一种治疗经期抑郁症的药物组合物的制作方法

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗经期抑郁症的药物组合物。

背景技术：

围绝经期抑郁症是指首发于围绝经期，并以情感障碍、思维迟缓和认知功能减退为特征的一类心境障碍性精神疾病。有研究研究显示，抑郁症发病与性别有关，女性抑郁症患病率约为男性的2倍。女性情感行为受体内性激素水平波动影响，在激素变化的特殊时间点如经前期、妊娠期、产褥期及围绝经期易发抑郁，其中约有46％女性在围绝经期患有抑郁症。现己证实，应激为围绝经期抑郁症发病主要诱因，雌激素撤退与围绝经期抑郁症发病关系密切。女性体内雌激素水平低下与外界环境刺激被认为是围绝经期抑郁症发病内、外两个主要因素。围绝经期抑郁症发病率呈现逐年升高趋势，逐步成为严重影响女性身心健康及家庭和睦的公共卫生及社会问题。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种治疗经期抑郁症的药物组合物。

为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗经期抑郁症的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的具有下式结构的有效作用成分：

优选地，所述有效作用成分的含量为5～15mg。

优选地，所述药物组合物可以是片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂中的任何一种。

本发明还提供化合物在制备治疗经期抑郁症的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：

本发明药物能改善经期抑郁症患者的抑郁症状，主要机制是抑制海马神经元损伤、上调脑组织单胺类递质5羟色胺(5-ht)、去甲肾上腺素(ne)及多巴胺(da)含量，更从分子水平上增加海马组织ca3区erα、ca3区及dg区erβ蛋白表达，可以作为治疗经期抑郁症的良效药物。

附图说明

图1是各组小鼠阴道脱落细胞he染色(×400)。

图2是本发明药物对经期抑郁症模型小鼠海马神经元形态学影响(尼氏染色，×400)。

图3是本发明药物对经期抑郁症模型小鼠海马组织erα免疫反应阳性区域蛋白表达影响(免疫组化，×400)。

图4是本发明药物对经期抑郁症模型小鼠海马组织erβ免疫反应阳性区域蛋白表达影响(免疫组化，×400)。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实验例1本发明药物的表征

¹hnmr(600mhz,cdcl3)位移＝9.22(br.s.,1h),8.49(d,j＝4.7hz,1h),7.79(s,1h),7.75(d,j＝8.8hz,1h),7.62(d,j＝5.3hz,1h),7.59(d,j＝8.2hz,1h),5.70(br.s.,1h),5.22(br.s.,1h),3.22(br.s.,1h),3.13(t,j＝10.0hz,1h),2.77(br.s.,1h),2.50(t,j＝8.2hz,1h),2.43(t,j＝12.9hz,1h),2.36(d,j＝17.6hz,1h),2.35-2.28(m,2h),2.22-2.14(m,2h),2.17(dt,j＝4.4,9.0hz,1h),2.11(br.s.,3h),2.08-1.99(m,2h),1.98-1.91(m,1h),1.93(dd,j＝4.1,17.0hz,1h),1.85(dq,j＝5.3,12.3hz,1h),1.69(br.s.,2h),1.59(br.s.,1h),1.56(br.s.,1h),0.96(br.s.,6h),0.54(s,3h)。

实验例2本发明药物对于经期抑郁症的治疗效果

选取体重均匀雌性小鼠60只，适应性饲养1周。饲养条件为：5只/笼，室温(22±1)℃，湿度(50±10)％，自然光照(12h白天/12h黑夜)，自由摄食饮水。根据spss19.0统计软件产生随机数字分为6组，分别为正常组、模型组、阳性对照组(氟西汀，3mg·kg^-1)、实施例1的本发明药物低、中、高剂量组(1、2、4mg·kg^-1)，每组10只。采用小鼠双侧卵巢切除联合慢性不可预知性温和应激(cums)法制备经期抑郁症动物模型，其中正常组小鼠仅剪去卵巢旁体积相同脂肪组织。术后常规饲养7d后，除正常组外，其余各组给予cums(不可预知性温和刺激)，方法为禁食(24h)，禁水(24h)，昼夜颠倒(12h/12h)，冰水游泳(5min)，45℃环境热烘(5min)，夹尾(1min)，潮湿垫料，电击足底等7种刺激，这7种刺激每天随机采取一种，每天刺激都不规律。各给药组于每日应激前1hi.g.给药，正常组和模型组给予等体积的生理盐水i.g.，每日每次0.2ml，共计21d。

指标测定

阴道上皮角化实验

7d内连续监测各实验组小鼠阴道上皮脱落细胞相，观察动情周期变化，以证明去势是否成功。

动物一般体征

每天于应激前观察各组小鼠一般体征，观察并记录其自由活动及探索行为。

体重测试(bwm)

在实验第1、21天分别进行小鼠体重测定。

旷场实验(oft)

制备小鼠旷场反应箱(40cm×40cm×38cm)，内壁涂黑，底面平均划分25个小格。选取安静场地，将小鼠放入反应箱中央，摄像系统记录动物在旷场内6min的行为学表现，计算水平运动(3或4只脚同在一个格内计1分，穿越1格计1分，沿线行走每8cm计1分)及垂直运动得分(记录小鼠站立次数；双前足离地1次为1分)。2只动物之间用75％乙醇擦拭底部及四壁，以免“前任者效应”。实验在应激第1、21天(9：00～11：00)各测定1次。

强迫游泳实验(fst)

将小鼠单独置于水深15cm的玻璃缸内(高20cm直径14cm)，水温(25±1)℃，游泳6min，观察记录后4min内小鼠在水中累计不动时间。每只小鼠实验结束后冲洗水缸、换水，避免对下一只测试小鼠产生影响。实验在应激第1、21天(9：00～11：00)各测定1次。

