本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药理学上可接受的盐的药物组合物。
背景技术：
：二肽基肽酶-4(DPP-4)是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-4在肠中高表达，此外于肝脏、胰腺、胎盘、胸腺等也有表达，部分以可溶形式存在于循环血液中。可溶性的DPP-4具有酶活性，其主要作用是优先将氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸(Ala)或脯氨酸(Pro)的寡肽的氨基末端前两个氨基酸剪切去除。DPP-4是一种体内的酶，也就是酵素。它主要的作用是在分解体内的蛋白质！其中一种被DPP-4分解的蛋白质叫做GLP─1，它是由肠道细胞分泌的荷尔蒙，GLP-1可以通过可以刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖。导致DPP-4失活从而不分解GLP-1的DPP-4抑制剂已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一。到目前为止，美国FDA批准多个DPP-4抑制剂上市，用于II型糖尿病的治疗，如西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)和利格列汀(linagliptin)。WO2009082881公开了一种DPP-4抑制剂化合物，如下式(I)所示，其可以应用于Ⅱ型糖尿病的治疗。该化合物化学名为(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，已知其具有抑制DPP-4活性而减少GLP-1和GIP在体内的快速失活的作用，临床上可用II型糖尿病的治疗。CN101899048A公开了该化合物的一系列可药用盐。但是上述文献均未公开如何制备该化合物的药物组合物。由于式(I)化合物或其可药用盐在水分存在的情况下不稳定，不能采用湿法制粒的工艺得到流动性和可压性良好且化学稳定的颗粒，需采用干法制粒或者粉末直接压片的工艺制备片剂。而式(I)化合物的可压性极差，采用干法制粒工艺或直接粉末压片工艺也很难将式(I)化合物顺利地制备成具有足够的硬度、且溶出迅速的药物组合物。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种具有较大硬度、且溶出迅速的药物组合物。本发明提供的药物组合物包括活性药物成分和至少一种填充剂。活性药物成分为(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药理学上可接受的盐。所述填充剂可以为微晶纤维素、纤维素-乳糖、磷酸氢钙中的一种或几种。在本发明优选的实施方案中，所述填充剂为纤维素-乳糖。本发明中，纤维素-乳糖是一种预混化辅料，即乳糖及粉末纤维素的喷雾干燥混合物，例如，包括含有约75％重量的乳糖、约25％重量的粉末纤维素的喷雾干燥混合物。纤维素-乳糖可以使用Meggle公司销售的纤维素乳糖(简称为C80)，但并不限于此。上述填充剂能够给药用组合物提供足够的硬度并且促进活性成分的溶出。在优选的实施方案中，本发明的组合物按照中国药典2015年版四部通则0931第二法，使用纯化水作为溶出介质，在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出度测定，30分钟内溶出度大于80％，优选大于90％。在本发明另一优选的实施方案中，将组合物制备成满足包装及运输所需硬度的片剂时，压力(单位KN)与硬度(单位kg/mm2)的比值小于1.5。本发明的填充剂含量没有特别限制，在本发明优选的实施方案中，所述水溶性填充剂的含量范围可以是基于组合物总重量计20％-90％；优选30％-80％；更优选40％-75％；最优选50％-70％。。本发明另一方面提供了一种药物组合物，含有作为活性物质的(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药理学上可接受的盐，其中所述活性物质的粒径范围d0.9为100～400μm，优选120～350μm，最优选150～300μm。本发明的药物组合物中所含活性成分的粒径分布符合一定要求时，可促使组合物在制备过程中具备更好的可压性、流动性，还可以使得组合物中活性成分的含量更加均匀。优选地，所述药物组合物，任取10个组合物单位测试每个中的药物含量，10个组合物单位的含量RSD值小于5％。