治疗逆转录病毒感染的方法和相关剂量方案与流程

相关申请本申请要求2012年7月3日递交的美国临时申请第61/667650号的优先权和益处，其通过引用而全文结合到本文中。发明领域本文公开的实施方案涉及用替诺福韦的膦酸酯治疗逆转录病毒感染的方法。发明背景富马酸替诺福韦(TFV)二吡呋酯(TDF)为批准用于治疗HIV的广泛使用的核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)。在给予后，TDF被血浆酯酶快速转化为替诺福韦(TFV)双阴离子。尽管TFV双阴离子不易被靶HIV感染的细胞吸收，但是其为肾近曲小管上皮细胞(RPTECs)上以高水平表达的有机阴离子转运蛋白的底物。通过有机阴离子转运蛋白介导的RPTECs吸收的TFV双阴离子允许高的细胞内有效浓度(~50%(EC50s))，这与低频率的肾毒性有关。Milleretal.,J.Infect.Dis.,189:837-846(2004)和Szczechetal.,Top.HIVMed.,16:122-126(2008)。一种具有较低肾毒性的TFV衍生物为十六烷氧基丙基替诺福韦或HDP-TFV(3-(十六烷氧基)丙基氢((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基膦酸酯)，其为替诺福韦(TFV)的脂质轭合物)。HDP-TFV具有下式：式IHDP-TFV的细胞吸收高于TFV，因为脂质允许要获得的分子经天然脂质吸收途径，例如溶血磷脂酰胆碱吸收途径进行吸收。尽管细胞吸收增加，但是HDP-TFV没有不利地影响例如TDF的肾毒性。因此，HDP-TFV提供用TDF治疗HIV和其它逆转录病毒感染的备选方案。本发明涉及HDP-TFV用于治疗由逆转录病毒引起的疾病，例如由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和由人嗜T淋巴细胞病毒-I(HTLV-I)引起的成人T细胞白血病(ATL)的用途。本发明也涉及HDP-TFV用于在动物细胞中抑制人嗜T淋巴细胞病毒-I(HTLV-I)的复制的用途。发明概述在一个实施方案中，本发明涉及包含具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗病毒感染或病毒性疾病的药用组合物：其中病毒感染或病毒性疾病在给药后，于约3周内得到治疗。在一个实施方案中，化合物减少病毒复制。在另一个实施方案中，病毒感染为人T细胞白血病病毒-I(HTLV-I)感染。在一个实施方案中，本发明涉及用于在受试者中治疗病毒感染或病毒性疾病的方法，所述方法包括给予受试者包含具有下式的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：其中化合物在给药后，于约3周内，在治疗病毒感染或病毒性疾病方面是有效的。在一个实施方案中，所述方法导致减少病毒复制。在一个实施方案中，病毒为逆转录病毒。在一个实施方案中，病毒感染或病毒性疾病为选自HIV-1、HIV-2、HTLV-I和HTLV-II的人逆转录病毒的感染或疾病。在一个实施方案中，受试者为人类。在一个实施方案中，在急性病毒感染之前给予。在一个实施方案中，在血清转化之前给予组合物。在一个实施方案中，在血清转化之后给予组合物。本发明涉及用于在动物细胞中抑制逆转录酶依赖性病毒复制的方法，所述方法包括给予所述细胞包含具有下式的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：在一个实施方案中，化合物在体内给予细胞。在另一个实施方案中，动物细胞为哺乳动物细胞。在一个实施方案中，病毒为逆转录病毒。在一个实施方案中，病毒为选自HIV-1、HIV-2、HTLV-I和HTLV-II的人逆转录病毒和所述细胞为人细胞。在一个实施方案中，组合物在急性病毒感染之前被给予人类。在一个实施方案中，组合物在血清转化之前被给予人类。在一个实施方案中，组合物在血清转化之后被给予人类。本发明的方法采用相对于给予替诺福韦较低剂量的本发明化合物，体内提供较高浓度的活性抗病毒成分(即二磷酸替诺福韦)。附图简述图1A-B为聚合酶链反应(PCR)扩增的HTLV-1和来自用AZT、替诺福韦和HDP-TFV处理2(1A)和4(1B)周的HTLV-1感染的PMBC细胞的人GAPDHDNA序列的图像。图2A-C显示在使细胞暴露于以0.1-25µM之间的浓度存在的AZT(2A)、替诺福韦(2B)和HDP-TFV(2C)后，来自HTLVp19AntigenELISA的数据的线状图。图3A-B为聚合酶链反应(PCR)扩增的HTLV-1和来自用AZT、西多福韦和HDP-CDV处理2(3A)和4(3B)周的HTLV-1感染的PMBC细胞的人GAPDHDNA序列的图像。图4A-C显示在使细胞暴露于以0.1-25µM之间的浓度存在的AZT(4A)、替诺福韦(4B)和HDP-CDV(4C)后，来自HTLVp19AntigenELISA的数据的线状图。发明详述本发明涉及感染HTLV-I或HTLV-II，包括HTLV-I相关的白血病和淋巴瘤、非甲型、非乙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和埃-巴二氏病毒(EBV)的人治疗，以及涉及感染马传染性贫血或其它慢病毒的动物治疗。实施方案提供用以下式I的化合物和/或包含以下式I化合物的组合物，治疗确认为患有HTLV-I或HTLV-II感染，包括HTLV-I相关的白血病或淋巴瘤、非甲型、非乙型肝炎、乙型肝炎或EBV感染的人：（式I）本发明的实施方案提供包含具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗病毒感染或病毒性疾病的药用组合物：（式I）其中病毒感染或病毒性疾病在给药后，于约3周内得到治疗。在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物：（式II）式II的化合物为十六烷氧基丙基西多福韦或HDP-CDV，其为西多福韦的脂质轭合物，参见例如美国专利公布第2007/0003516号，其内容通过引用结合到本文中。一般定义在本文的本发明描述中使用的术语仅为了描述具体实施方案的目的，不打算成为本发明的限制。如在本发明的实施方案的描述和附加的权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”打算也包括复数形式，除非上下文另外明确指明。而且，如本文使用，“和/或”指并包括一个或多个相关列举条目的任何和所有可能的组合。此外，本文使用的术语“约”，当指可量度的数值例如化合物、剂量、时间、温度等的量时，意指包括指定数量的20%、10%、5%、1%、0.5%或者甚至0.1%的变化。应该进一步理解，术语“包含”和/或“包括”，当用于该说明书时，指定存在所指明的特征、整数、步骤、操作、元素和/或组分，但是不排除存在或添加一个或多个其它的特征、整数、步骤、操作、元素、组分和/或其组。除非另外定义，否则在描述中使用的所有术语，包括技术和科学术语，具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。术语“基本上由┄┄组成”(和语法变体)，当应用于本发明的组合物时，意指组合物可含有另外的组分，只要另外的组分不实质性改变组合物。术语“实质性改变”，当应用于组合物时，指与由所记载的组分组成的组合物的有效性相比较，增加或减少组合物的治疗有效性至少约20%或者更多。