查尔酮与乙酸类非甾体抗炎药的组合物及其应用的制作方法

本发明涉及药物化合物技术领域，具体涉及查尔酮与乙酸类非甾体抗炎药的组合物的协同抗炎作用及其应用。

背景技术

乙酸类非甾体抗炎药(nonsteraidalanti-inflammatorydrugs，nsaids)包括吲哚美辛、依托度酸、舒林酸和双氯芬酸。它们是一类具有解热、镇痛和消炎疗效的药物，属于乙类非处方药物，目前广泛用于发热、疼痛、炎性疾病、风湿性疾病及软组织和运动损伤的治疗。然而，长期大剂量的口服乙酸类非甾体抗炎药会给患者带来潜在的副作用和不良反应，如胃肠道出血、肝肾损伤、心血管损害等。而皮肤涂抹制剂具有避免肝脏首过效应等诸多优点及降低胃肠道出血等副作用，使得乙酸类非甾体抗炎药皮肤涂抹制剂具有广泛的应用前景。

查尔酮作为一类天然黄酮类化合物，存在于水果、蔬菜、香料、茶叶和大豆等食物中，已广泛用作食品甜味剂和食品添加剂。查尔酮具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗衰老、降血脂与血糖等多种生理活性和药理作用。目前对查尔酮的结构改造主要集中于对其活性官能团的化学修饰，关于查尔酮与非甾体抗炎药的组合物抗炎还未见报道。

技术实现要素：

本发明的一个目的在于提供一种用于治疗或预防皮炎的组合物，所述组合物包括查尔酮与非甾体抗炎药。

本发明上述目的是通过如下方案予以实现的：

本发明涉及包括查尔酮与非甾体抗炎药的组合物，查尔酮的化学结构如下所示：

乙酸类非甾体抗炎药分别为式（1）-（4）所示结构。

上述组合物中，查尔酮与乙酸类非甾体抗炎药的组合比例（重量比）在11:1至1:11的范围内。

优选地，查尔酮与乙酸类非甾体抗炎药的组合比例（重量比）为10:1。

本发明涉及的查尔酮与乙酸类非甾体抗炎药组合物经过试验证实，其具有协同抗炎作用，作为治疗或预防炎性疾病：比如皮炎、关节炎、类风湿性关节炎等，特别是皮炎的药剂。

本发明的查尔酮与乙酸类非甾体抗炎药组合物，可以与药学上可接受的助剂组合，上述助剂可以为本领域常见的载体或赋形剂，例如淀粉、糖、纤维素、甜味剂、着色剂等。所述组合物可以根据本领域已知的常规方法制备为颗粒剂、片剂、胶囊、乳液、膏霜、水剂等。

本发明的另外一个技术方案是所述的用于治疗或预防炎性疾病的组合物，作为用作功能化妆品添加剂的应用。

所述组合物可以作为皮肤外用试剂施用于受试对象，比如哺乳动物，特别是人。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1.本发明的查尔酮与乙酸类非甾体抗炎药组合物，可以达到协同抗炎作用，可以提高抗炎效果，减少非甾体抗炎药的临床用量，以便降低长期服用非甾体抗炎药带来的副作用。

本发明的查尔酮与乙酸类非甾体抗炎药组合物具有良好的抗炎作用，可应用开发新的抗炎药、皮肤用药、功能化妆品等。

附图说明

图1为小鼠耳廓h&e染色切片，图2为不同化合物预处理后测得的耳朵厚度（圆孔直径为6mm），图3为不同化合物预处理后表皮增生和皮肤白细胞浸润密度的组织学评分。图1展示了单独的母体化合物查尔酮和依托度酸对小鼠耳廓肿胀分别有不同程度的抑制作用。单独使用丙酮作为空白对照（a），佛波酯（tpa）作为致炎剂时(b)，两者之差则为耳廓致炎时的肿胀程度。在使用致炎剂佛波酯前，我们预先在小鼠的耳廓分别涂抹一定量的查耳酮(c)、依托度酸（d）、重量比为1:1的查耳酮和依托度酸的组合物（e）以及重量比为2:1的查耳酮和依托度酸的组合物（f），实验发现c、d、e和f均对小鼠的耳廓致炎有不同程度的抑制作用。通过h&e染色切片对比发现：相对于c和d，e和f可有效地预防小鼠耳廓发生肿胀。而通过对小鼠耳廓肿胀厚度和免疫组化得分进行比较时发现：e和f的抑制作用强于c和d；而且随着查耳酮比例的增大，其抗炎效果越明显。而且通过对比发现，1个当量工作浓度为查尔酮和同样浓度的依托度酸组合物的抗炎效果明显好于2个当量的0.75μm查尔酮或依托度酸的抗炎效果。由此可见，查尔酮和依托度酸的组合物可协同增强查耳酮和依托度酸组合物的抑制率。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明做进一步说明，但具体实施例并不对本发明做任何限定。

