施方式中，r1为：
ix.在另一个具体实施方式中，r1为如下结构：
其中，f、g、h、j和m独立的为空、(ch2)、ch(r3)、z或c=o；r3为h、c(o)oh、或c(o)o(c1-c6烷基)；r45、r46、r47和r48独立的为h或c1-c6烷基；并且z为o、s、so、so2或nh。
x.在另一个具体实施方式中，r1为：
xi.在另一个具体实施方式中，r1为杂芳基。
xii.在另一个具体实施方式中，r1为噻吩、苯并氧杂茂（benzooxole）或吡啶。
xiii.在另一个具体实施方式中，r1为单环c3-c8环烷基。
xiv.在另一个具体实施方式中，r1为环庚基或环己基，这两种基团可任选地被-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)取代。
xv.在另一个具体实施方式中，r1为被c(o)(c1-c6烷基)cn取代的哌啶。
xvi.在另一个具体实施方式中，r1为：
a.在一个具体实施方式中，r2为被c(o)nr4r5取代的苯基。
b.在另一个具体实施方式中，r2为被下式基团取代的苯基：
c.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5取代的苯基。
d.在另一个具体实施方式中，r2为被(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基。
e.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5或(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，r4和r5与和他们相连的氮原子相连一起形成六元环。
f.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5或(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，r4和r5相连形成具有以下结构的杂环基：
其中r10、r11、r12和r13独立的为h或c1-c6烷基；r14为卤素、oh、c(o)oh、c1-c6烷氧基、(c1-c6烷基)卤素、(c1-c6烷基)c(o)oh、c1-c6羟基烷基、c3-c8环烷基、(c1-c6烷基)c(o)nh2、(c1-c6烷基)c(o)nh(c1-c6羟基烷基)、(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6羟基烷基)2、(c1-c6烷基)cn、(c1-c6烷基)杂芳基或杂芳基；并且r18为c1-c6羟基烷基或(c1-c6烷基)c(o)oh。
g.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5或(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且其中r4和r5相连形成被任选取代的哌啶或二氮杂烷。
h.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5或(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且r4和r5相连形成：
i.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5或(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且r4和r5相连形成具有以下结构的杂环基：
其中，a、b、c、d和e单独为空、(ch2)、ch(r3)、z或c=o；r3为h、c(o)oh、c1-c6羟基烷基或c(o)o(c1-c6烷基)；r10、r11、r12或r13独立的为h或c1-c6烷基；并且z为o、s或nh。
j.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5或(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且r4和r5相连形成：
k.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5或(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且r4和r5共同形成以下结构的杂环基：
其中r10、r11、r12和r13独立的为h或c1-c6烷基；y为o或nr9；并且r9为h、c1-c6烷基、oh、c(o)oh、c1-c6羟基烷基、(c1-c6烷基)nh2、(c1-c6烷基)n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、(c1-c6烷基)(c1-c6烷氧基)、c(o)(c1-c6烷基)nh2、(c1-c6烷基)c(o)oh、c(o)(c1-c6羟基烷基)、c(o)(c1-c6烷基)cn、(c1-c6烷基)cn、(c1-c6烷基)卤素或(c1-c6烷基)o(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)nh2；其中与同一碳原子相连的两个氢原子任选地被=o替代。
l.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5或(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且r4和r5共同形成任选被取代的吗啉或哌嗪。
m.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5或(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且r4和r5共同形成：
n.在另一个具体实施方式中，r2为被(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基。
o.在另一个具体实施方式中，r2为被(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且r4和r5为(c1-c6羟基烷基)。
p.在另一个具体实施方式中，r2为被(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且nr4r5为：
q.在另一个具体实施方式中，r2为被(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且r4和r5相连形成任选被取代的六元环。
r.在另一个具体实施方式中，r2为被(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且nr4r5相连形成六元环：