除非上下文另外指明，否则明确打算本文描述的本发明的各种特征可以任何组合来使用。此外，本发明还考虑在本发明的一些实施方案中，可排除或省略本文阐述的任何特征或特征的组合。本文引用的所有专利、专利申请和出版物通过引用而全文结合到本文中。在术语发生冲突的情况下，以本说明书为主。如本文使用，“碱金属”为元素周期表的第1族化学元素，例如：锂(Li)、钠(Na)和钾(K)。要用本发明方法治疗的受试者通常为哺乳动物和灵长类动物受试者(例如人、猴、猿、黑猩猩)。受试者可为雄性或雌性的，并可属于任何年龄，包括胎儿期(即在子宫内)、新生儿、婴儿、少年、青少年、成年和老年受试者。因此，在一些情况下，受试者可为怀孕的雌性受试者。如本文使用，“人免疫缺陷病毒”(或“HIV”)如本文使用的那样打算包括其所有亚型，包括HIV亚型A、B、C、D、E、F、G和O，以及HIV-2。如本文使用，“乙型肝炎病毒”(或“HBV”)如本文使用的那样打算包括其所有亚型(adw、adr、ayw和ayr)和/或基因型(A、B、C、D、E、F、G和H)。如本文使用，“人嗜T淋巴细胞病毒”(或“HTLV”)如本文使用的那样打算包括其所有亚型和/或基因型。例如，本文包括HTLVI型和HTLVII型。如本文使用，“治疗有效量”指在受试者提供至少一个临床症状的一些缓解、减轻和/或减少的量。本领域的技术人员应认识到，治疗效果不需要完全或治愈，只要提供给受试者一些益处。如本文使用，“特异性”或“具体抗”指可选择性地抑制某些类型的病毒感染细胞的代谢活性和/或DNA复制的化合物。特异性可通过采用本领域技术人员已知的任何方法进行测试，例如测试IC90和/或IC50。在一些实施方案中，本文描述的化合物可对病毒感染的细胞具有比对正常(未感染的)细胞的IC90和/或IC50低至少约3倍的IC90和/或IC50。在一些实施方案中，本文描述的化合物可对病毒感染的细胞具有比对正常(未感染的)细胞的IC90和/或IC50低约3倍-10倍的IC90和/或IC50。在一些实施方案中，本文描述的化合物可对病毒感染的细胞具有比对正常(未感染的)细胞的IC90和/或IC50低至少10倍的IC90和/或IC50。在一些实施方案中，本文描述的化合物可对病毒感染和/或转化的细胞具有特异性的细胞毒性。细胞毒性可通过本领域技术人员已知的任何方法测量。除非另外指明，本文描绘的结构意指包括所述结构的所有异构(例如对映体、非对映体和几何(或构象))形式，例如每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。除非另外指明，本发明化合物的所有互变异构形式在本发明的范围内。“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等的改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或消除。疾病状态的“治疗”或“治疗”包括：(1)抑制疾病状态，即抑制疾病状态或其临床症状的发展；(2)缓解疾病状态，即造成疾病状态或其临床症状的暂时或永久性减退；或(3)减少或减轻疾病状态的症状。在一些实施方案中，治疗可在已经出现一个或多个症状后给予。在其它的实施方案中，治疗可在没有症状时给予。也可在症状已经解决后继续治疗。如本文使用，术语“预防”、“防止”和“阻止”指在受试者中造成不出现疾病状态的临床症状，该受试者可能暴露于或易患疾病状态，但是仍然没有经历或呈现疾病状态的症状。在一些实施方案中，预防可在没有症状时给予。例如，预防可在症状开始之前被给予易感个体(例如根据症状的历史和/或根据遗传或其它易感因素)。也可在症状已经解决后继续预防，例如以延迟其复发。本发明的活性化合物可任选与用于治疗如本文描述的病毒性感染的其它活性化合物和/或药物组合(或共同)给予。两种或多种化合物“组合”或“共同”给予意指两种或多种化合物时间足够接近地给予，以具有联合效果，例如加合性和/或协同效果。两种或多种化合物可同时(同时)或序贯给予，或者其可为彼此之前或之后在短时间内发生的两个或多个事件。同时给予可通过在给予之前混合化合物，或者通过在同一时间点但是在不同的解剖部位或采用不同的给予途径给予化合物来实施。在一些实施方案中，可任选同时给予其它的抗病毒药物。如本文使用的“非肠道”指皮下、静脉内、动脉内、肌内或玻璃体内注射，或者输注技术。如本文使用的“局部”包括直肠和通过吸入喷雾以及多种常见的皮肤及嘴和鼻的粘膜途径和以牙膏给予。本发明的上述和其它方面现将关于本文提供的描述和方法更详细地进行描述。应该认识到，本发明可以不同的形式体现，不应视为限于本文阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案使得本公开彻底和完全，并将向本领域的技术人员充分传达本发明的范围。药用组合物和盐本发明包括用于治疗与HTLV-I相关的感染或疾病的式I化合物和药学上可接受的盐。包含式I化合物或其药学上可接受的盐的组合物可减少病毒复制。式I化合物或其药学上可接受的盐可治疗人T细胞白血病病毒-1(HTLV-I)的感染并减少复制。本发明的一个方面提供以下式I的化合物或其立体异构体、非对映体、对映体或外消旋体：（式I）其中M+为钾(K+)、钠(Na+)、锂(Li+)、钙(Ca2+)、镁(Mg2+)或任何药学上可接受的含有至少一个氮的阳离子。含有至少一个氮的示例性的阳离子包括但不限于各种铵、一、二、三或四取代的氨基阳离子。在一个实施方案中，含有至少一个氮的阳离子可用式[NR1R2R3R4]+表示，其中R1、R2、R3和R4独立为氢或脂族部分。在一个实施方案中，脂族部分选自C1-5烷基(例如NH4+、NH3CH3+、NH3CH2CH3+等)、C2-5烯基或C2-5炔基等。在另一个实施方案中，式I的化合物为选自以下的盐：甲胺、乙胺、乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙二胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二丁胺、二仲丁胺、二环己胺、二乙醇胺、葡甲胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苄星青霉素、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、胆碱、四甲基铵和四乙基铵的盐。对于式I的化合物，当M+为Ca2+或Mg2+时，存在两当量的阴离子以满足对阳离子-阴离子平衡的要求。在一个实施方案中，化合物为：（式I）其中M+可为例如K+。盐可以为多种形式，它们全部包括在本发明的范围内。这些形式包括无水形式或溶剂合物。在一个实施方案中，M+为K+。在其它的实施方案中，盐可为结晶。在一个实施方案中，本发明为包含本文描述的化合物的药用组合物。在另一个实施方案中，药用组合物进一步包含药学上可接受的载体。如本文使用的术语“药学上可接受的载体”指本身并非治疗剂，但用作向受试者递送治疗剂的媒介物的任何物质。药学上可接受的载体的实例和用于各种组合物的制备方法包括但不限于在Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,麦克出版有限公司(MackPublishingCo.)(1990)(也参见美国专利申请US2007/0072831)中描述的那些。本发明的化合物可用常规载体、稀释剂和赋形剂配制，它们按照通常实践进行选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂、稀释剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当打算经非口服给予递送时，通常将为等渗的。