含有布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合物及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’styrosinekinase，btk)抑制剂为活性成分的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：蛋白激酶，人类酶中的最大家族，包括远远超过500种蛋白质。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。btk是酪氨酸激酶tec家族的成员，并且显示是早期b细胞形成以及成熟b细胞激活和存活的关键调节剂(khan等，immunity1995，3：283；ellmeier等，j.exp.med.2000192：1611)。b细胞通过b细胞受体(bcr)的信号转导导致宽范围的生物结果，而这些结果取决于b细胞的发育阶段。bcr信号的大小和持续时间必须受到精确的调节。异常的bcr介导的信号转导可引起错误调节的(deregulated)b细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，这导致多种自身免疫性和/或炎症性疾病。关于btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由btk-缺陷型小鼠模式提供。在系统性红斑狼疮(sle)的临床前鼠模型中，btk-缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱惑的关节炎具有抗性(jansson和holmdahl，clin.exp.immunol.1993，94：459)。已经证明选择性btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(pan等chem.med.chem.2007，2：58-61)。btk还由除了b细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，btk由肥大细胞表达并且btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱惑的颗粒(iwaki等，j.biol.chem.2005，280：40261)。这显示btk可以有效用于治疗病理性肥大细胞反应，如变态反应和哮喘。此外，来自其中缺乏btk活性的xla患者的单核细胞显示在刺激后减少的tnfα生成(horwood等，j.exp.med.2003，197：1603)。因此，tnfα介导的炎症可以由btk的小分子抑制剂抑制。此外，已经报道btk在细胞凋亡中发挥作用(islam和smith，immunolrev.2000，178：49)，并且因此btk抑制剂对于治疗某些b细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(feldhah等，j.exp.med.2005，201：1837)。2012年6月16日，pharmacyclics生物制药公司公布了布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂ibrutinib(pci-32765)用于治疗慢性淋巴细胞白血病/套淋巴细胞淋巴瘤(cll/mcl)的2个最新ib/ii期临床实验结果(pcyc-1102和pcyc-1108)。实验结果表明：在61位复发/难治性及31位未接受过治疗的cll患者中具有高度活性且耐受良好，并且试验期间没有患者因不良事件而停药。显然，ibrutinib的优秀临床试验结果昭示着btk激酶的高选择性小分子抑制剂将会成为全球新药研发领域的又一热点。本发明提供一种含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。所述式(i)化合物的有关信息公开于中国专利cn201410191608中。已经证明式(i)化合物或其药学上可接受的盐可作为btk抑制剂抑制慢性淋巴细胞白血病等相关疾病，但其溶解度低，渗透性差，制备口服固体制剂难度较大。本发明组合物是针对式(i)化合物或其药学上可接受的盐的性质特点而设计，该制剂溶出度好，质量稳定，可满足临床用药需求，提高患者顺应性等各项要求。技术实现要素：本发明提供一种含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的组合物及其制备方法，所述组合物含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的赋形剂，所述组合物可以通过干法制粒后填充胶囊或粉末直接填充胶囊制得胶囊剂，也可以干法制粒后压片或粉末直接压片制得片剂，优选的是胶囊剂，更优选的是干法制粒工艺。本发明药用组合物中活性成分为式(i)化合物或其药学上可接受的盐，重量占组合物的10-70％，其中干法制粒后填充胶囊或压片优选30-60％，粉末直接填充胶囊或压片优选20-50％。所述活性成分式(i)化合物或其药学上可接受的盐粒度范围为d50不大于50μm，d90不大于100μm，优选d50不大于25μm，d90不大于50μm。本发明药用组合物中的赋形剂包括填充剂、崩解剂、增溶剂、助流剂及润滑剂。所述填充剂是微晶纤维素、优化型微晶纤维素(含2.0％微粉硅胶)、淀粉、预胶化淀粉以及乳糖中的一种或几种的混合物，优选为微晶纤维素及优化型微晶纤维素(含2.0％微粉硅胶)。所述崩解剂是交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物，其重量占组合物的5-15％。所述增溶剂是十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯中的一种或几种的混合物，其重量占组合物的1-10％。所述助流剂是二氧化硅、胶体二氧化硅，滑石粉中的一种或几种的混合物，其重量占组合物的0-2％。所述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或几种的混合物，其重量占组合物质量的0.1-3％，优选0.5-1.5％。本发明所述药用组合物可通过以下工艺制备：干法制粒工艺：向式(i)化合物加入填充剂、崩解剂、增溶剂、助流剂及润滑剂，混合均匀；将混合均匀后的粉末置于干法制粒机制粒，取制粒后的颗粒和粉末压片或胶囊填充，片剂可以包薄膜衣。其中干法制粒的参数范围如下：参数范围送料频率/hz10-40压片频率/hz10-40制粒频率/hz10-30油压/kg/m225-55筛网/mm0.8-1.2粉末直接压片或胶囊填充工艺：向式(i)化合物加入填充剂、崩解剂、增溶剂、助流剂及润滑剂，混合均匀后压片或胶囊填充，片剂可以包薄膜衣。