其中r14为h、oh、c(o)oh、c1-c6烷基或(c1-c6烷基)cn。
s.在另一个具体实施方式中，r2为被(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且nr4r5相连形成六元环：
其中，y为o或nr9；并且r9为h、c1-c6烷基、oh、c1-c6羟基烷基、c(o)(c1-c6羟基烷基)、c(o)(c1-c6烷基)cn、(c1-c6烷基)cn、(c1-c6烷基)nh2、(c1-c6烷基)卤素、c(o)(c1-c6烷基)cn或(c1-c6烷基)o(c1-c6烷基)c(o)(c1-c6烷基)nh2。
t.在另一个具体实施方式中，r2为被(c1-c6烷基)nr4r5取代的苯基，并且nr4r5相连形成六元环：
其中，a、b、c、d和e独立的为空、(ch2)、ch(r3)或o；并且r3为h或c(o)oh。
u.在另一个具体实施方式中，r2为被(c1-c6烷基)nr4r5取代的杂芳基。
v.在另一个具体实施方式中，r2为：
w.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5取代的杂芳基。
x.在另一个具体实施方式中，r2为被nr4r5取代的杂芳基，并且所述杂芳基为吡啶。
y.在另一个具体实施方式中，r2具有以下结构：
z.在另一个具体实施方式中，r2具有以下结构：
其中r80为oh、-(c1-c6烷基)cn、c1-c6羟基烷基、(c1-c6烷基)c(o)nh2、(c1-c6烷基)杂环或-(c1-c6烷基)c(o)oh。
aa.在另一个具体实施方式中，r2具有以下结构：
其中p为1-6；并且r81为h或c(o)oh。
bb.在另一个具体实施方式中，r2具有以下结构：
其中r90为h、c1-c6烷基、c(o)(c1-c6烷基)cn、(c1-c6烷基)c(o)oh或c(o)c1-c6羟基烷基。
cc.在另一个具体实施方式中，其中r2为被一个或多个以下基团所取代的苯基：c1-c6烷氧基、(c1-c6烷基)卤素、c1-c6三氟烷氧基、(c1-c6烷基)c(o)oh、卤素、任选被取代的c3-c8环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-o-(c1-c6烷基)c(o)oh、-o-(c1-c6烷基)nr4r5、-o(任选被取代的杂环)、-o(c1-c6烷基)n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-o(c1-c6烷基)nh2、c1-c6羟基烷基、-o(c1-c6羟基烷基)、-o(c1-c6烷基)c(o)oh、-c1-c6烷氧基-c1-c6烷氧基、-o(杂环)(c1-c6羟基烷基)、-so2(c1-c6烷基)或-(c1-c6烷基)(c1-c6烷氧基)卤素。
dd.在另一个具体实施方式中，r2具有以下结构：
其中r6为h、(c1-c6烷基)c(o)oh或(c1-c6烷基)cn。
ee.在另一个具体实施方式中，r2具有以下结构：
其中z为1、2、3、4、5或6。
ff.在另一个具体实施方式中，r2具有以下结构：
其中，r6为h或(c1-c6烷基)c(o)oh。
gg.在另一个具体实施方式中，r2为-o(c1-c6烷基)nr4r5。
hh.在另一个具体实施方式中，r2具有以下结构：
其中y为2至6；并且r50为h、oh、c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基或-(c1-c6烷基)c(o)oh。
ii.在另一个具体实施方式中，r2具有以下结构：
其中m为2至6；y为0或1；z为o或nr60；并且r60为h、c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、-(c1-c6烷基)cn、-(c1-c6烷基)c(o)oh、-(c1-c6烷基)conh2或-c(o)(c1-c6烷基)oh；其中与氮环的一个碳原子相连的两个氢原子被氧或任选被取代的三元至八元螺环替代。
jj.在另一个具体实施方式中，r2具有以下结构：
其中r为2至6；并且r70为h、c(o)oh或c1-c6羟基烷基。
kk.在另一个具体实施方式中，r2为：
ll.在另一个具体实施方式中，r2为被-o-(c1-c6烷基)-杂环取代的芳基。
mm.在另一个具体实施方式中，r2为：
在一些具体实施方式中，提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r1为nr4r5、任选被取代的c1-c1烷氧基、任选被取代的c6-c14芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的三元至十元单环或双环环烷基或任选被取代的三元至十元单环或双环杂环基。三元至四元环烷基和杂环基环是饱和的。环烷基或杂环基的同一碳原子上的氢原子被任选被取代的三元至六元环烷基或杂环基任选地替代以形成螺环烷基或螺杂环基。另外/或者，环烷基或杂环基的同一原子上的氢原子被o任选地替代以形成氧代取代基。r2为苯基或在骨架上包含至少一个n或nh的五元至六元杂芳基，其中r2任选地被一个或多个r19取代，并且当r2为4-吡啶基时，所述4-吡啶基在第2位没有羰基取代基。r19为nr4r5、(c1-c6烷基)nr4r5、c1-c6烷基、c(o)nr4r5、被一个或多个r21取代的c3-c8环烷基或被一个或多个r21取代的杂环基。r21为(c1-c6烷基)cn、(c1-c6烷基)c(o)oh、(c1-c6烷基)c(o)nh2、(c1-c6烷基)c(o)nhch2ch2oh或(c1-c6烷基)c(o)n(ch2ch2oh)2。r4和r5独立的选自h、c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基和(c1-c6烷基)n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)。或者，r4和r5相连形成任选被取代的三元至八元杂环基，所述任选被取代的三元至八元杂环基任选地还包含一个或多个o、s(o)n或nr9。r9为h、oh、(c1-c6烷基)c(o)oh、(c1-c6烷基)c(o)nh2、(c1-c6烷基)c(o)nhch2ch2oh、(c1-c6烷基)c(o)n(ch2ch2oh)2、c(o)(c1-c6烷基)nh2、c(o)(c1-c6烷基)oh、c1-c6羟基烷基或c1-c6烷基，并且n为0至2。在一个具体实施方式中，r9为ch2ch2oh。杂环的同一碳原子上的氢原子被三元至六元环烷基或杂环基任选地替代以形成螺环烷基或螺杂环基，其中所述三元至六元环烷基或杂环基被一个或多个r20任选取代。r20为c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)oh、(c1-c6烷基)c(o)oh、(c1-c6烷基)c(o)nh2、(c1-c6烷基)c(o)nhch2ch2oh或(c1-c6烷基)c(0)n(ch2ch2oh)2.或者/另外，r9的杂环或环烷的同一原子上的氢原子被o任选地替代以形成氧代取代基。