制剂任选含有赋形剂例如在“药用赋形剂手册(HandbookofPharmaceuticalExcipients)”(1986)中阐述的那些，并包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂例如EDTA；碳水化合物例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。本发明的另一个方面提供药用组合物，其中所述组合物为包含本文描述的化合物的片剂或胶囊剂剂型、静脉内制剂、溶液剂或者混悬剂。组合物的制备本发明包括式I化合物和药学上可接受的盐在制备用于治疗HTLV-I感染的药物制剂中的用途。以上提及的药学上可接受的盐可以常规方式制备，例如用合适的碱处理化合物。通常，本发明的化合物可通过本领域已知的标准技术和通过与之类似的已知方法进行制备。例如，HDP-TFV可按照已知程序或其对本领域技术人员显而易见的变型进行制备，参见例如Painter等,抗微生物药物和化学疗法(AntimicrobialAgentsandChemotherapy)51,3505-3509(2007)和Almond等的美国专利申请公布第2007/0003516号，其内容通过引用结合到本文中。具体地讲，以下阐述用于制备本发明化合物的一般方法。在以下描述中，除非另外注明，所有变量如在本文描述的化学式中定义的那样。以下非限制性的描述说明可用于得到本文描述的化合物的一般方法。在一个实施方案中，通过把以下式I化合物溶解于合适的溶剂中，向溶剂与式I化合物的混合物中加入合适的碱并去除溶剂，以提供式I化合物，可制备本文描述的药学上可接受的盐。（式I）本发明的另一个方面提供制备本文描述的药学上可接受的盐的方法。所述方法包括把以下式I化合物溶解于溶剂中以形成溶液，向溶液中加入碱以形成盐，并去除溶剂。（式I）用于制备的溶剂可为提供满意的产品产率的本领域技术人员已知的任何合适的溶剂或溶剂的组合。在一个实施方案中，溶剂为至少两种溶剂的混合物。示例性的溶剂的组合包括但不限于二氯甲烷和甲醇、二氯甲烷和乙醇。在一个实施方案中，二氯甲烷和甲醇的摩尔比在约1:1-9:1的范围内。在一个实施方案中，二氯甲烷和甲醇的摩尔比在约7:3-9:1的范围内。在另一个实施方案中，二氯甲烷和甲醇的摩尔比为约9:1。用于制备的碱可为提供满意的产品产率的本领域技术人员已知的任何合适的碱或碱的组合。在一些实施方案中，碱为碱金属醇碱。示例性的碱包括但不限于甲醇钾、甲醇钠、叔丁醇锂、氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。本文描述的方法可进一步包括重结晶步骤，以去除杂质、副产物和未反应的起始原料。重结晶步骤包括以下步骤：使产物在合适的温度下溶解于合适的溶剂中，冷却至合适的温度，保持足够的时间段以使化合物沉淀，并过滤，得到式I化合物。在一些实施方案中，用于溶解步骤的温度在约50℃-80℃的范围内。治疗感染本发明的实施方案包括治疗或预防病毒性疾病的方法。所述方法包括给予受试者有效量的本文描述的化合物。在一个实施方案中，病毒为逆转录病毒，例如人免疫缺陷病毒(HIV)或异嗜性小鼠白血病病毒相关病毒(XMRV)。在另一个实施方案中，病毒为乙型肝炎病毒(HBV)。在另一个实施方案中，病毒为人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)，例如HTLVI型。在一个实施方案中，病毒为HTLVII型。本发明的另一个方面涉及治疗感染至少一种逆转录病毒，并且受试者还未给予用于逆转录病毒的抗病毒活性药物的受试者的方法。本发明提供治疗感染HBV，其还未给予用于HBV的抗病毒活性药物的受试者的方法。所述方法包括以治疗病毒感染并抑制对抗病毒化合物出现耐药性有效的量，给予感染的受试者本文描述的化合物。本发明的另一个方面包括治疗受试者的方法，所述受试者感染了至少一种逆转录病毒，并且对之前给予抗病毒化合物做出反应，已经对至少一种其它的抗病毒化合物出现耐药性或毒性反应。在另一个方面，本发明的实施方案提供治疗受试者的方法，所述受试者感染了HTLV-I或HTLV-II，并且对之前给予抗病毒化合物做出反应，受试者已经对至少一种其它的抗病毒化合物出现耐药性或毒性反应。所述方法包括以治疗病毒感染并抑制在感染的受试者对抗病毒化合物进一步出现耐药性有效的量，给予感染的受试者本文描述的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在受试者中治疗病毒感染或病毒性疾病的方法，所述方法包括给予受试者包含具有下式的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：其中化合物在给药后，于约3周内，在治疗病毒感染或病毒性疾病方面是有效的。在一个实施方案中，所述方法导致减少病毒复制。在一个实施方案中，病毒为逆转录病毒。在一个实施方案中，病毒感染或病毒性疾病为选自HIV-1、HIV-2、HTLV-I和HTLV-II的人逆转录病毒的感染或疾病。在一个实施方案中，受试者为人类。在一个实施方案中，在急性病毒感染之前给予。在一个实施方案中，组合物在血清转化之前给予。在一个实施方案中，组合物在血清转化之后给予。本发明涉及用于在动物细胞中抑制逆转录酶依赖性病毒复制的方法，所述方法包括给予所述细胞包含具有下式的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：在一个实施方案中，化合物在体内给予细胞。在另一个实施方案中，动物细胞为哺乳动物细胞。在一个实施方案中，病毒为逆转录病毒。在一个实施方案中，病毒为选自HIV-1、HIV-2、HTLV-I和HTLV-II的人逆转录病毒和所述细胞为人细胞。在一个实施方案中，组合物在急性病毒感染之前被给予人类。在一个实施方案中，组合物在血清转化之前被给予人类。在一个实施方案中，组合物在血清转化之后被给予人类。本发明的方法采用相对于替诺福韦较低剂量的本发明化合物，体内提供较高浓度的活性抗病毒成分(即二磷酸替诺福韦)。式I化合物和/或包含式I化合物的组合物在治疗确认为患有马传染性贫血或其它慢病毒感染的动物方面是有用的。本发明的另一个方面提供抑制HIV的性传播的方法。所述方法包括局部应用于人的皮肤或上皮组织治疗有效量的包含本文描述的化合物的组合物。所述方法进一步包括与本文描述的化合物同时给予受试者一种或多种另外的抗病毒活性药物。根据本发明的一个方面，提供用于治疗由病毒感染引起的障碍的方法。在本发明的一些方面，病毒为逆转录病毒。在一个实施方案中，病毒为γ逆转录病毒。如本文使用，“逆转录病毒”为在宿主细胞经逆转录酶复制，以自其RNA基因组产生DNA的RNA病毒。DNA然后经整合酶整合到宿主的基因组。病毒之后作为宿主细胞DNA的部分进行复制。逆转录病毒为属于病毒家族逆转录病毒科的包膜病毒。示例性的逆转录病毒包括但不限于人免疫缺陷病毒(HIV)和异嗜性小鼠白血病病毒相关病毒(XMRV)。另外，有证据表明，XMRV可能与慢性疲劳综合征(CFS)有关。(参见例如Lombardi等,Science,第326卷,第585-589页(2009年10月))。本发明的化合物在治疗HIV、XMRV或CFS方面是有用的。