实施例1：组合物对小鼠炎症模型的作用

1.1实验材料

spf级km小鼠，雌性，体重约18～22g，由广州中医药大学实验动物中心提供(合格证号：scxk/20130002)。打孔器（直径6mm），自行购买。

1.2实验方法

取雌性km小鼠18只，随机分为空白对照组、tpa致炎组、阳性对照药物查尔酮组和乙酸类非甾体抗炎药组、1:1组合物组、2:1组合物组共6组，每组3只。耳朵涂抹给药（药物浓度为0.75μm，一只耳朵用药体积为7.5μl），10min后各组小鼠左、右两耳的正、反两面均涂抹等量的1.5nmtpa15μl致炎，6小时后脱颈椎处死小鼠，用直径6mm打孔器冲下左右耳同一部位的圆片，于分析天平上称重，每鼠左、右两耳与空白组两耳片重差值为炎症肿胀度。另取雌性km小鼠18只，随机分为空白对照组、tpa致炎组、阳性对照药物查尔酮组和乙酸类非甾体抗炎药、1:1组合物组、2:1组合物组，共6组，每组3只。抑制率按以下公式计算：(阴性组耳肿均重-各实验组耳肿均重)/阴性组耳肿均重×100％。

1.3实验结果

1.3.1对tpa致小鼠耳廓肿胀的影响

为了考察查尔酮类组合物浓度对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照上述的动物模型分别给小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓的重量衡量不同查尔酮类组合物对小鼠耳廓肿胀抑制的效果，以丙酮作为对照。

表1组合物对tpa致小鼠耳廓肿胀的影响

与阴性对照组比较，*：p＜0.05。

如表1所示，单独的母体药物查尔酮的抑制率为35.8%，依托度酸的抑制率为76.7%。随着查尔酮与依托度酸比例的增大，组合物对tpa诱导致炎的小鼠耳廓肿胀的抑制作用呈现上升趋势，由65.8%下降到89.6%。

表2组合物对tpa致小鼠耳廓肿胀的影响

与阴性对照组比较，*：p＜0.05。

如表2所示，单独的母体药物查尔酮的抑制率为35.8%，吲哚美辛的抑制率为74.1%。组合物对tpa诱导致炎的小鼠耳廓肿胀具有明显的抑制作用，其抑制率达到了78.6%。

表3组合物对tpa致小鼠耳廓肿胀的影响

与阴性对照组比较，*：p＜0.05。

如表3所示，单独的母体药物查尔酮的抑制率为35.8%，舒林酸的抑制率为46.3%。组合物对tpa诱导致炎的小鼠耳廓肿胀具有明显的抑制作用，其抑制率达到了60.1%。

表4组合物对tpa致小鼠耳廓肿胀的影响

与阴性对照组比较，*：p＜0.05。

如表4所示，单独的母体药物查尔酮的抑制率为35.8%，双氯芬酸的抑制率为76.7%。随着查尔酮与双氯芬酸比例的增大，组合物对tpa诱导致炎的小鼠耳廓肿胀的抑制作用呈现上升趋势，由87.2%上升到91.0%。

实施例2：组合物对小鼠炎症模型的作用

2.1对tpa致小鼠耳廓肿胀的影响

为了考察查尔酮类组合物浓度对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照上述的动物模型分别给小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓的重量衡量不同查尔酮类组合物对小鼠耳廓肿胀抑制的效果，以丙酮作为对照。

表5组合物对tpa致小鼠耳廓肿胀的影响

与阴性对照组比较，*：p＜0.05。

如表5所示，单独的母体药物查尔酮的抑制率为35.8%，依托度酸的抑制率为21.5%。全部组合物的抑制率大于35.8%。而且在这些化合物中，有15个组合物对tpa诱导致炎的小鼠耳廓肿胀具有明显的抑制作用，其抑制率都大于90%。而且随着查尔酮与依托度酸的比例从11比1到1比1，组合物的抑制率整体上逐渐增大，而且从查尔酮与依托度酸的比例从1比1到1比11得到的数据发现，依托度酸含量的增加，组合物对耳廓肿胀的抑制作用也随之增强，而且查尔酮与依托度酸同时使用可对耳廓肿胀起协同抗炎的作用。

通过上述实施例证明，根据本发明所提供的查尔酮与乙酸类非甾体抗炎药的组合物能够起到显著的消炎作用。以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。