在一些具体实施方式中，提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r1为nr4r5、c1-c6烷氧基、任选被取代的苯基、杂芳基、任选被取代的三元至十元环烷基或任选被取代的三元至十元单环或双环杂环基。环烷基或杂环基的同一碳原子上的氢原子被任选被取代的三元至六元环烷基或杂环基任选地替代以形成螺环烷基或螺杂环基。另外/或者，环烷基或杂环基的同一原子上的氢原子被o任选地替代以形成氧代取代基。r2为苯基或吡唑，其中r2被一个或多个r19任选地取代。r19为nr4r5、(c1-c6烷基)nr4r5、c1-c6烷基、c(o)nr4r5、被一个或多个r21取代的c3-c8环烷基或被一个或多个r21取代的杂环基。r21为(c1-c6烷基)cn、(c1-c6烷基)c(o)oh、(c1-c6烷基)c(o)nh2、(c1-c6烷基)c(o)nhch2ch2oh或(c1-c6烷基)c(o)n(ch2ch2oh)2。r4和r5(a)独立地选自h、c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基和(c1-c6烷基)n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基),或(b)相连形成任选被取代的三元至八元杂环基，所述任选被取代的三元至八元杂环基任选地还包含一个或多个o、s(o)n或nr9。r9为h、oh、c1-c6羟基烷基、(c1-c6烷基)c(o)oh、(c1-c6烷基)c(o)nh2、(c1-c6烷基)c(o)nhch2ch2oh、(c1-c6烷基)c(o)n(ch2ch2oh)2、c(o)(c1-c6烷基)nh2、c(o)(c1-c6烷基)oh或c1-c6烷基，并且n为0至2。在一个具体实施方式中，r9为ch2ch2oh。杂环基的同一碳原子上的氢原子被三元至六元环烷基或杂环基任选地替代以形成被一个或多个r20任选取代的螺环烷基或螺杂环基。r20为c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)oh、(c1-c6烷基)c(o)oh、(c1-c6烷基)c(o)nh2、(c1-c6烷基)c(o)nhch2ch2oh或(c1-c6烷基)c(0)n(ch2ch2oh)2。或者/另外，杂环基(b)或环烷基的同一原子上的氢原子被o任选地替代以形成氧代取代基。
在一些具体实施方式中，提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r1为nr4r5、c1-c6烷氧基、被c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)oh、o(c1-c3全氟烷基)、c1-c6烷氧基、卤素、ch2-杂环基或ch2cn任选取代的苯基、五元至八元环烷基、杂芳基或被(c1-c6烷基)c(o)oh、c1-c6烷基、cn、c(o)oh或(c1-c6烷基)cn任选取代的三元至十元单环或双环杂环基。环烷基或杂环基的同一碳原子上的氢原子被任选被取代的三元至六元环烷基或杂环基任选的替代以形成螺环烷基或螺杂环基。另外/或者，环烷基或杂环基的同一原子上的氢原子被o任选地替代以形成氧代取代基。r2为苯基或吡唑，其中r2被一个r19任选地取代。r19为nr4r5、(c1-c6烷基)nr4r5、c1-c6烷基、c(o)nr4r5、被一个或多个r21取代的c3-c8环烷基或被一个或多个r21取代的杂环基。r21为(c1-c6烷基)cn、(c1-c6烷基)c(o)oh、(c1-c6烷基)c(o)nh2、(c1-c6烷基)c(o)nhch2ch2oh或(c1-c6烷基)c(o)n(ch2ch2oh)2。r4和r5(a)独立地选自h、c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基和(c1-c6烷基)n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)。r4和r5也可以(b)相连形成五元至八元杂环基，所述五元至八元杂环基任选地还包含一个或两个o、s(o)n或nr9。r9为h、oh、c1-c6羟基烷基、(c1-c6烷基)c(o)oh、c(o)(c1-c6烷基)nh2、c(o)(c1-c6烷基)oh、(c1-c6烷基)c(o)nh2、(c1-c6烷基)c(o)nhch2ch2oh、(c1-c6烷基)c(o)n(ch2ch2oh)2或c1-c6烷基，并且n为0至2。在一个具体实施方式中，r9为ch2ch2oh。杂环同一碳原子上的氢原子被三元至五元环烷基任选地替代以形成螺环烷基，其中三元至五元环烷基被一个或多个r20任选地取代。r20为c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)oh、(c1-c6烷基)c(o)oh、(c1-c6烷基)c(o)nh2、(c1-c6烷基)c(o)nhch2ch2oh或(c1-c6烷基)c(0)n(ch2ch2oh)2。或者/另外，杂环基(b)或环烷基(b)的同一原子上的氢原子被o任选地替代以形成氧代取代基。
适用于本发明实施的一些化合物具有一个或多个手性中心，并且本发明包括此类化合物的各个单独的对映异构体以及对映异构体的混合物的用途。如果在本发明的化合物中存在多个手性中心，那么本发明还包括化合物中手性中心的各个可能组合形成的化合物及其可能的对映异构和非对映异构混合物的用途。一种结构的所有的手性、非对映异构和外消旋形态都在预期中，除非单独指定了具体的立体化学或同分异构形态。在本领域内如何制备具有光学活性的形态是已知的，例如通过溶解外消旋形态或通过从具有光学活性的起始物料合成。
除非上下文中另有说明，否则以下的定义都是与适用于本发明的化合物结合使用的。一般而言，在给定基团中的碳原子数量被注明为“cx-cy”，其中x和y分别为下限和上限。举例而言，注明为“c1-c6”的基团包含一至六个碳原子。本发明定义中所使用的碳原子数量是指碳主链和碳支链，但是不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代之类。除非另有注明，否则本发明没有明确定义的取代基的命名是通过从左向右先对官能团末端部分命名，再对朝向连接点的相邻官能团命名来实现的。举例而言，取代基“芳基烷基氧羰基”是指(c6-c14芳基)-(c1-c6烷基)-o-c(o)-。本发明未定义的术语应当采用本领域技术人员通常认定的含义。