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防XMRV感染的方法，所述方法包括给予受试者有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防慢性疲劳综合征的方法，所述方法包括给予受试者有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防前列腺癌的方法，所述方法包括给予受试者有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防乙型肝炎感染的方法，所述方法包括给予受试者有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，受试者为人。在一个实施方案中，受试者为免疫功能低下和/或免疫抑制的受试者。在一些实施方案中，与采用替诺福韦或其它抗病毒药物的毒副作用相比较，当采用本发明的方法时，降低免疫缺陷受试者的毒副作用。如本文使用，免疫缺陷(或免疫缺陷)为一种状态，其中免疫系统对抗传染性疾病的能力缺乏或完全不存在。免疫功能低下的受试者为具有任何种类或任何水平的免疫缺陷的受试者。示例性的免疫功能低下的受试者包括但不限于具有原发性免疫缺陷的受试者(出生具有免疫系统缺陷的受试者)和具有继发性(获得性)免疫缺陷的受试者。另外，继发性免疫缺陷的其它常见原因包括但不限于营养不良、衰老和特定药物(例如免疫抑制疗法，例如化学疗法、减轻疾病的抗风湿药物、器官移植后的免疫抑制药物、糖皮质激素)。直接或间接地损害免疫系统的其它示例性疾病包括但不限于各种类型的癌症(例如骨髓及血细胞(白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤))、由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、慢性感染和自身免疫性疾病(例如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、乳糜泄、恰加斯病、慢性阻塞性肺病、克罗恩氏病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位、古德帕斯丘综合征、葛瑞夫兹氏病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎病、IgA肾病、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、混合性结缔组织病、硬斑病、多发性硬化症(MS)、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎、精神分裂症、硬皮病、斯耶格伦综合征、僵人综合征、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、溃疡性结肠炎、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿)。对于HDP-TFV的抗病毒活性已经在例如美国专利第6716825、7034014、7094772、7098197、7452898号和PCT公布第WO2008/133966号中得到描述，其通过引用而全文结合到本文中。也已发现，本文描述的化合物可与病毒颗粒缔合或结合。因为病毒颗粒迁移或渗透到通常活性治疗剂不易进去的细胞或组织隔间(因此当受试者全身给予这种治疗剂时产生基本上未治疗的感染“储库”)，该发现使得能够(a)在这种特有的隔间治疗感染，和(b)使用活性药物预防或杀菌治疗(其中活性药物在感染发生之前缔合或结合于病毒具有治疗益处)。通常，特有的隔间为细胞或组织隔间，所述病毒在体内向其渗透，所述活性药物在没有所述病毒存在下体内不能有效地向其渗透，并且当所述活性药物结合于所述病毒时所述活性药物经所述病毒在体内向其中携带。例如，当特有的隔间为组织隔间时，其可为脑(中枢神经系统)、淋巴或睾丸。细胞特有隔间的实例包括但不限于树突状细胞、小神经胶质细胞、单核细胞/巨噬细胞及其组合。治疗特有隔间感染的组合物和方法可如以上描述的那样制备和实施。预防性组合物，装置和方法在以下进一步详细讨论。特有隔间感染采用HDP-TFV的治疗已经在PCT公布第WO2009/094191号和WO2009/094190中描述，其通过引用而全文结合到本文中。用于联合疗法的另外的抗病毒药物在与本发明化合物的组合中，可用于实施本发明的另外的抗病毒活性药物包括HIV-蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂(该术语本文包括核苷酸逆转录酶抑制剂)、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、成熟抑制剂及其组合。众多实例为已知的，并且例如在Dahl等的美国专利申请公布第2006/0234982号其中的表A中，和在如以下阐述的表1中得到描述。可用于实施本发明的另外的抗病毒活性药物包括利巴韦林、干扰素(例如干扰素α、聚乙二醇化干扰素)、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、恩曲他滨、克来夫定、BAM-205(NOV-205)、LB80380、MIV-210(lagociclovirvalactate)、辛伐他汀、Bay41-4109及其组合。另外的实例包括但不限于整合酶抑制剂艾生特(Isentress)或拉替拉韦(MK-0518:Merck)、CCR5抑制剂马拉维若(Maraviroc)或马拉维若片（selzentry）(和K-427857,Pfizer)及这些类别的其它药物。另外的实例在Buelow等的美国专利第7094413号、Nair等的美国专利第7250421号、Heneine等的美国专利申请公布第2007/0265227号和Cai等的美国专利申请公布第2007/0072831号中提供。非核苷逆转录酶抑制剂(“NNRTI”)6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并嗪-2-酮及其药学上可接受的盐例如在美国专利第5519021号中描述。本发明的实例包括依法韦伦。核苷逆转录酶抑制剂(“NRTI”)2-羟基甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧杂硫杂环戊烷(“FTC”)及其药学上可接受的盐例如在Liotta等的美国专利第6642245号中描述。本发明的实例包括恩曲他滨。整合酶抑制剂包括但不限于在以下文献中描述的那些：美国专利申请公布第2007/0072831号、WO02/30426、WO02/30930、WO02/30931、WO02/055079、WO02/36734、美国专利第6395743号、美国专利第6245806号、美国专利第6271402号、WO00/039086、WO00/075122、WO99/62513、WO99/62520、WO01/00578；Jing等,Biochemistry,41,5397-5403,(2002)；Pais等,J.Med.Chem.,45,3184-94(2002)；Goldgur等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,96,13040-13043(1999)；Espeseth等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,97,11244-11249,(2000)；WO2005/016927、WO2004/096807、WO2004/035577、WO2004/035576和US2003/0055071。