本发明涉及医药领域药物制剂技术。更具体地，涉及一种二甲双胍控释制剂及其制备方法。
背景技术：
二甲双胍(Metformin)属于双胍类降糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。盐酸二甲双胍化学名称是1，1-二甲基双胍盐酸盐。但是，二甲双胍半衰期较短，普通制剂需要每天服用2次或3次，因此将二甲双胍制成缓控释制剂还可以通过减少服用次数，提高病人的依从性。
中国专利申请CN99804134.3公开了一种以高分子材料HPMC作为亲水性凝胶骨架的二甲双胍缓释片。采用双相控释递送系统延长二甲双胍药物释放时间，该双相控释递送系统包含(1)由基本上均匀的颗粒形成的内部固体颗粒相，(2)外部固体连续相，其中上述内部固体颗粒相的颗粒分散和包埋在所述外部固体连续相中，然后将所述递送系统可压制成片或装入胶囊中。该项专利的缺点在于该种技术制得的二甲双胍缓释片释放一般不是恒速释放，其次体内释放行为受环境pH值、胃肠蠕动等体内环境影响较大，从而导致治疗效果之间的差异较大。
WO1999047125公开了一种渗透泵制剂，由片芯和半透膜组成，其中片芯包括活性成分二甲双胍、水溶性的粘合剂(如聚维酮)和吸收促进剂(十二烷基硫酸钠、胆汁酸等)组成。该制剂虽能持续24小时释放，但由于药片使用了较多的十二烷基硫酸钠，肠道刺激性较大，长期给药过程中具有肠道不良作用。
美国专利申请US6866866公开了一种渗透泵型二甲双胍控释片，其为单室单层渗透泵片，片芯组成为二甲双胍、增溶剂以及粘合剂，片芯外采用高分子材料进行包衣，然后包衣膜上进行打孔。该项技术的缺点是由于片芯中的二甲双胍易溶于水，且片芯中含有促进二甲双胍溶解的增溶剂，故在释放过程中易出现片芯内局部二甲双胍溶解过快从而使包衣膜内渗透压升高较快，在此情况下二甲双胍的释放量会突然增多，易增加不良反应的发生率。
中国专利申请CN201410770779.5公开了一种渗透泵型盐酸二甲双胍控释片，由片芯、不溶性半透膜衣和释药小孔组成，其中片芯包含药物、释放调节剂、吸收促进剂、粘合剂和润滑剂。该控释制剂虽然实现了零级释放，但是药物控制释放的时间仅仅约16小时，难以满足一天给药一次的需要。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，延长二甲双胍的释放时间，满足一天一次给药的需要，提高患者的依从性，本发明提供了一种双胍控释片及其制备方法。本发明是通过以下的技术方案来实现的。
第一方面，本发明提供了一种二甲双胍控释片，包括含药片芯、水不溶性半透膜和位于水不溶性半透膜上的一个释药孔；其特征在于含药片芯包括以下组分：
(a)、二甲双胍控释微丸；
(b)、二甲双胍颗粒；
(c)、聚环氧乙烷；
(d)、羟丙基纤维素。
由于二甲双胍的半衰期短，因此将其制成渗透泵制剂可以有效延长药物的释放时间，并且释放速度恒定。但是，药物延长释放的时间会受载药量、片芯组成等因素的影响，现有技术中的多数二甲双胍渗透泵制剂释放时间较短，不利于提高服药的方便性和患者的顺应性。申请人发现，使渗透泵制剂内部的部分药物以粉末形式存在可以满足迅速起效和维持一段时间的恒定释放，而使另一部分药物以二甲双胍控释微丸的形式存在，可使得制剂在体内进入肠道环境后开始缓慢释放，从而实现药效的进一步延长。
制备控释微丸的方法在本领域是已知的，但是微丸结构和制备方法的不同会导致药物的释放行为有所差异。对于本发明而言，二甲双胍控释微丸优选包肠溶衣，具体地，二甲双胍控释微丸由100-200mg二甲双胍、10-30mg乳糖、0.5-2.0mg硬脂酸镁和6.5-15mg肠溶型包衣组成，其中由乳糖、二甲双胍和硬脂酸镁制成丸芯，然后再包覆肠溶型包衣；优选地，肠溶型包衣的材料选自丙烯酸树脂Eudragit L30D、Eudragit L100和Eudragit S100中的一种或多种。