“烷基”是指烃链，其可以为直链或支链，包含注明数量的碳原子，例如c1-c12烷基基团可以具有1至12(包含首尾)个碳原子。c1-c6烷基基团示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基以及异己基。c1-c8烷基基团示例包括但不限于甲基、丙基、戊基、己基、庚基、3-甲基己-1-基、2,3-二甲基戊-2-基、3-乙基戊-1-基、辛基、2-甲基庚-2-基、2,3-二甲基己-1-基以及2,3,3-三甲基戊-1-基。烷基基团可以是未取代的，或被下述基团中的一个或多个所取代：卤素、nh2、(烷基)nh、(烷基)(烷基)n-、-n(烷基)c(o)(烷基)、-nhc(o)(烷基)、-nhc(o)h、-c(o)nh2、-c(o)nh(烷基)、-c(o)n(烷基)(烷基)、cn、oh、烷氧基、烷基、c(o)oh、-c(o)o(烷基)、-c(o)(烷基)、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、卤代烷基、氨基烷基-、-oc(o)(烷基)、羧胺基烷基-以及no2。
“烷氧基”是指r-o-基团，其中r为如上文所定义的烷基基团。示例性c1-c6烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、l-丙氧基、正-丁氧基、和叔丁氧基。烷氧基基团可以是未取代的，或被下述基团中的一个或多个所取代：卤素、oh、烷氧基、nh2、(烷基)氨基-、二(烷基)氨基-、(烷基)c(o)n(c1-c3烷基)-、(烷基)羧胺基-、hc(o)nh-、h2nc(o)-、(烷基)nhc(o)-、二(烷基)nc(o)-、cn、c(o)oh、(烷氧基)羰基-、(烷基)c(o)-、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基(c1-c6烷基)-、(烷基)羧基-、羧胺基烷基-以及no2。
芳基是指芳族六元至十四元烃基团。c6-c14芳基基团的示例包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、联苯、蒽基、四氢萘基、芴基（fluorenyl）、茚满基（indanyl）、亚联苯基（biphenylenyl）以及苊基（acenanaphthyl）。示例性的c6-c10芳基基团包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、联苯和四氢萘基。芳基基团可以是未取代的，或被下述基团中的一个或多个所取代：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、oh、羟基烷基、-o-(羟基烷基)、-o-(烷基)-c(o)oh、-(烷基)-(烷氧基)-卤素、nh2、氨基烷基-、二烷基氨基-、c(o)oh、-c(o)o-(烷基)、-oc(o)(烷基)、-o-(烷基)-n(烷基)(烷基)、n-烷基酰氨基-、-c(o)nh2、(烷基)酰氨基-、no2、(芳基)烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳基)氨基、(烷氧基)羰基-、(烷基)酰氨基-、(烷基)氨基、氨基烷基-、烷基羧基-、(烷基)羧胺基-、(芳基)烷基-、(芳基)氨基-、环烯基、二(烷基)氨基-、杂芳基、(杂芳基)烷基-、杂环基、-o-(杂环基)、杂环基(烷基)-、(羟基烷基)nh-、(羟基烷基)2n、-so2(烷基)或螺环取代基。
本发明所使用的“双环”或“双环的”是指特点在于两个稠环的分子，所述环为环烷基、杂环基或杂芳基。在一个具体实施方式中，所述环穿过两个原子之间的键稠合。其形成的双环基团共享两个环之间的键。在另一个具体实施方式中，双环基团通过穿过环的一系列的原子以形成桥头（bridgehead）的两环的稠合形成基团。类似的，“桥”是指在多环化合物中连接两个桥头的一个或多个原子的无支链的链。在另一个具体实施方式中，双环分子为“螺”或“螺环”部分。螺环基团为碳环或杂环环，该环通过螺环部分的单个碳原子键合至碳环或杂环部分的单个碳原子。在一个具体实施方式中，螺环基团为环烷基并与另一个环烷基键合。在另一个具体实施方式中，螺环基团为环烷基并与杂环基键合。在又一个具体实施方式中，螺环基团为杂环基并与另一个杂环基键合。在再一个具体实施方式中，螺环基团为杂环基并与一个环烷基键合。
“(芳基)烷基”是指如上文所定义的烷基基团，其中所述烷基基团的氢原子中的一个或多个已经被如上文所定义的芳基基团所替代。(c6-c14芳基)烷基部分包括苄基、二苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。(芳基)烷基基团可以是未取代的，或被下述基团中的一个或多个所取代：卤素、cn、nh2、oh、(烷基)氨基、二(烷基)氨基-、(烷基)c(o)n(烷基)-、（烷基）羧胺基-、hc(o)nh-、h2nc(o)-、(烷基)nhc(o)-、二(烷基)nc(o)-、cn、oh、烷氧基、烷基、c(o)oh、(烷氧基)羰基-、(烷基）c(o)-、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基(烷基)-、(烷基)羧基-、羧胺基烷基或no2。
“(烷氧基)羰基-”是指烷基-o-c(o)-基团。示例性的(c1-c6烷氧基)羰基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。(烷氧基)羰基基团可以为未取代的，或被下述基团中的一个或多个所取代：卤素、oh、nh2、(烷基)氨基-、二(烷基)氨基-、(烷基)c(o)n(烷基)-、(烷基)羧胺基-、hc(o)nh-、h2nc(o)-、(烷基)nhc(o)-、二(烷基)nc(o)-、cn、烷氧基、c(o)oh、(烷氧基)羰基-、(烷基)c(o)-、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基(烷基)-、(烷基)羧基、羧胺基烷基或no2。
“(烷基)酰氨基”是指-c(o)nh-基团，其中所述基团的氮原子连接到如上所定义的c1-c6烷基。(c1-c6烷基)酰氨基基团的代表性示例包括但不限于-c(o)nhch3、-c(o)nhch2ch3、-c(o)nhch2ch2ch3、-c(o)nhch2ch2ch2ch3、-c(o)nhch2ch2ch2ch2ch3、-c(o)nhch(ch3)2、c(o)nhch2ch(ch3)2、-c(o)nhch(ch3)ch2ch3、-c(o)nh-c(ch3)3和-c(0)nhch2c(ch3)3。