表1.另外的抗病毒药物5,6-二氢-5-氮杂胞苷5-氮杂-2’-脱氧胞苷5-氮杂胞苷5-基-碳环2’-脱氧鸟苷(BMS200,475)9-(呋喃阿拉伯糖基)鸟嘌呤；9-(2’-脱氧呋喃核糖基)鸟嘌呤9-(2’-脱氧-2’-氟呋喃核糖基)-2,6-二氨基嘌呤9-(2’-脱氧-2’-氟呋喃核糖基)鸟嘌呤9-(2’-脱氧呋喃核糖基)-2,6-二氨基嘌呤9-(呋喃阿拉伯糖基)-2,6-二氨基嘌呤阿巴卡韦，Ziagen®阿昔洛韦，ACV；9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤阿德福韦二匹伏酯，Hepsera®Amdoxivir，DAPD安泼那韦，Agenerase®araA；9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤(阿糖腺苷)硫酸Atazanivir(Reyataz®)AZT；3’-叠氮基-2’,3’-二脱氧胸苷，齐多呋定，(Retrovir®)BHCG；(+-)-(1a,2b,3a)-9-[2,3-双(羟甲基)环丁基]鸟嘌呤BMS200,475；5-基-碳环2’-脱氧鸟苷布昔洛韦；(R)9-(3,4-二羟基丁基)鸟嘌呤BvaraU；1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-E-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(索立夫定)绵毛胡桐内酯（Calanolide）A卡普韦林CDG；碳环2’-脱氧鸟苷西多福韦，HPMPC；(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶克来夫定，L-FMAU；2’-氟-5-甲基-β-L-呋喃阿拉伯糖基尿嘧啶Combivir®(拉米夫定/齐多夫定)Cytallene；[1-(4’-羟基-1’,2’-丁二烯基)胞嘧啶]DAPD；(-)-β-D-2,6-二氨基嘌呤二氧戊环ddA；2’,3’-二脱氧腺苷ddAPR；2,6-二氨基嘌呤-2’,3’-二脱氧核苷ddC；2’,3’-二脱氧胞苷(扎西他宾)ddI；2’,3’-二脱氧肌苷，地达诺新，(Videx®，Videx®EC)地拉夫定，Rescriptor®地达诺新，ddI，Videx®；2’,3’-二脱氧肌苷DXG；二氧戊环鸟苷E-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷依法韦仑，Sustiva®恩夫韦肽，Fuzeon®F-ara-A；氟阿拉伯糖基腺苷(氟达拉滨)FDOC；(-)-β-D-5-氟-1-[2-(羟基甲基)-1,3-二氧戊环]胞嘧啶FEAU；2’-脱氧-2’-氟-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-5-乙基尿嘧啶FIAC；1-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-5-碘胞嘧啶FIAU；1-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基(-5-碘尿苷)FLG；2’,3’-二脱氧-3’-氟鸟苷FLT；3’-脱氧-3’-氟胸苷氟达拉滨；F-ara-A；氟阿拉伯糖基腺苷FMAU；2’-氟-5-甲基-β-L-呋喃阿拉伯糖基尿嘧啶FMdC膦甲酸(Foscarnet)；磷酰基甲酸，PFAFPMPA；9-(3-氟-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤更昔韦洛，GCV；9-(1,3-二羟基-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤GS-7340；9-[R-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-苯氧基亚膦酰甲氧基]丙基]腺嘌呤HPMPA；(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤HPMPC；(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶(西多福韦)羟基脲，Droxia®印地那韦，Crixivan®Kaletra®(洛匹那韦/利托那韦)拉米夫定，3TC，Epivir™；(2R,5S,cis)-4-氨基-1-(2-羟基甲基-1,3-氧杂硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮L-d4C；L-3’-脱氧-2’,3’-二脱氢胞苷L-ddC；L-2’,3’-二脱氧胞苷L-Fd4C；L-3’-脱氧-2’,3’-二脱氢-5-氟胞苷L-FddC；L-2’,3’-二脱氧-5-氟胞苷洛匹那韦奈非那韦，Viracept®奈韦拉平，Viramune®奥塔诺新(Oxetanocin)A；9-(2-脱氧-2-羟基甲基-β-D-赤式-oxetanosyl)腺嘌呤奥塔诺新(Oxetanocin)G；9-(2-脱氧-2-羟基甲基-β-D-赤式-oxetanosyl)鸟嘌呤喷昔洛韦PMEDAP；9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-2,6-二氨基嘌呤PMPA，替诺福韦；(R)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤PPA；磷酰基乙酸利巴韦林；1-β-D-呋喃核糖基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺利托那韦，Norvir®沙奎那韦，Invirase®，Fortovase®索立夫定，BvaraU；1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-E-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶司他夫定，d4T，Zerit®；2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷三氟胸苷，TFT；Trizivir®(硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多呋定)阿糖腺苷，araA；9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤Viread®，富马酸替诺福韦二吡呋酯(DF)，BisPOCPMPA，TDF；2,4,6,8-四氧杂-5-膦酰基壬二酸,5-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-,双(1-甲基乙基)酯,5-氧化物,(2E)-2-丁烯二酸酯(1:1)扎西他宾，Hivid®，ddC；2’,3’0二脱氧胞苷齐多呋定，AZT，Retrovir®；3’-叠氮基-2’,3’-二脱氧胸苷Zonavir；5-丙炔基-1-阿拉伯糖基尿嘧啶利匹韦林(TMC278)在另一个实施方案中，本发明的组合物可包括与一种或多种(例如1、2、3或更多种)另外的以上描述的活性药物组合的如本文描述的活性化合物。