优选地，将组合物制备成满足包装及运输所需硬度的片剂时，压力(单位KN)与硬度(单位kg/mm2)的比值小于1.5。本发明的药物组合物中，所述活性成分的药理学上可接受的盐可以选自盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或乙磺酸盐，本发明优选磷酸盐。基于组合物的总重量，所述活性成分的含量范围可以是基于组合物总重量计10％-60％；优选20％-40％；最优选25-35％。本发明提供的药物组合物可以含有崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或几种。基于组合物的总重量，所述崩解剂含量优选为约1％～20％。本发明提供的药物组合物还可包含一种或多种润滑剂，有助于灌装胶囊或压片。润滑剂可选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅等。基于组合物的总重量计，润滑剂的含量优选为约0.5％～5％。本发明还提供了一种药物组合物，含有如下成分或由如下成分组成：1)25-35wt％的(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药理学上可接受的盐作为活性成分；2)50-70wt％的纤维素-乳糖；3)1-20wt％的崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或多种；4)0.5-5wt％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、胶体二氧化硅和滑石粉的一种或多种。优选地，所述组合物中活性成分的其粒径分布范围d(0.9)为优选120～350μm，最优选150～300μm。本发明的药物组合物可以采用本领域常见的方法制备，需将活性成分和填充剂混合，采用干法制粒或者粉末直接混合的方式混合均匀，制备成口服固体制剂。本发明优选粉末直接混合的工艺，并优选制备成片剂。本发明的药物组合物中，由于填充剂在具有较好的可压性同时还能大部分溶解于水，促进药物的溶出，药物溶出度良好，按照中国药典2015年版四部通则0931第二法，使用纯化水(优选1000ml)作为溶出介质，在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出度测定，30分钟内溶出度大于80％，优选大于90％。本发明的药物组合物中，由于填充剂具备良好的可压性，且活性成分的粒径适宜，将组合物制备成满足包装及运输所需硬度的片剂时，压力(单位KN)与硬度(单位kg/mm2)的比值小于1.5。本发明的药物组合物中，活性成分的粒径适宜，活性成分与辅料容易混合均匀并不易在工艺过程中分层，制备的片剂含量比较均一，任取10个制剂单位测试每个中的药物含量，10个制剂单位的含量RSD值小于5％。附图说明图1显示实施例1至3以及比较例1至3的片剂在纯化水中的溶出曲线。图2显示实施例4至8的片剂在纯化水中的溶出曲线。图3显示施例1至3以及比较例1至3的片剂样品的压力/硬度比值。图4显示施例4至8的片剂样品的压力/硬度比值。具体实施方式通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。实施例1～3、比较例1～3按表1实施例1～3和比较例1～3的处方比例，采用锥式磨粉机将(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的磷酸盐(以下简称为化合物A)粒径处理至d0.9为150～300μm后，与填充剂、羧甲基淀粉钠混合10分钟后，再与硬脂酸镁混合5分钟后，采用压片机7.5mm圆形浅凹冲压制成目标片重为190～210mg，目标硬度为4～7kg/mm2的片剂，制备过程中，记录6片样品对应的压力(单位KN)和硬度(kg/mm2)的数值，计算压力与硬度的比值。表1成分实施例1实施例2实施例3比较例1比较例2比较例3化合物A30.2％30.2％30.2％30.2％30.2％30.2％微晶纤维素62.8％——————————纤维素-乳糖——62.8％————————磷酸氢钙————62.8％——————乳糖——————62.8％————预胶化淀粉————————62.8％——甘露醇——————————62.8％羧甲基淀粉钠6.0％6.0％6.0％6.0％6.0％6.0％硬脂酸镁1.0％1.0％1.0％1.0％1.0％1.0％总计100.0％100.0％100.0％100.0％100.0％100.0％实施例4～8按表2实施例4～8的处方比例，采用锥式磨粉机将化合物A粒径处理至d0.9为150～300μm后，与纤维素-乳糖、羧甲基淀粉钠混合10分钟后，再与硬脂酸镁混合5分钟后，采用压片机7.5mm圆形浅凹冲压制成目标片重为190～210mg，目标硬度为4～7kg/mm2的片剂，制备过程中，记录6片样品对应的压力(单位KN)和硬度(kg/mm2)的数值，计算平均值。