优选地，为了使药物进入体内后快速起效，本发明渗透泵制剂中的二甲双胍颗粒为过80-100目筛的粉末，优选用量为750-850mg。
优选地，聚环氧乙烷是过30-50目筛的颗粒，且聚环氧乙烷的平均分子量为800000～3000000，优选用量为30-50mg。
优选地，羟丙基纤维素的平均分子量为80000～130000，优选用量为40-60mg。
另外，片芯中任选地加入渗透压调节剂、填充剂和润滑剂，其中所述的渗透压调节剂选自氯化钠、乳糖、葡萄糖中的一种或多种；填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶体二氧化硅中的一种或多种。
在本发明的渗透泵制剂中，水不溶性半透膜由55-75mg成膜材料、5-10mg增塑剂和6-12mg致孔剂组成。
优选地，成膜材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、聚氯乙烯中的一种或多种；增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯中的一种或多种；致孔剂选自甘露醇、聚乙二醇中的一种或多种。
优选地，位于水不溶性半透膜上的释药孔直径为0.2～0.8mm。
第二方面，本发明还提供了上述二甲双胍控释片的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、二甲双胍过80-100目筛，聚环氧乙烷、乳糖、羟丙基纤维素、硬脂酸镁过30-50目筛；
(2)、将100-200mg二甲双胍、10-30mg乳糖、0.5-2.0mg硬脂酸镁混合均匀，加入适量乙醇水溶液制湿料，用离心-流化法制备丸芯，干燥，然后将6.5-15mg肠溶型包衣材料溶于适量乙醇水溶液中，并喷雾包覆于二甲双胍层上，干燥，得到二甲双胍控释微丸；
(3)、将所得二甲双胍控释微丸、750-850mg二甲双胍颗粒、30-50mg聚环氧乙烷、40-60mg羟丙基纤维素混合均匀，用适量乙醇水溶液制软材，过20～40目筛制粒，干燥，整粒，任选地加入润滑剂，压制得到片芯；
(4)、将55-75mg成膜材料用丙酮溶解，加入5-10mg增塑剂和6-12mg致孔剂，搅拌均匀，得到包衣液；
(5)、用包衣液对片芯进行包衣，包衣结束后，在40～50℃固化20～30小时，然后采用激光或机械方式在片剂的一侧打孔。
与现有技术相比，本发明具有以下的优势：(1)通过使渗透泵制剂内的活性药物以不同的形式存在，有效延长了药物的释放时间，提高了服药方便性和患者的顺应性；(2)制剂的稳定性好，刺激性小；(3)制备工艺简单，质量可控。
附图说明
图1：以pH＝6.8磷酸盐缓冲液为介质，实施例1-3制备的二甲双胍控释片与中国专利申请CN201410770779.5二甲双胍渗透泵片的对比累积释放曲线；
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的具体实施方式进行清楚、完整地描述
实施例1：
制剂配方：
制备工艺：
(1)、二甲双胍过80-100目筛，聚环氧乙烷、乳糖、羟丙基纤维素、硬脂酸镁过40目筛；
(2)、将100mg二甲双胍、18mg乳糖、1.4mg硬脂酸镁混合均匀，加入适量乙醇水溶液制湿料，用离心-流化法制备丸芯，干燥，然后将12mg Eudragit L100溶于适量乙醇水溶液中，并喷雾包覆于二甲双胍层上，干燥，得到二甲双胍控释微丸；