这种组合的具体实例包括但不限于：与以下药物组合的本文描述的化合物：(a)FTC/依法韦仑；(b)3TC/依法韦仑；(c)AZT/3TC；(d)FTC；(e)3TC；(f)FTC/艾生特(Isentress)；(g)3TC/艾生特(Isentress)；(h)PPL-100；(i)FTC/TMC278；(j)3TC/TMC278；(k)FTC/TMC125；或(l)3TC/TMC125。递送-途径和剂型式I的化合物可作为纯的形式或以药学上可接受的盐的形式给予感染的动物或人，例如碱金属盐例如钠或钾盐、碱土金属盐或铵盐例如四烷基铵盐(其全部在下文称为药学上可接受的碱盐)。本发明的另一个方面提供包含本文描述的化合物和至少一种另外的抗病毒活性药物和药学上可接受的载体的药用组合物。优选本发明的化合物口服给予，优选以约1mg/kg-约100mg/kg的剂量，更优选以约1mg/kg-约20mg/kg的剂量。例如，所述化合物以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/kg的剂量给予所述受试者。另外，所述化合物以约25、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的量给予所述受试者。本发明的化合物可例如作为单一剂量每天或每周给予。在另一个实施方案中，本文描述的化合物可例如作为单一剂量每周或每隔一周或每三周或每月给予。在另一个实施方案中，本文描述的化合物可与整合酶抑制剂组合给予。在另一个实施方案中，本文描述的化合物可与整合酶抑制剂组合，例如作为单一剂量每周或每隔一周或每三周或每月给予。在一个实施方案中，口服给予的化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐：（式I）关于与病毒感染有关的障碍，“有效量”参照抗病毒化合物的推荐剂量确定。所选择的剂量将根据所选择化合物的活性、给予途径、所治疗病症的严重性以及所治疗患者的病症和之前病史而变化。然而，以低于获得期望的治疗作用需要的水平开始给予化合物，并逐渐增大剂量，直到获得期望的作用是在本领域技术人员的技能范围内。如果需要的话，有效的每天剂量为了给予的目的可分为多个剂量，例如每天2-4个剂量。然而，应该理解，对于任何特定的患者，具体的剂量水平将取决于多种因素，包括体重、一般健康、饮食、时间及给予途径和与其它药物的组合，以及所治疗疾病的严重性。本发明的化合物可例如每天一次给予，持续1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更多天。例如可每天给予25mg的本发明化合物。例如可每天给予50mg的本发明化合物。例如可每天给予100mg的本发明化合物。例如可每天给予150mg的本发明化合物。例如可每天给予200mg的本发明化合物。例如可每天给予400mg的本发明化合物。本发明的化合物可例如每周一次给予，持续1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周或更多周。例如可每周给予25mg的本发明化合物。例如可每周给予50mg的本发明化合物。例如可每周给予100mg的本发明化合物。例如可每周给予150mg的本发明化合物。例如可每周给予200mg的本发明化合物。例如可每周给予250mg的本发明化合物。例如可每周给予300mg的本发明化合物。例如可每周给予350mg的本发明化合物。例如可每周给予400mg的本发明化合物。例如可每周给予450mg的本发明化合物。例如可每周给予500mg的本发明化合物。例如可每周给予750mg的本发明化合物。例如可每周给予1000mg的本发明化合物。例如可每周给予1250mg的本发明化合物。例如可每周给予1500mg的本发明化合物。例如可每周给予1750mg的本发明化合物。例如可每周给予2000mg的本发明化合物。本发明的化合物(下文统称为活性成分)可经适合于要治疗的病症的任何途径给予，合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括眼、颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。优选的给予途径可随着例如接受者的病症而变化。本发明进一步提供兽用组合物，包含至少一种如以上定义的活性成分和兽用载体。兽用载体为可用于给予组合物的目的的材料，并可为固体、液体或气体材料，这种材料为惰性的或兽用领域可接受的，并可与活性成分适配。这些兽用组合物可口服、非肠道或经任何其它期望的途径给予。本发明可采取含有本文描述的活性药物，用于抑制或对抗病毒感染，例如用于预防性用途的局部组合物的形式。这种组合物(含有非本文公开的那些的活性药物)为已知的，并在例如美国专利第6545007号中描述，其公开内容通过引用而全文结合到本文中。这种组合物可采取几种形式。因此，在一个实施方案中，组合物为施用于被影响皮肤或上皮腔的霜剂、洗剂、凝胶或泡沫的形式，并且优选分布在处于与体液接触风险下的整个皮肤或上皮表面。适合于阴道或直肠给予的这种制剂，可作为除了活性成分外还含有如本领域已知为合适的此类载体的水性或油性混悬剂、溶液剂或乳剂(液体制剂)存在。对于“独立”的润滑剂(即没有用安全套预包装的润滑剂)，由于本领域技术人员已知的各种原因(科学和经济两方面)，凝胶剂和类似的水性制剂通常为优选的。这些制剂不仅用于防止HIV的性传播，而且用于预防婴儿在通过产道期间的感染。因此阴道给予可在性交之前、性交期间和分娩前立即进行。向生殖器应用抗病毒润滑剂的一种方法，对于本文公开的目的，包括自塑料或金属管、罐、或类似的容器，或自含有单一剂量的此类组合物的密封的塑料、金属或其它包装去除小量(例如一茶匙或几毫升)的凝胶、霜剂、软膏、乳剂或类似的制剂，并使组合物在性交之前立即分布在整个阴茎的表面。备选的放置方法包括：(1)在性交前不久使组合物分布在阴道或直肠内的可及表面上；和(2)在阴茎上或阴道内放置已经涂覆或接触抗病毒润滑剂的安全套、隔膜或类似的装置。在一个优选的实施方案中，使抗病毒润滑剂分布在生殖器表面的这些方法中的任何一种造成润滑剂涂覆并在整个性交过程保持与生殖器和上皮表面接触。在一个实施方案中，组合物与安全套联合使用，以提高降低风险的安全套有效性和提供给使用者最大限度的保护作用。组合物可在制备期间涂覆于安全套上，并封闭在每包装含有一个安全套的常规防水塑料或箔包装内，或者其可由使用者在使用之前立即手动应用于安全套的内部或外面。如本文使用，“安全套”指用于在性交期间，于男性和女性生殖器之间提供防水物理屏障，并在性交之后去除的屏障装置。该术语包括覆盖阴茎的常规安全套；其也包括在性交之前插入阴道腔的所谓的“女用安全套”。术语“安全套”不包括仅覆盖阴道腔内的一部分上皮膜的隔膜、宫颈帽或其它屏障装置。优选，安全套应由胶乳或合成塑料材料例如聚氨酯制成，因为这些材料提供高度的防病毒作用。在另一个实施方案中，组合物为阴道内丸剂、直肠内丸剂或栓剂的形式。栓剂或丸剂应以允许栓剂或丸剂在其溶解或侵蚀时，用预防性的抗HIV药物层涂覆阴道或直肠壁的方式，插入阴道或直肠腔。在还另一个实施方案中，组合物通过自阴道内装置释放来局部应用。装置例如阴道环、阴道海绵、隔膜、宫颈帽、女用避孕套等可容易的适合于在插入后向阴道腔释放组合物。用于本发明方法的组合物也可包含另外的活性药物例如预防HIV感染的另外药物，以及防止个体怀孕和其它性传播疾病的药物。因此，在另一个实施方案中，用于本发明的组合物进一步包含一种或多种另外的抗HIV药物、对除HIV外的病毒感染有效的杀病毒剂和/或杀精剂。在一个具体的实施方案中，组合物含有壬苯聚醇，一种广泛使用的杀精表面活性剂。