一种含多沙唑嗪的控释组合物及其制备方法与流程

本发明涉及医药领域药物制剂技术。更具体地，涉及一种含多沙唑嗪的控释组合物及其制备方法。

背景技术：

多沙唑嗪(Doxazosin)是一种α1阻滞剂，可引起血管(包括静脉和动脉)的松弛和扩张，增加血流量，也可使前列腺和膀胱颈肌肉放松，促进排尿。该药在临床上用于治疗高血压和和良性前列腺增生。临床上常用其甲磺酸盐，即甲磺酸多沙唑嗪，化学名称是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氧-1，4-苯并二恶-2-基)羰基]哌嗪甲磺酸盐。甲磺酸多沙唑嗪为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，其在乙醇、甲醇中微溶，在水中极微溶解(溶解度约为0.8％，25℃)。由于甲磺酸多沙唑嗪在溶解度极低，难于制备成一般的缓控释制剂。

渗透泵制剂是利用半透膜内外渗透压差制成的控释释药系统，有着明显的零级释药特征，其内外释药相关性好，且释药行为几乎不会受释放介质的pH值、胃肠蠕动、胃内食物等影响，因此已经成为临床应用中最为理想的一种口服控释制剂。渗透泵制剂最初涉及用于水溶性药物，这是因为水溶性药物本身易溶于水，其在制剂中溶解后可形成一定的渗透压，有利于药物的释放。但是，研究表明，由高通量药物筛选获得的活性物质约有40％是水难溶性的，而难溶性药物由于水溶性差而会影响其药物释放，难以应用于临床，因此研究与开发难溶性药物渗透泵控释制剂的意义重大。

目前，推挽式渗透泵制剂(PPOP)，又称为双层渗透泵制剂是实现难溶性药物恒速、持久释放的较为理想的形式之一。推挽式渗透泵制剂由含药层、助推层和半透膜组成，在水性环境中外界水分经过半透膜进入含药层和助推层后，使含药层水化形成含药混悬液，而助推层中高分子吸水膨胀，推动含药混悬液经小孔释出。例如，美国辉瑞公司生产的可多华(Cardura XL)为多沙唑嗪的双层渗透泵控释片，其一层为药物层，由药物加一些助溶、助悬剂组成；另一层为助推层，主要由吸水后能溶胀的高分子组成。美国辉瑞公司生产的该渗透泵制剂虽然实现了多沙唑嗪的零级释放，但是其制备工艺复杂，生产成本高且工艺控制环节多，容易造成质量问题。

另外，国内对于多沙唑嗪渗透泵制剂也进行了多种改进。中国专利申请200710165689.3，通过在片心中使用必要的增溶剂，增溶剂或者改变多沙唑嗪的成盐类型，或者为表面活性剂，均增加了多沙唑嗪的溶解度，从而申请了一种单室单层的多沙唑嗪控释片制备方法，其发明原理与中国专利申请200810103429.8(一种格列齐特控释片)有类似之处，但其工艺更为复杂，要求在片剂的上下两面均打孔，在产业化上有一定难度。中国专利申请201110006650.3采用适宜的聚氧乙烯作为渗透压活性物质制备出多沙唑嗪单室单层单面打孔的渗透泵控释片，解决了多沙唑嗪作为难溶性药难于制备单层渗透泵片的难题，通过相对简单的工艺实现了通常需要双层渗透泵片才能达到的控释效果，并且与目前市场上出售的可多华(Cardura XL)的体内数据相似，但是该制剂的载药量和延长释放时间有限。

技术实现要素：

为了简化生产工艺，并提高多沙唑嗪的载药量以及延长多沙唑嗪的释放时间，本发明提供了一种含多沙唑嗪的控释组合物及其制备方法。本发明是通过以下的技术方案来实现的。

一方面，本发明提供了一种含多沙唑嗪的控释组合物，其包含以下组分：

(a)、含药片芯，其中所述的活性药物为甲磺酸多沙唑嗪；

(b)、水不溶性半透膜；和

(c)、位于水不溶性半透膜上的一个孔。

本发明的片芯是压制片，在片芯的表面包覆有一层水不溶性的半透膜，当该制剂进入释放介质后，介质中的水快速渗入到膜内并溶解药物，所产生的高渗透压力差使得药物经半透膜上的孔释出。通过控制包衣膜的厚度、渗透压、孔径大小等多因素，最终药物能以恒定的速度释放到介质中。

因此，在本发明控释组合物的片芯中，基于片芯的总重量，片芯包括20～60重量％含药颗粒、10～30重量％聚环氧乙烷、4～12重量％羟丙甲基纤维素、5～10重量％渗透压调节剂、30～50重量％填充剂和1～5重量％润滑剂。