“(烷基)氨基”是指-nh基团，所述基团的氮原子与如上所述的烷基基团相连。(c1-c6烷基)氨基基团的代表性示例包括但不限于ch3nh-、ch3ch2nh-、ch3ch2ch2nh-、ch3ch2ch2ch2nh-、(ch3)2chnh-、(ch3)2chch2nh-、ch3ch2ch(ch3)nh-和(ch3)3cnh-。(烷基)氨基基团可以是未取代的，或在其烷基部分被以下基团中的一个或多个取代：卤素、nh2、(烷基)氨基、二(烷基))氨基-、(烷基)c(o)n(烷基)-、(烷基)羧胺基-、hc(o)nh-、h2nc(o)-、(烷基)nhc(o)-、二(烷基)nc(o)-、cn、oh、烷氧基、烷基、c(o)oh、(烷氧基)羰基-、(烷基)c(o)-、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基(烷基)-、(烷基)羧基、羧胺基烷基-或no2。
“氨基烷基”是指如上所定义的烷基，其中所述烷基基团的氢原子中的一个或多个已被-nh2替代；nh2的一个或两个h可以由取代基替代。
“烷基羧基”是指如上文所定义的烷基，通过羧基(c(o)-o-)官能团的氧原子连接到母体结构上。(c1-c6烷基)羧基的示例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丙基羧基和异戊基羧基。
“(烷基)羧胺基”是指-nhc(o)-基团，其中所述基团的羰基碳原子与如上所定义的c1-c6烷基基团相连。(c1-c6烷基）羧胺基的代表性示例包括但不限于-nhc(o)ch3、-nhc(o)ch2ch3、-nhc(o)ch2ch2ch3、-nhc(o)ch2ch2ch2ch3、-nhc(o)ch2ch2ch2ch2ch3、-nhc(o)ch(ch3)2、-nhc(o)ch2ch(ch3)2、-nhc(o)ch(ch3)ch2ch3、-nhc(o)-c(ch3)3和-nhc(o)ch2c(ch3)3。
“(芳基)氨基”是指式(芳基)-nh-基团，其中芳基如上所定义。“(芳基)氧基”是指ar-o-基团，其中ar是如上所定义的芳基基团。
“环烷基”是指非芳族、饱和的、部分饱和的、单环、双环或多环烃三至十二元环体系。c3-c12环烷基的代表性示例包括但不限于环丙基、环戊基、环庚基、环辛基、十氢萘-l-基、八氢-lh-茚-2-基、十氢-1h-苯并[7]环轮烯-2-基和十二氢-茚-4-基。c3-c10环烷基的代表性示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢萘-l-基、八氢-1h-茚-2-基。c3-c8环烷基的代表性示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、八氢并环戊二烯-2-基。环烷基可以是未取代的，或被以下基团中一个或多个取代：卤素、nh2、（烷基）nh、(烷基)(烷基)n-、-n(烷基)c(o)(烷基)、-nhc(o)(烷基)、-nhc(o)h、-c(o)nh2、-c(o)nh(烷基)、-c(o)n(烷基)(烷基)、cn、oh、烷氧基、烷基、c(o)oh、-c(o)o(烷基)、-c(o)烷基）、芳基、杂芳基、环烷基、卤代烷基、氨基烷基-、-oc(o)(烷基)、羧胺基烷基-和no2。另外，碳环的同一碳原子上的任意两个氢原子中的每一个都可由氧原子取代以形成氧代(＝o)取代基。
“卤”或“卤素”是指-f、-ci、-br和-i。
“c1-c6卤代烷基”是指如上所定义的c1-c6烷基基团，其中c1-c6烷基基团的氢原子中的一个或多个已经被f、cl、br或i取代。每个取代可以独立地选自f、cl、br或i。c1-c6卤代烷基的代表性示例包括但不限于-ch2f、-ccl3、-cf3、ch2cf3、-ch2cl、-ch2ch2br、-ch2ch2i、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2ch2cl、-ch2ch2ch2ch2br、-ch2ch2ch2ch2i、-ch2ch2ch2ch2ch2br、-ch2ch2ch2ch2ch2i、-ch2ch(br)ch3、-ch2ch(cl)ch2ch3、-ch(f)ch2ch3和-c(ch3)2(ch2cl)。
“杂芳基”是指含有至少一个选自氧、硫和氮杂原子的环原子的单环、双环或多环芳环体系。c1-c9杂芳基基团的示例包括呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、n-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、n-甲基吡咯、吡唑、n-甲基吡唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-三唑、1-甲基-1,2,4-三唑、lh-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、n-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉。双环c1-c9杂芳基基团包括一类化合物，在此类化合物中，苯基环、吡啶环、嘧啶环或哒嗪环与五元或六元单环杂芳环稠合，该五元或六元单环杂芳环环中具有一个或两个氮原子、一个氮原子与一个氧原子或一个硫原子、或一个o或s环原子。单环c1-c4杂芳基基团的示例包括2h-四唑、3h-1,2,4-三唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑和吡咯。杂芳基基团可以是未取代的，或被以下基团中一个或多个取代：c1-c6烷基、卤素、卤代烷基、oh、cn、羟基烷基、nh2、氨基烷基-、二烷基氨基-、c(o)oh、-c(o)o-(烷基)、-oc(o)(烷基)、n-烷基酰氨基-、-c(o)nh2、(烷基)酰氨基-、-no2、(芳基)烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳基)氨基、(烷氧基)羰基-、(烷基)酰氨基-、(烷基)氨基、氨基烷基-、烷基羧基-、(烷基)羧胺基-、(芳基)烷基-、(芳基)氨基-、环烯基、二(烷基)氨基-、杂芳基、(杂芳基)烷基-、杂环基、杂环基(烷基)-、(羟基烷基)nh-、(羟基烷基)2n或螺环取代基。