得到的组合物可视为“双功能”组合物，因为其在相对惰性的载体液体中具有提供两种不同的所需功能的两种活性药物；壬苯聚醇提供杀精避孕剂，并且本发明的化合物(即HDP-TFV或其药学上可接受的盐)提供抗病毒特性。壬苯聚醇可能会在至少一些使用者造成一些程度的刺激；这是杀精表面活性剂例如壬苯聚醇和辛苯聚醇的众所周知的副作用，其攻击和破坏围绕精子细胞和其它哺乳动物细胞的脂质双层膜。用于本发明的组合物也可含有助于向皮肤和上皮组织所期望的区域应用组合物，并在性交期间减小摩擦的润滑剂。在丸剂或栓剂的情况下，润滑剂可应用于剂型的外部以助于插入。在还另一个实施方案中，本发明提供一种用于抑制HIV的性传播的装置，所述装置包含：(a)用于插入阴道腔的屏障结构，和(b)包含如本文描述的活性药物的组合物。如以上提及的那样，起屏障结构作用，并可适合于应用抗HIV药物的优选装置包括阴道海绵、隔膜、宫颈帽或安全套(男用或女用)。本发明的方法、组合物和装置通常可适合于以最好对应于性活动的时间的时间敏感方式释放活性药物。当作为洗剂或凝胶局部应用时，组合物优选在性活动之前立即应用。其它的应用模式，例如装置和栓剂，可根据消费者的需要，设计成经延长的时间段、以预定的速率释放活性药物。采用HDP-TFV的局部组合物和杀微生物方法也已描述于PCT公布第WO2009/094191号和WO2009/094190中，其通过引用而全文结合到本文中。制剂制剂包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给予的那些。制剂可便利地以单位剂型呈现，并可经药剂学领域熟知的任何方法制备。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常制剂经使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合，然后如果必要的话使产品成型来进行制备。适合于口服给予的本发明制剂可作为每个含有预定量的活性成分的离散单位例如胶囊剂、扁囊剂或片剂；作为散剂或颗粒剂；作为以水性液体或非水性液体存在的溶液剂或混悬剂；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。活性成分也可作为大丸剂(bolus)、干药糖剂或糊剂呈现。片剂可经压制或模制来制备，任选与一种或多种辅助成分一起。压制的片剂可在合适的机器中，经压制自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分来制备，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可在合适的机器中经模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。片剂可任选包衣或刻痕，并可配制以提供其中活性成分的缓慢或控制释放。尽管活性成分可以单独给予，但是优选使其作为药物制剂呈现。用于兽用和用于人用两方面的本发明制剂，包含至少一种如以上定义活性成分以及其一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂、稀释剂等)和任选的其它治疗成分。载体在与制剂的其它成分可适配，并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。对于眼睛或其它外部组织例如嘴和皮肤的感染，在一些实施方案中，制剂作为以以下量含有活性成分的局部软膏剂或霜剂应用：例如0.005-20%w/w(包括以0.05%w/w增幅在0.05-20%之间范围内的活性成分，例如0.6%w/w、0.65%w/w、0.7%w/w)，在一些实施方案中为0.05-15%w/w和在其它的实施方案中为0.05-10%w/w。当以软膏剂配制时，活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分可用水包油霜剂基质以霜剂配制。如果需要的话，霜剂基质的水相可包括例如至少30%w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇例如丙二醇、丁1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可期望包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本发明乳剂的油相可以已知方式，自已知的成分构成。尽管相可仅包含乳化剂(否则称为乳化剂)，期望包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。在一些实施方案中，亲水性乳化剂与起稳定剂作用的亲脂性乳化剂一起包含在内。在一些实施方案中，其包括油和脂肪两者。乳化剂与或不与稳定剂一起组成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起组成其形成霜剂制剂的油性分散相的所谓的乳化软膏基质。适合用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温®60、SPAN®80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于获得期望的美容特性，因为活性化合物在可能用于药用乳剂制剂的大多数油中的溶解度非常低。在一些实施方案中，霜剂应优选为不油腻、不染色和可清洗，具有合适稠度的产品，以避免自管或其它容器泄漏。可采用直链或支链、单-或二元烷基酯例如二异己二酸酯(di-isoadipate)、硬脂酸异鲸蜡醇酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称为CrodamolCAP的支链酯的掺混物，最后三种为优选的酯。这些酯可根据所需的特性而单独或组合使用。或者，可使用高熔点的脂质，例如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。适合于局部给予眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性成分的水性溶剂中。在一些实施方案中，活性成分以0.1-20%的浓度存在于此类制剂中。在一些实施方案中，活性成分以0.1-10%的浓度存在。在一些实施方案中，活性成分以约1.5%w/w的浓度存在。适合于口中局部给予的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中包含活性成分的糖锭剂；在惰性基质例如明胶与甘油或蔗糖与阿拉伯树胶中包含活性成分的锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。用于直肠给予的制剂可作为栓剂呈现，用合适的基质，包括例如可可脂或水杨酸酯。其中载体为固体，适合于鼻给予的制剂包括具有例如在20-500微米范围内的粒度(包括增幅为5微米，在20-500微米之间范围内的粒度，例如30微米、35微米等)的粗粉，其以其中采取吸入的的方式给予，即经通过鼻道自保持靠近鼻子的粉末容器快速吸入。其中载体为液体，用于作为例如鼻喷雾剂或作为滴鼻剂给予的合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适合于气溶胶给予的制剂可按照常规方法制备，并可与其它治疗剂例如用于治疗肺孢子虫性肺炎的喷他眯一起递送。