由于多沙唑嗪为难溶性药物，严重影响了药物在半透膜内的溶解，为了提高多沙唑嗪的溶解度，本发明将多沙唑嗪和亲水性载体制成了固体分散体，两者的重量比为1:(4～10)；优选地，亲水性载体为泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮。与中国专利申请200710165689.3中使用增溶剂来增加多沙唑嗪的溶解度相比，本发明利用固体分散技术更好地改善了多沙唑嗪的溶解度，使片剂中多沙唑嗪的载药量从2％提高到了4％以上。但是，申请人还发现，多沙唑嗪的溶解度显著提高后，如果不辅以适宜的聚环氧乙烷和羟丙甲基纤维素，药液或者会很快通过释药孔扩散出去，达不到控释的效果，或者不能及时释出片芯，影响药物的起效时间。在大量试验的基础上，本发明的聚环氧乙烷优选粒径为75～150微米的颗粒，且聚环氧乙烷的平均分子量为800000～3000000；羟丙甲基纤维素的平均分子量为80000～130000。

在本领域常用的渗透泵技术中，片芯内使用的聚环氧乙烷粒径大小通常为500微米左右，与常规技术不同的是，本发明将聚环氧乙烷的粒径控制在75～150微米的范围内。申请人意外地发现，当聚环氧乙烷的粒径控制在该范围时，能和羟丙甲基纤维素共同作用，使药物以更加恒定延长的速度释放。

另外，所述的渗透压调节剂选自氯化钠、乳糖、葡萄糖中的一种或多种；填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶体二氧化硅中的一种或多种。

作为药物释出的屏障，半透性膜的重要性不言而喻。为了使膜的韧性增加、保持膜的完整性，通常需要在半透膜中添加一定量的增塑剂。此外，在成膜材料中加入一定量的致孔剂，有助于水的渗入，从而加快药物的溶解。因此，本发明控释组合物的水不溶性半透膜包含成膜材料、增塑剂和致孔剂。其中，成膜材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、聚氯乙烯中的一种或多种；增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯中的一种或多种；致孔剂选自甘露醇、聚乙二醇中的一种或多种。优选地，基于膜的总重量，半透性膜由80～90重量％成膜材料、5～10重量％增塑剂和5～10重量％致孔剂组成。

释药孔大小也是影响影响药物释放速率的重要因素，在本发明的控释组合物总，位于水不溶性半透膜上的孔直径优选为0.2～0.8mm。

第二方面，本发明还提供了上述控释组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)、按比例称取甲磺酸多沙唑嗪和亲水性载体，水浴加热至55～65℃使亲水性载体熔化，然后加入用无水乙醇和二氯甲烷溶解的甲磺酸多沙唑嗪，搅拌，使溶剂挥发，将熔融物倒入平板上平铺，于－20℃冷冻5～8小时，然后真空干燥24～48小时，粉碎过80目筛，得到含药颗粒；

(2)、使聚环氧乙烷过100～200目筛，羟丙甲基纤维素、渗透压调节剂、填充剂和润滑剂过60～80目筛，先将含药颗粒和羟丙甲基纤维素混合均匀，然后再与聚环氧乙烷、渗透压调节剂、填充剂混合均匀，用适量乙醇水溶液制软材，20～40目筛制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压制得到片芯；

(3)、将成膜材料用丙酮溶解，加入增塑剂和致孔剂，搅拌均匀，得到包衣液；

(4)、用包衣液对片芯进行包衣，使包衣增重达到片芯重量的6.0～8.0％，包衣结束后，在40～50℃固化20～30小时，然后采用激光或机械方式在片剂的一侧打孔。

与现有技术相比，本发明具有以下的优势：(1)制备工艺简单，质量可控；(2)本发明利用固体分散技术更好地改善了多沙唑嗪的溶解度，使片剂中多沙唑嗪的载药量从2％提高到了4％以上；(3)通过控制聚环氧乙烷的粒径范围，并与羟丙甲基纤维素共同作用，使药物以更加恒定延长的速度释放。

附图说明

图1：以pH＝1.2的盐酸溶液为介质，实施例1制备的甲磺酸多沙唑嗪控释制剂与市售品可多华的对比累积释放曲线；

图2：以pH＝1.2的盐酸溶液为介质，实施例2制备的甲磺酸多沙唑嗪控释制剂与市售品可多华的对比累积释放曲线；

图3：以pH＝1.2的盐酸溶液为介质，实施例3制备的甲磺酸多沙唑嗪控释制剂与市售品可多华的对比累积释放曲线；

图4：以pH＝1.2的盐酸溶液为介质，实施例4制备的甲磺酸多沙唑嗪控释制剂与市售品可多华的对比累积释放曲线；

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的具体实施方式进行清楚、完整地描述。

实施例1：

制剂配方：

制备工艺：

1、按比例称取甲磺酸多沙唑嗪和泊洛沙姆，水浴加热至60℃使泊洛沙姆熔化，然后加入用无水乙醇和二氯甲烷溶解的甲磺酸多沙唑嗪，搅拌，使溶剂挥发，将熔融物倒入平板上平铺，于－20℃冷冻5小时，然后真空干燥24小时，粉碎过80目筛，得到含药颗粒；