“杂环”或“杂环基”是指单环分子、双环分子、多环分子或桥头(bridgedhead)分子，其中至少一个环原子是杂原子。杂环可以饱和或部分饱和的。示例性的c1-c9杂环基基团包括但不限于氮丙啶、环氧乙烷、环氧乙烯、环硫乙烷、吡咯啉、吡咯烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫戊环、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶-l-基、四氢吡喃、吡喃、噻烷(thiane)、噻喃(thiine)、哌嗪、氮杂环庚烷、二氮杂烷、噁嗪、5,6-二氢-4h-l,3-噁嗪-2-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、7-氧杂-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,7-二氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3，6-二氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.21]辛烷-8-基、5，7-二氧杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、6,8-二氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、1,3,3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基、3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-、7-甲基-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基、9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基、4-甲基-3,4-二氢-2h-1,4-苯并嗪-7-基、噻嗪、二噻烷、二噁烷。预期的杂环或环系统至少为三元环。因此，例如c1杂环基可以包括但不限于氧杂吖环丙烷基（oxaziranyl）、二氮杂环丙烷基（diaziridinyl）和二氮杂环丙烯基（diazirinyl）；c2杂环基包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基和二氮杂环丁烷基；c9杂环基包括但不限于氮杂环癸烷基(azecanyl)、四氢喹啉基和全氢异喹啉基。杂环基可以是未取代的或被以下基团中的一个或多个取代：烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、oh、羟基烷基、-c(o)-(羟基烷基)、nh2、氨基烷基-、二烷基氨基-、c(o)oh、-c(o)o-(烷基)、-oc(o)(烷基)、n-烷基酰胺基-、-c(o)nh2、(烷基)酰氨基-、-c(o)-(烷基)-cn、(烷基)-cn或no2。
“杂环基(烷基)-”是指如上所定义的烷基，其中所述烷基基团的氢原子中的一个或多个已被如上所述的杂环基团所替代。杂环基(c1-c6烷基)-基团包括1-哌嗪基乙基、4-吗啉基丙基、6-哌嗪基己基等。杂环基(烷基)基团可以是未取代的或被以下基团中的一个或多个取代：卤素、nh2、(烷基)氨基、二(烷基))氨基-、(烷基)c(o)n(烷基)-、(烷基)羧胺基-、hc(o)nh-、h2nc(o)-、(烷基)nhc(o)-、二(烷基)nc(o)-、cn、oh、烷氧基、烷基、c(o)oh、(烷氧基))羰基-、(烷基)c(o)-、四元至七元单环杂环、芳基、杂芳基或环烷基。
“杂芳基(烷基)”是指连接到烷基的杂芳基，并且所述杂芳基如上文所定义。
“羟基烷基”是指如上所定义的烷基，其中所述烷基基团的氢原子中的一个或多个已被oh基团取代。c1-c6羟基烷基基团的示例包括例如-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2ch(oh)ch2oh、-ch2ch(oh)ch3、-ch(ch3)ch2oh和高级同系物。
“全氟烷基-”是指具有两个或多个氟原子的如上定义的烷基。c1-c6全氟烷基-基团的示例包括cf3、ch2cf3、cf2cf3和ch(cf3)2。
代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、丁酸盐、钙、氯化物、胆碱、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(樟脑磺酸盐)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、棕榈酸酯、泛酸盐、磷酸盐、钾、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、琥珀酸盐和硫酸盐。代表性的药学上可接受的酯包括具有羟基基团的式(i)化合物的乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯、烟酸酯和苯基乙酸酯衍生物。
落入式(i)化合物范围并且能在根据本发明的方法中起作用的具体化合物的示例如下表1所示：
表1
制备式(i)化合物的方法以及制备表1中所述的具体化合物的方法已在美国专利8,729,079b2中公开。
为了实施本发明的方法，可以将式(i)化合物适当地配制成所需的剂型，可以是单独(纯)的，或任选地具有其它药学惰性或非活性成分。它可以单独使用或在适用于体外应用的组合物中使用。在一个具体实施方式中，所述药学惰性或非活性成分包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明还预期将式(i)化合物与一种或多种治疗剂相结合，例如抗癌剂(例如在同一剂型或同一治疗方案中)。在另一个具体实施方案中，式(i)化合物可与一种或多种惰性/非活性成分和一种或多种治疗剂结合。
根据本发明的药物组合物含有可治疗受试者的癌症(在体内或体外)或抑制癌细胞生长和增殖或抑制肿瘤生长(统称为“抗癌效果”)的有效量的式(i)化合物。具体而言，式(i)化合物达到治疗效果(如本文所述)的剂量可取决于配方、药物的药理功效、患者的年龄、体重和性别、被治疗的病症、患者症状的严重程度、式(i)的具体化合物以及给药途径等因素。可根据例如患者的反应类型来调节剂量。还考虑了式(i)化合物的治疗和剂量可以以单位剂型施用，本领域技术人员将相应调整单位剂型，以反映活性的相对水平。关于要使用的特定剂量(以及每天施用的次数)的决定由普通技术医师自行斟酌决定，并且可以通过滴定剂量发生变化，滴定剂量至特定情形以产生期望的治疗效果。式(i)化合物在患者身上实现抗癌效果的有效量可在约1至约1000mg日剂量的范围内，在一些具体实施方式中为约5-约500mg的日剂量，在一些其它具体实施方式中为约10-约100mg的日剂量。
所述治疗有效量可以以规律时间安排或不规律时间安排提供，规律时间安排即一日多次、每日一次、每周一次、每月一次或每年一次，不规律时间安排具有不同的给药日/周/月等。或者，待给药的治疗有效量可以发生变化。在一个实施方案中，第一剂量的治疗有效量可以高于一个或多个后续剂量的治疗有效量。在另一个实施方案中，第一剂量的治疗有效量可以低于一个或多个后续剂量的治疗有效量。可以在各个时间段内施用等效剂量，例如约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每2周、约每3周、约每月、约每2个月、约每3个月、约每6个月。与抗癌治疗完成疗程对应的剂量次数和频度可根据健康护理人员的判断来决定。本发明所述的治疗有效量是指给定的时间段施用的总量，其使得如果多于一种式的式(i)化合物被施用，所述治疗有效量对应于施用的总量。