海马组织神经元形态学观察

行为学测试结束后第2天，心脏灌流固定取脑，石蜡切片脱蜡至水，经尼氏染色、脱水、透明及封固后，光镜观察海马组织神经元形态学变化并拍照。

海马组织erα及erβ蛋白表达

行为学测试结束后第2天，心脏灌流固定取脑，石蜡切片脱蜡至水。经抗原修复，灭活，血清封闭，孵育一抗，二抗，dab显色，复染及封固后，显微镜观察海马组织ca3区，dg区erα及erβ蛋白表达并拍照。采用imageproplus6.0病理图像分析软件，测定免疫反应蛋白阳性区域积分吸光度ia值。

脑组织单胺类递质5羟色胺(5-ht)、去甲肾上腺素(ne)及多巴胺(da)含量测定

行为学测试结束后第2天，断头取脑，冰台上迅速取小鼠脑组织并称取质量。匀浆，4℃，3000r·min^-1离心20min，静止，吸取上清，-80℃保存。按照elisa试剂盒说明书操作方法，测定脑组织单胺类神经递质5-ht、ne及da的含量。

采用spss19.0统计分析软件对数据进行整理，计量资料以表示，多组数据差异性检验采用one-wayanova，组间均数两两比较应用lsd检验，以p<0.05为差异有统计学意义。

对经期抑郁症模型小鼠阴道上皮脱落细胞的影响

动物阴道脱落细胞相随性周期呈现规律变化，图1结果显示，与正常组比较，各模型组小鼠阴道脱落细胞呈现大量白细胞和少量上皮细胞，7d内连续监测无周期性阴道细胞变化，角化细胞百分率(0.10±0.05)％，证明小鼠去势成功，并可进行下一步实验。

对经期抑郁症模型小鼠一般体征的影响

应激第1天，各实验组小鼠皮肤光泽，常梳理毛发，对周围环境嗅查寻觅，自主活动及探索活动正常。随着应激进行，与正常组比较，模型组小鼠自主活动及探索行为减少，理毛次数减少，常倦怠不动；本发明药物各组均可改善小鼠一般活动状态。

对经期抑郁症模型小鼠行为学影响

对经期抑郁症模型小鼠oft水平及垂直运动得分的影响

造模第1天，各组小鼠oft水平及垂直运动得分比较无显著性差异。造模第21天，与正常组比较，模型组小鼠oft水平及垂直运动得分下降(p<0.01)；与模型组比较，本发明药物低、中、高剂量组小鼠oft水平及垂直运动得分增加(p<0.01)，其中以中剂量较为显著(p<0.05)。结果见下表。

注：与正常组比较¹⁾p<0.01；与模型组比较²⁾p<0.01；各剂量组间比较³⁾p<0.05。

对经期抑郁症模型小鼠fst的影响

造模第1天，各组小鼠fst不动时间比较无显著性差异。造模第21天，与正常组比较，模型组小鼠fst行为绝望不动时间增加(p<0.01)；与模型组比较，本发明药物低、中、高剂量组小鼠fst不动时间减少(p<0.01)，其中以中剂量较为显著(p<0.05)。结果见下表。

注：与正常组比较¹⁾p<0.01；与模型组比较²⁾p<0.01；各剂量组间比较³⁾p<0.05。

对经期抑郁症模型小鼠体重的影响

造模第1天，各组小鼠体重比较无显著性差异。造模第21天，与正常组比较，模型组小鼠体重增加缓慢(p<0.01)；与模型组比较，本发明药物低、中、高剂量组小鼠体重增加(p<0.01)，其中以中剂量组较为显著(p<0.05)。结果见上表。

对经期抑郁症模型小鼠海马组织形态学影响

图2显示，正常组海马组织ca3区、dg区神经元分层明显，排列规则，胞膜结构完整，胞质丰富，胞核明显，形态结构正常。与正常组比较，模型组小鼠海马组织ca3区、dg区神经元分层不清，排列紊乱，胞膜皱缩或不清，神经元萎缩、数量减少或丢失，核染色质浓集、可见核固缩，尼氏体数量明显减少、消失。与模型组小鼠比较，本发明药物低、中、高剂量组小鼠海马组织ca3区、dg区神经元分层较明显、部分可见完整的细胞膜，除偶见细胞核缩小外，胞核内染色质分布较为均匀，尼氏体略有减少。

对经期抑郁症模型小鼠海马组织erα及erβ蛋白表达影响

与正常组比较，模型组小鼠海马组织ca3区erα免疫反应阳性区域ia值减少(p<0.01)，dg区未见明显变化，ca3区及dg区err免疫反应阳性区域ia值减少(p<0.01)；与模型组比较，本发明药物低，中，高剂量组小鼠海马组织ca3区erα免疫反应阳性区域ia值增加(p<0.01)，dg区未见明显变化；ca3区及dg区erβ免疫反应阳性区域ia值增加(p<0.01)，其中以中剂量较为显著(p<0.05)。见图3、4及下表。

注：与正常组比较¹⁾p<0.01；与模型组比较²⁾p<0.01；各剂量组间比较³⁾p<0.05。

对经期抑郁症模型小鼠脑组织单胺类递质5-ht、ne、da含量影响

与正常组比较，模型组小鼠脑组织单胺类递质5-ht、ne、da含量减少(p<0.01)；与模型组比较，本发明药物低、中、高剂量组小鼠脑组织5-ht、ne、da含量增加(p<0.01)，其中以中剂量组较为显著(p<0.05，p<0.01)。结果见下表。

注：与正常组比较¹⁾p<0.01；与模型组比较²⁾p<0.01；各剂量组间比较³⁾p<0.05。