附图说明图1显示实施例1、3、5、7、9及11的胶囊在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图2显示实施例2、4、6、8、10及12的片剂在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图3显示实施例1的胶囊及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图4显示实施例2的片剂及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图5显示实施例3的胶囊及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图6显示实施例4的片剂及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图7显示实施例5的胶囊及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图8显示实施例6的片剂及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图9显示实施例7的胶囊及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图10显示实施例8的片剂及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图11显示实施例9的胶囊及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图12显示实施例10的片剂及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图13显示实施例11的胶囊及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。图14显示实施例12的片剂及其在三种条件下放置30天在0.15％十二烷基硫酸钠中的溶出曲线。具体实施方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1～2本发明的药物组合物，优选的配方组成如下：原辅料比例(单位：％)式(i)化合物32.3微晶纤维素ph10252.2交联羧甲基纤维素钠12十二烷基硫酸钠2.0二氧化硅0.5硬脂酸镁1.0总和100.0其中式(i)化合物粒径d50为7.045μm，d90为36.176μm。制备方法：将式(i)化合物、微晶纤维素ph102、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、二氧化硅及硬脂酸镁混合均匀，加入gl2-25型干法制粒机(张家港市开创机械制造有限公司)料斗制粒，制粒参数为：送料频率12hz，压片频率25hz，制粒频率20hz，油压30～40kg/m2，筛网1.0mm。取制得的颗粒和粉末填充胶囊(实施例1)，或者采用合适的模具压片(实施例2)。实施例3～4本发明的药物组合物，优选的配方组成如下：其中式(i)化合物粒径d50为7.865μm，d90为28.180μm。制备方法：将式(i)化合物、微晶纤维素ph102、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、二氧化硅及硬脂酸镁混合均匀，加入干法制粒机料斗制粒，制粒参数为：送料频率15hz，压片频率30hz，制粒频率25hz，油压30～40kg/m2，筛网0.8mm。取制得的颗粒和粉末填充胶囊(实施例3)，或者采用合适的模具压片(实施例4)。实施例5～6本发明的药物组合物，优选的配方组成如下：原辅料比例(单位：％)式(i)化合物60.0微晶纤维素ph10222.5交联聚维酮9.0泊洛沙姆7.0二氧化硅0.5硬脂酸镁1.0总和100.0其中式(i)化合物粒径d50为3.272μm，d90为7.182μm。制备方法：将式(i)化合物、微晶纤维素ph102、交联聚维酮、泊洛沙姆、二氧化硅及硬脂酸镁混合均匀，加入干法制粒机料斗制粒，制粒参数为：送料频率20hz，压片频率40hz，制粒频率30hz，油压30～40kg/m2，筛网1.2mm。取制得的颗粒和粉末填充胶囊(实施例5)，或者采用合适的模具压片(实施例6)。实施例7～8本发明的药物组合物，优选的配方组成如下：原辅料比例(单位：％)式(i)化合物20.0微晶纤维素ph10268.0交联羧甲基纤维素钠7.0十二烷基硫酸钠1.5二氧化硅2.0硬脂酸镁1.5总和100.0其中式(i)化合物粒径d50为6.844μm，d90为39.799μm。制备方法：将式(i)化合物、微晶纤维素ph102、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、二氧化硅及硬脂酸镁混合均匀，填充胶囊(实施例7)，或者采用合适的模具压片(实施例8)。实施例9～10本发明的药物组合物，优选的配方组成如下：原辅料比例(单位：％)式(i)化合物40.0优化型微晶纤维素(含2.0％微粉硅胶)46.5羧甲基淀粉钠7.0泊洛沙姆5.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.5总和100.0其中式(i)化合物粒径d50为12.033μm，d90为50.852μm。制备方法：将式(i)化合物、优化型微晶纤维素(含2.0％微粉硅胶)、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、胶体二氧化硅及硬脂酸镁混合均匀，填充胶囊(实施例9)，或者采用合适的模具压片(实施例10)。实施例11～12本发明的药物组合物，优选的配方组成如下：其中式(i)化合物粒径d50为37.025μm，d90为80.862μm。制备方法：将式(i)化合物、优化型微晶纤维素(含2.0％微粉硅胶)、交联羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、胶体二氧化硅及硬脂酸镁混合均匀，填充胶囊(实施例11)，或者采用合适的模具压片(实施例12)。实验例1本发明溶出曲线的测定。取上述实施例样品，采用中国药典2015年版四部，溶出度及释放度测定第二法，考察溶出曲线。胶囊溶出方法为：桨法(沉降篮)，0.15％十二烷基硫酸钠水溶液，900ml，75rpm，37±0.5℃，取样时间10、15、30分钟。溶出曲线见附图1。片剂溶出方法为：桨法，0.15％十二烷基硫酸钠水溶液，900ml，75rpm，37±0.5℃，取样时间10、15、30分钟。溶出曲线见附图2。实验例2本发明稳定性研究将实施例1～12的样品，分别置于高温60℃、高湿rh92.5％及光照4500±500lx环境下，在开放条件中放置30天，然后采用hplc法测定降解产物及含量，采用中国药典2015年版四部，溶出度及释放度测定第二法，考察溶出曲线(具体溶出方法同实验例1)，结果见附图3～14。实验结果可以看出，实施例1～12得到的样品在高温60℃、高湿rh75％及光照4500±500lx条件下，有关物质都没有明显增加，含量也没有明显降低，溶出曲线没有明显变化。当前第1页12