式(i)化合物可以通过任何医学上可接受的途径施用，同时考虑其所选择的具体癌性状况。式(i)化合物可以通过口服、注射(包括血管内注射，例如静脉注射或动脉注射)、吸入(鼻内吸入和气管内吸入)、眼部给药、经皮给药(经由简单的被动扩散制剂或通过使用例如离子电渗析、微针穿孔、射频消融等的辅助递送)、血管内给药、皮下给药、肌内给药、舌下给药、颅内给药、硬膜外给药、直肠给药以及阴道给药以及其他途径。在一些具体实施方式中，式(i)化合物可以通过注射、口服或局部给药。
式(i)化合物可以单独施用，即纯化合物给药。还可以作为制剂来给药，所述制剂还含有药学上可接受的载体和/或赋形剂(统称为“载体”)。药物载体的量由可包括式(i)化合物的溶解度和化学性质、选定的给药途径和标准药理实践在内的因素决定。载体可以是干式(固体)或液体形式的。液体药物组合物通常是无菌溶液或悬浮剂。当液体载体用于肠胃外给药时，它们理想地是无菌液体。液体载体通常用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。各种合适的液体载体是已知的并且可以容易地由本领域技术人员选择。这样的载体可以包括例如二甲基亚砜(dmso)、盐水、缓冲液、环糊精、羟丙基环糊精(hpβcd)、正十二烷基-β-d-麦芽糖苷(ddm)及其混合物。在一个具体实施方式中，式(i)化合物溶解在液体载体中。在另一具体实施方式中，式(i)化合物悬浮在液体载体中。制剂领域的技术人员将能够根据给药途径选择合适的液体载体。式(i)的化合物可替代地用固体载体制成，对于本领域技术人员而言，许多固体载体和赋形剂都是已知的。在一个具体实施方式中，所述组合物可以被压实为单位剂量形式，即片剂或囊片。在另一个具体实施方式中，所述组合物可以加入单位剂量形式，即胶囊。在另一个具体实施方式中，所述组合物可以配制成作为粉末给药。固体载体可以执行多种功能，即可以执行下述的两种或多种赋形剂的功能。例如，固体载体也可以作为矫味剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、助压剂、粘合剂、崩解剂或包封材料。
载体的其它示例包括助剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、涂料、着色剂、压缩助剂、乳化剂(例如聚氧乙烯脂肪酸酯)、软化剂、包封材料、填料、造粒剂、金属螯合剂、渗透压调节剂、ph调节剂(例如氢氧化钠)、防腐剂、吸附剂、稳定剂、悬浮剂、糖浆剂、渗透促进剂(如羟基聚乙氧基十二烷、dmso、dmac、ddm等)和增稠剂(例如羧聚乙烯或羟基丙基甲基纤维素)和其它粘度调节剂。参见例如"handbookofpharmaceuticalexcipients"，第5版，eds.(rowe，sheskey和owen，aphapublications(washington，dc)，2005年12月14日)中所述的赋形剂。
可以对式(i)化合物配制以实现改性释放。本发明所用的"改性释放"是指式(i)化合物的递送其被控制例如在一段时间(如至少约8小时(例如延长递送)至约12小时(例如持续递送))内。否则，本发明的制剂可以允许立即释放(例如，在约1小时内或约2小时内达到治疗水平。
本发明的方法可能需要向有需要的受试者施用或使癌细胞或肿瘤接触治疗有效量的式(i)化合物。本发明所用的术语“癌”是指或描述受试者的一部分细胞具有非正常生长特点的生理情况。本发明所用的术语“受试者”是指任何动物(例如哺乳动物))，包括例如人、非人灵长类(例如猴子、黑猩猩、狒狒、大猩猩)、家庭动物(例如狗和猫)、啮齿动物(如小鼠、大鼠和豚鼠)、家畜(例如牛和猪)、等同物和类似物，其是本发明所述的特定治疗或疗法的接受方。通常，当受试者为人类受试者时，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用。在一个具体实施方式中，待治疗的哺乳动物是人。在一些具体实施方式中，癌症患者(例如人类癌症患者)并未被诊断具有与癌症相关联或作为癌症的副作用的炎症。
本文所用的术语“治疗(动词)”和“治疗(名词)”是指治疗性治疗，包括预防或防范性措施，其中，目标是防止或减缓(减小)与癌症相关的不期望的生理变化。本发明的治疗有益或期望的临床效果可包括抑制癌细胞生长和增殖或抑制肿瘤生长。这样的结果还可以包括减少疾病或病症的程度、疾病或病症的稳定化(即疾病或病症不恶化的情况)、延迟或减慢疾病或病症的进展、改善或缓解疾病或病症、缓解(部分或全部)疾病或病症，无论这些疾病或病症是否能够被检测到。这些结果还包括相对于未接受治疗的情况下的期待存活时间更长的存活时间。需要治疗的受试者包括已经患有疾病或病症的受试者，以及那些倾向于患有疾病或病症的受试者，或者要预防疾病或病症受试者。“接触”是指对癌症受试者给药或以其它方式将式(i)化合物与肿瘤或癌细胞接触(例如癌细胞可以在体内或体外)使其能够发挥其预期作用。
本发明提供的任何方法都可用于治疗在任何发展阶段的癌症、癌细胞或肿瘤。这些阶段包括晚期、局部晚期、早期癌症、进展性癌症、缓解性癌症、复发性癌症和已被证明其它治疗(例如fda批准的治疗)难以治愈的癌症。因此，疗法可以是“第一线的”，即作为在没有接受过现有的抗癌治疗方案的患者的初始治疗，无论是单独进行还是与其它治疗相结合；或“第二线的”，对已接受现有的抗癌治疗方案的患者进行治疗，无论是单独进行还是与其它治疗相结合；或作为“第三线的”、“第四线的”等治疗，无论是单独进行还是与其它治疗组合使用。还可以对曾接受治疗并部分成功但对特定治疗不耐受的患者给予治疗。还可以给予治疗作为辅助治疗，即，为防止患有当前无法检测的疾病的患者发生癌症，或防止患者在接受手术去除肿瘤后肿瘤复发。
根据本发明的方法可治疗的癌症、癌细胞和肿瘤可以包括例如原发性肿瘤和继发性或转移性肿瘤(包括来自肺、乳腺或前列腺的转移性肿瘤))、以及复发性或难治性肿瘤。复发性肿瘤包括似乎通过用这种试剂治疗而被抑制、但在中断治疗后五年内-有时可达10年或更长时间内-复发的的肿瘤。难治性肿瘤是对针对特定肿瘤类型的一种或多种常规疗法未能响应或对治疗耐受的肿瘤。难治性肿瘤包括对激素耐受的肿瘤(例如雄激素非依赖性前列腺癌；或激素难治性乳腺癌，例如三苯氧胺难以治愈的乳腺癌)；一种或多种化疗剂治疗难以治愈的肿瘤；放疗难以治愈的肿瘤；以及化疗和放疗组合、化疗和激素治疗组合或激素治疗和放疗组合难以治愈的肿瘤。作为具体示例，在一些具体实施方式中，本发明方法，例如使用asn002，用于治疗利用fda批准的依鲁提尼的治疗难以治愈的血液系统癌症患者(例如白血病和淋巴瘤患者)。