2、使聚环氧乙烷过200目筛，羟丙甲基纤维素、氯化钠、乳糖和硬脂酸镁过60目筛，先将含药颗粒和羟丙甲基纤维素混合均匀，然后再与聚环氧乙烷、氯化钠、乳糖混合均匀，用适量乙醇水溶液制软材，40目筛制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压制得到片芯；

3、将乙基纤维素用丙酮溶解，加入邻苯二甲酸二甲酯和聚乙二醇1500，搅拌均匀，得到包衣液；

4、用包衣液对片芯进行包衣，包衣结束后，在40℃固化24小时，然后采用激光或机械方式在片剂的一侧打孔。

实施例2：

制剂配方：

制备工艺：

1、按比例称取甲磺酸多沙唑嗪和泊洛沙姆，水浴加热至55℃使泊洛沙姆熔化，然后加入用无水乙醇和二氯甲烷溶解的甲磺酸多沙唑嗪，搅拌，使溶剂挥发，将熔融物倒入平板上平铺，于－20℃冷冻6小时，然后真空干燥24小时，粉碎过80目筛，得到含药颗粒；

2、使聚环氧乙烷过200目筛，羟丙甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁过80目筛，先将含药颗粒和羟丙甲基纤维素混合均匀，然后再与聚环氧乙烷、乳糖、微晶纤维素混合均匀，用适量乙醇水溶液制软材，40目筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压制得到片芯；

3、将醋酸纤维素用丙酮溶解，加入邻苯二甲酸二丁酯和甘露醇，搅拌均匀，得到包衣液；

4、用包衣液对片芯进行包衣，包衣结束后，在50℃固化20小时，然后采用激光或机械方式在片剂的一侧打孔。

实施例3：

制剂配方：

制备工艺：

1、按比例称取甲磺酸多沙唑嗪和聚乙烯吡咯烷酮，水浴加热至65℃使聚乙烯吡咯烷酮熔化，然后加入用无水乙醇和二氯甲烷溶解的甲磺酸多沙唑嗪，搅拌，使溶剂挥发，将熔融物倒入平板上平铺，于－20℃冷冻8小时，然后真空干燥30小时，粉碎过80目筛，得到含药颗粒；

2、使聚环氧乙烷过100目筛，羟丙甲基纤维素、葡萄糖、甘露醇和滑石粉过60目筛，先将含药颗粒和羟丙甲基纤维素混合均匀，然后再与聚环氧乙烷、葡萄糖、甘露醇混合均匀，用适量乙醇水溶液制软材，20目筛制粒，干燥，整粒，加入滑石粉，压制得到片芯；

3、将乙基纤维素用丙酮溶解，加入邻苯二甲酸二甲酯和聚乙二醇4000，搅拌均匀，得到包衣液；

4、用包衣液对片芯进行包衣，包衣结束后，在45℃固化24小时，然后采用激光或机械方式在片剂的一侧打孔。

实施例4：

制剂配方：

制备工艺：

1、按比例称取甲磺酸多沙唑嗪和聚乙烯吡咯烷酮，水浴加热至60℃使聚乙烯吡咯烷酮熔化，然后加入用无水乙醇和二氯甲烷溶解的甲磺酸多沙唑嗪，搅拌，使溶剂挥发，将熔融物倒入平板上平铺，于－20℃冷冻6小时，然后真空干燥40小时，粉碎过80目筛，得到含药颗粒；

2、使聚环氧乙烷过100目筛，羟丙甲基纤维素、氯化钠、乳糖和胶体二氧化硅过60目筛，先将含药颗粒和羟丙甲基纤维素混合均匀，然后再与聚环氧乙烷、氯化钠、乳糖混合均匀，用适量乙醇水溶液制软材，20目筛制粒，干燥，整粒，加入胶体二氧化硅，压制得到片芯；

3、将聚氯乙烯用丙酮溶解，加入柠檬酸三乙酯和甘露醇，搅拌均匀，得到包衣液；

4、用包衣液对片芯进行包衣，包衣结束后，在50℃固化20小时，然后采用激光或机械方式在片剂的一侧打孔。

试验例1：释放度测定

1、测定方法：

取样品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)(采用溶出度测定法第二法的装置)，以pH为1.2的盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，在第1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、15小时、25小时分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充0.1M的盐酸溶液10ml，取续滤液作为供试液。另精密称取甲磺酸多沙唑嗪对照品适量，加0.1M的盐酸溶液配制成4μg/ml溶液(必要时用甲醇助溶)，作为对照品溶液。取供试品与对照品溶液，采用高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录IV D)测定，计算每片不同时间的释放量。色谱条件为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-含0.5％醋酸(V/V)及0.25％三乙胺(V/V)的水(取醋酸5mL及2.5mL三乙胺，加水稀释至1000mL)(34∶66)为流动相，检测波长为246nm，结果如图1～图4所示。

2、试验结果

由图1-图4可以看出，与市售的产品“可多华”相比，本发明的释放时间明显得到延长。