(3)、将所得二甲双胍控释微丸、800mg二甲双胍颗粒、32mg聚环氧乙烷、43mg羟丙基纤维素、14mg乳糖混合均匀，用适量乙醇水溶液制软材，过40目筛制粒，干燥，整粒，加入1.8mg硬脂酸镁，压制得到片芯；
(4)、将57mg醋酸纤维素用丙酮溶解，加入5.5mg邻苯二甲酸二甲酯和6.5mg聚乙二醇1500，搅拌均匀，得到包衣液；
(5)、用包衣液对片芯进行包衣，包衣结束后，在40℃固化24小时，然后采用激光或机械方式在片剂的一侧打孔。
实施例2：
制剂配方：
制备工艺：
(1)、二甲双胍过80-100目筛，聚环氧乙烷、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁过40目筛；
(2)、将150mg二甲双胍、16mg乳糖、1.4mg硬脂酸镁混合均匀，加入适量乙醇水溶液制湿料，用离心-流化法制备丸芯，干燥，然后将14mg Eudragit S100溶于适量乙醇水溶液中，并喷雾包覆于二甲双胍层上，干燥，得到二甲双胍控释微丸；
(3)、将所得二甲双胍控释微丸、750mg二甲双胍颗粒、35mg聚环氧乙烷、40mg羟丙基纤维素、8mg微晶纤维素混合均匀，用适量乙醇水溶液制软材，过20目筛制粒，干燥，整粒，加入1.5mg硬脂酸镁，压制得到片芯；
(4)、将60mg乙基纤维素用丙酮溶解，加入5.8mg邻苯二甲酸二丁酯和7.2mg聚乙二醇4000，搅拌均匀，得到包衣液；
(5)、用包衣液对片芯进行包衣，包衣结束后，在50℃固化20小时，然后采用激光或机械方式在片剂的一侧打孔。
实施例3：
制剂配方：
制备工艺：
(1)、二甲双胍过100目筛，聚环氧乙烷、乳糖、甘露醇、羟丙基纤维素、硬脂酸镁过50目筛；
(2)、将100mg二甲双胍、22mg乳糖、1.2mg硬脂酸镁混合均匀，加入适量乙醇水溶液制湿料，用离心-流化法制备丸芯，干燥，然后将8mg Eudragit L100和5mg Eudragit S100溶于适量乙醇水溶液中，并喷雾包覆于二甲双胍层上，干燥，得到二甲双胍控释微丸；
(3)、将所得二甲双胍控释微丸、830mg二甲双胍颗粒、40mg聚环氧乙烷、43mg羟丙基纤维素、16mg甘露醇混合均匀，用适量乙醇水溶液制软材，过40目筛制粒，干燥，整粒，任选地加入硬脂酸镁，压制得到片芯；
(4)、将68mg聚氯乙烯用丙酮溶解，加入5.6mg柠檬酸三乙酯和7.5mg甘露醇，搅拌均匀，得到包衣液；
(5)、用包衣液对片芯进行包衣，包衣结束后，在40℃固化30小时，然后采用激光或机械方式在片剂的一侧打孔。
试验例1：释放度测定
1、测定方法：
采用UV法，取本申请实施例1-3的渗透泵制剂和中国专利申请CN201410770779.5实施例1(即对比例1)的盐酸二甲双胍控释片，照释放度测定法USP药典盐酸二甲双胍控释片TEST5装置，以pH6.8磷酸盐缓冲盐为释放介质900ml，篮法，转速为100转/min，依法操作，经0.5、2、5、10、15、20、30小时，分别取溶液5ml，滤过，并及时补充相同温度、相同体积的释放介质。供试液稀释100倍，于233nm波长下紫外检测释放量；另取盐酸二甲双胍对照品，精密称定，加磷酸盐缓冲盐溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.110g的溶液，作为对照品溶液，同法测定，测定结果如图1所示。
2、试验结果：
由图1可以看出，对比例1的盐酸二甲双胍控释片在约16小时即释放完，而本申请实施例1-3的渗透泵制剂在25小时仍有释放，由此可见本发明产品的释放时间明显延长。