根据本发明方法可治疗的癌症、癌细胞和肿瘤的代表性类型包括恶性上皮肿瘤（carcinomas）、肉瘤（sarcomas）、良性和恶性肿瘤，以及恶性增生（malignancies）。成人肿瘤/癌症和儿科肿瘤/癌症都包括在内。癌症可以是血管化的、或不是基本上血管化的、或非血管化的肿瘤。因此，癌症可以由非实体瘤(如造血系统恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金))或实体瘤表征。
可根据本发明方法治疗的实体瘤表征的癌症的代表性示例包括乳腺癌(包括her2+和转移性的)、结直肠癌、结肠癌、肾癌、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、胃肠癌、胃癌、胃癌、食道癌、胆管癌、肺癌(包括小细胞和非小细胞肺肿瘤、肺腺癌和肺鳞癌)、肝癌、淋巴瘤、表皮瘤、诸如头部肿瘤和颈部肿瘤的鳞状瘤、上皮鳞状细胞癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌、消化系统神经内分泌肿瘤、神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤、腹膜癌、肝细胞癌、肝母细胞癌、hpcr、胶质母细胞瘤、膀胱癌、肝癌、子宫内膜或子宫癌、唾腺癌、肾癌、骨癌、软组织肉瘤(包括胚胎性和腺泡状横纹肌肉瘤、gist、腺泡状软组织肉瘤和透明细胞肉瘤)、胆管癌、胆癌、胆囊癌、骨髓瘤、外阴癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、视网膜癌、雄激素依赖性肿瘤、雄激素非依赖肿瘤、卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、血管活性肠肽肿瘤、cns肿瘤、神经母细胞瘤、毛细血管母细胞瘤、脑膜瘤和脑转移瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、胶质母细胞瘤，包括多形性胶质母细胞瘤、emb、rms、alv、髓母细胞瘤、室管膜瘤、维尔姆斯瘤、尤文氏瘤、骨肉瘤、pnt、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺癌和平滑肌肉瘤。
根据本发明的治疗所适用的血液恶性肿瘤的代表性示例包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病或淋巴瘤。根据本发明可治疗的白血病包括淋巴细胞性白血病和慢性骨髓(骨髓性)白血病。具体示例包括急性淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)(例如hel)，慢性淋巴细胞性白血病(cll)和慢性骨髓性白血病(cml)。其它示例包括t-细胞急性成淋巴细胞性白血病(t-all)和b-细胞急性成淋巴细胞性白血病(b-all)。
在一些具体实施方式中，血液恶性肿瘤是淋巴瘤(例如淋巴样和网状内皮组织的恶性肿瘤)。根据本发明可治疗的淋巴瘤的示例包括伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤，例如小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增殖性疾病(mpd)、惰性非霍奇金淋巴瘤(inhl)、难治性inhl、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、waldestrom巨球蛋白血症(wm)、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤，弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(lpl)和边缘区淋巴瘤(mzl)。
式(i)化合物可以单独施用(单药疗法)、以共轭物的形式(例如，化学结合到靶向癌细胞的另一基团)施用或与一种或多种具有治疗有效活性药剂(例如，抗癌剂)或治疗(联合疗法)组合施用。另一种不同于式(i)化合物的治疗有效药剂可掺入与式(i)化合物相同的组合物中，或可作为单独的组合物施用。所述另一种治疗有效药剂或治疗可以在式(i)化合物施用之前、期间和/或之后施用。可施用所述另一种治疗有效药剂以增强式(i)化合物的治疗效果，或减少式(i)化合物的负面副作用。
其它抗癌治疗有效药剂/治疗包括手术、放射化疗剂、细胞因子、趋化因子和生物试剂，如抗体和酶。
当抗肿瘤剂为放射时，放射源可以在待治疗的患者外部(外束放射治疗-ebrt)或内部(近距离治疗-bt)。施用的抗肿瘤剂的剂量取决于多种因素，包括例如药剂的类型、待治疗的肿瘤的类型和严重程度以及所述药剂的给药途径。然而，应该强调的是，本发明不限于任何特定的剂量。放射也可以与其它抗肿瘤剂结合使用。
化疗剂(通常为小分子)的示例包括拓扑异构酶抑制剂(例如，拓扑异构酶i或拓扑异构酶ii的抑制剂)。拓扑异构酶i抑制剂，如伊立替康(cpt-ii)、氨基喜树碱、喜树碱、dx-8951f和托泊替康。拓扑异构酶ii抑制剂，包括依托泊苷(vp-16)和替尼泊苷(vm-26))、环磷酰胺、噻替哌、bysulfan、马法兰、达卡巴嗪、阿糖胞苷、环磷酰胺、放线菌素-d、甲氨蝶呤、吉西他滨、oxyplatin、氟尿嘧啶(5-fu)、leucourin(lu)、顺铂、伊立替康(cpt-ii)、紫杉醇，多西他赛、长春碱、埃坡霉素、卡铂、聚乙二醇化阿霉素、蒽环类药物(例如道诺霉素和阿霉素)、长春地辛、新制癌菌素、顺铂、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、5-氟尿苷、依鲁替尼和刺孢霉素。
现在可以根据下面的非限制性的有效示例来描述本发明。
有效示例
实施例1：asn002在抗依鲁替尼淋巴瘤细胞中表现出抗肿瘤活性。
使用弥漫性大b-细胞淋巴瘤(dlbcl)细胞系pfeiffer(“亲代”)和同一细胞系的抗依鲁替尼变体(“依鲁替尼-r”)来评估asn002的该活性，，所述依鲁替尼-r通过在浓度渐增的依鲁替尼的存在下培养细胞而形成。在本研究中测试了抗依鲁替尼细胞池。药物艾代拉里斯(fda于2015年7月批准的用于治疗b-细胞血癌)作为对照化合物进行对比。数据在表a列出(ic50为最大抑制浓度的一半)。这些数据表明，在pfeiffer细胞系并且尤其是抗依鲁提尼细胞系中，asn002在抑制肿瘤细胞增殖方面相比依鲁替尼或艾代拉里斯而言有显著增强。
表a
实施例2。对asn002在许多实体瘤细胞系中的抗癌活性也进行了评价。在这些细胞系中的asn002的抗增殖活性的ic50值如表b所示。
表b
所有的专利公开物和非专利公开物都表示本发明所属领域的技术人员的技术水平。所有这些公开物都以引用的方式纳入本发明中，如同每个单独的公开物被具体地和单独地表示为通过引用纳入本发明中一样。
虽然对本发明的描述结合了特定的具体实施方式，应当理解，这些具体实施方式仅仅是说明了本发明的原理和应用。因此，应当理解，可以对示例性实施例进行大量修改，并且可以想出其它设置，同时不背离权利要求书所限定的本发明的精神和范围。