表2成分实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8化合物A60.5％40.3％31.8％20.2％15.1％纤维素-乳糖32.5％52.7％61.2％72.8％77.9％羧甲基淀粉钠6.0％6.0％6.0％6.0％6.0％硬脂酸镁1.0％1.0％1.0％1.0％1.0％总计100.0％100.0％100.0％100.0％100.0％实验例1：溶出实验根据溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，对实施例1～8和比较例1～3的片剂进行溶出度测定。使用1000ml的纯化水作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，处方中含有微晶纤维素(实施例1)、纤维素-乳糖(实施例2)、磷酸氢钙(实施例3)和预胶化淀粉(比较例2)的样品中，化合物A溶出较迅速，30分钟溶出度大于80％，其中，含有纤维素-乳糖(实施例2)的样品中，化合物A溶出最快，30分钟溶出度接近100％，而含有乳糖(比较例1)和甘露醇(比较例3)的样品，化合物A溶出缓慢，30分钟溶出度小于80％。处方中含有不同比例的纤维素-乳糖的实施例4～8的样品中，化合物A溶出均较迅速，30分钟溶出度均大于80％。溶出曲线图见图1和图2。实验例2：可压性比较取实施例1～8和比较例1～3的片剂制备过程中6片样品的平均压力(单位KN)和平均硬度(kg/mm2)数值，将压力除以硬度数值，得到压力/硬度比值，进行可压性比较，比值越小，可压性越好。实施例1～8的样品制备过程中，压力/硬度比值均较小于1.5，而比较例1～3的样品制备过程中，压力/硬度比值均大于1.5。比较结果见图3和图4。实施例9～11、比较例4～5按表2中实施例6的处方比例，采用锥式磨粉机将化合物A采用不同强度的处理参数处理后，采用马尔文激光粒度测定仪检测化合物A的粒径，将粒径分布d0.9数据记录在表3中，将化合物A与纤维素-乳糖、羧甲基淀粉钠混合10分钟后，再与硬脂酸镁混合5分钟后，采用压片机7.5mm圆形浅凹冲压制成目标片重为190～210mg，目标硬度为4～7kg/mm2的片剂，制备过程中，记录6片样品对应的压力(单位KN)和硬度(kg/mm2)的数值，计算平均值。表3实验例3：溶出实验根据溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，对实施例9～11和比较例4～5的片剂进行溶出度测定。使用1000ml的纯化水作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，处方中含有不同粒径的实施例9～11，比较例4～5的样品中，化合物A溶出均较迅速，30分钟溶出度大于80％。结果见表4。实验例4：可压性比较取实施例9～11和比较例4～5的片剂制备过程中6片样品的平均压力(单位KN)和平均硬度(kg/mm2)数值，将压力除以硬度数值，得到压力/硬度比值，进行可压性比较，比值越小，可压性越好。实施例9～11的样品制备过程中，压力/硬度比值均较小于1.5，而比较例4～5的样品制备过程中，压力/硬度比值均大于1.5。比较结果见表4。实验例5：含量均匀度测定取实施例9～11和比较例4～5的片剂样品各10片，用HPLC法测定每片中化合物A的含量，计算10片样品的含量的RSD值，考察含量均匀度，RSD值越小，均匀度越好。结果表明：实施例9～11和比较例4的RSD值较小，均小于5％，而比较例5的RSD值较大，大于5％。比较结果见表4。表4化合物A实施例9实施例10实施例11比较例4比较例5粒径d0.9(μm)11624836286435压力/硬度比值1.220.981.341.551.7110片含量RSD2.6％2.2％4.1％4.8％6.3％30min溶出度96％98％95％98％93％当前第1页1 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