适合于阴道给予的制剂可作为除活性成分外还含有如本领域已知为合适的此类载体的阴道栓剂、环、卫生棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂呈现。适合于非肠道给予的制剂包括水和非水无菌注射溶液剂，此类注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定的接受者的血液等渗的溶质；和水和非水无菌混悬剂，此类混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶呈现，并可贮存于冻干(冻干)条件下，仅需在临用之前加入无菌液体载体例如注射用水。临时的注射溶液剂和混悬剂可自先前描述的种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂为含有如本文上面记载的每天剂量或单位每天亚剂量或其合适部分的活性成分的那些。应该理解，除了以上具体提及的成分以外，本发明的制剂可包括关于所讨论的制剂类型在本领域中为常规的其它物质，例如适合于口服给予的那些可包括调味剂。本文描述的化合物可用于提供含有作为活性成分的一种或多种本发明化合物的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中活性成分的释放可以控制和调节，以使得不是很频繁地给予或者改善所给定的本发明化合物的药代动力学或毒性状况。其中离散单位包含一种或多种本发明化合物的适合于口服给予的控释制剂可按照常规方法制备。控释制剂可用于治疗或预防各种微生物感染，特别是由微生物种类包括疟原虫、肺孢子菌、疱疹病毒(CMV、HSV1、HSV2、VZV等)、逆转录病毒、腺病毒等引起的人细菌、人寄生原生动物或人病毒感染。控释制剂可用于治疗HIV感染和相关病症例如肺结核、疟疾、肺孢子虫性肺炎、CMV视网膜炎、AIDS、AIDS相关综合征(ARC)和持续性全身淋巴结肿大综合征(PGL)、及AIDS相关的神经疾病例如多发性硬化和热带痉挛性下肢轻瘫。可用本发明的控释制剂治疗的其它人逆转录病毒感染包括人嗜T淋巴细胞病毒和HIV-2感染。本发明因此提供用于治疗或预防以上提及的人或兽病症和微生物感染的药物制剂。药代动力学增强剂本文描述的化合物可与药代动力学增强剂(有时也称为“增强剂”)组合使用。本发明的一个方面提供有效量的增强剂增强或“增强”本发明化合物的药代动力学的用途。增强剂的有效量，例如增强本发明的活性化合物或另外的活性化合物需要的量，为与其单独使用时的曲线相比较时改善化合物的药代动力学曲线或活性需要的量。化合物比其没有添加增强剂具有更好的有效的药代动力学曲线。用于增强化合物效力的药代动力学增强剂的量，优选为未达治疗剂量的(例如剂量低于常规用于治疗性治疗患者感染的增强剂的量)。用于本发明化合物的增强剂量对于治疗感染为未达治疗剂量的，然而足够高能影响本发明化合物的代谢调节，使得其在患者的暴露由于生物利用度提高、血液水平增加、半衰期增加、达到峰值血浆浓度的时间增加、HIV整合酶、RT或蛋白酶的抑制作用增加/加快和/或全身清除率减少而增强。药代动力学增强剂的一个实例为RITONAVIRTM(AbbottLaboratories)。实施例实施例I使HDP-TFVK+盐和替诺福韦分别以40mM和10mM溶解于水中，并储存于-20℃下。使AZT以25mM溶解于水中。HTLV-I的共培养测定PBMC制备：得自BiologicalSpecialtyCorporation,Bristol,PA的新鲜人外周血单核细胞(PBMCs)确认为对HIV和HBV呈血清反应阴性。根据所接受的供体血液的体积，带有白细胞(leukophoresed)的血细胞用PBS洗涤几次。洗涤后，把带有白细胞的血用Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释1:1，并在50mL尖底离心管中经15mL的Ficoll-Hypaque密度梯度分层。然后把这些管以600g离心30分钟。自得到的界面轻轻吸出带状PBMCs，随后用PBS经低速离心洗涤3次。在最终洗涤后，细胞通过台盼蓝染料排除进行计数，并以1×106细胞/mL再悬浮于含有15%胎牛血清(FBS)、2mmol/LL-谷氨酰胺、2μg/mL植物血球凝集素(PHA-P)、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI1640中，并使得在37℃下温育48-72小时。在温育后，把PBMCs离心，并再悬浮于PBMC培养基(含有15%FBS、2mmol/LL-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和20U/mL重组人IL-2的RPMI1640)中。然后保持培养物，用于经每3天用含有新鲜IL-2的组织培养基交换一半的培养体积进行其余的试验。用已经诱导增殖72小时的PBMCs开始测定。把来自两个供体的刺激的PBMCs汇集在一起，以使单个供体之间的变化减至最小，并把8×106细胞再悬浮于每个T25烧瓶9mL的新鲜组织培养基中。以0.04、0.2、1和10μM的浓度评价HDP-TFV。以0.1、1、5和25μM的浓度评价AZT和替诺福韦。在感染之前10小时向PBMCs中加入HDP-TFV、AZT或替诺福韦。MT-2制备：MT-2细胞得自NIHAIDS研究和参考试剂计划(ResearchandReferenceReagentProgram)，并在T-75烧瓶中，在用10%热灭活胎牛血清、2mmol/LL-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素补充的RPMI1640培养基中传代。采用血球计和台盼蓝染料排除进行总细胞和生存力量化。细胞在37℃/5%CO2下，在10mL的200μg/mL丝裂霉素C中温育1小时，以Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(DPBS)洗涤3次，并以1.6×106细胞/mL再悬浮于PBMC培养基中。向每个T25烧瓶中加入1mL处理的MT-2细胞，除了仅对照的PBMC外。用于HTLV-I复制的共培养：细胞培养物在37℃/5%CO2下温育4周。经台盼蓝染料排除试验监测细胞生存力和密度。在第3、7、10、14、21和28天把细胞密度再调整至8×105细胞/mL。在第3、7和10天加入化合物，并且用一半体积的新鲜培养基交换。在第14、21和28天收集上清液，用于经p19GagELISA测量HTLV-I病毒复制。在第14和28天也收集细胞样品，用于HTLV-I前病毒DNA的基因组DNA提取和PCR分析。作为对照平行培养与MT-2细胞共培养的未处理的PBMCs、单独的PBMCs和丝裂霉素C处理的单独MT-2细胞。HTLV-Ip19GagELISA：按照制造商的说明书(ZeptoMetrix,Buffalo,NY)进行ELISA，以定量无细胞上清液中的p19。简言之，把50μL的试剂盒p19标准品加入到微量滴定管中的950μL测定稀释剂中，并连续稀释1:2。在用1×板洗涤缓冲液洗涤微量滴定板后，把200μL稀释的标准品一式两份加入到涂覆的孔中。一式两份，作为阴性对照加入200μL培养基。细胞培养上清液用培养基稀释1:9，并一式两份与50μL裂解缓冲液混合。向涂覆的孔中加入200μL的稀释样品，并在37℃下温育2小时。在温育后，板用300μL试剂盒提供的洗涤缓冲液洗涤6次。向12mL的测定稀释剂中加入120μL的HTLV-I检测剂抗体，混合并除了A1和A2向每孔加入100μL。板在37℃下温育1小时，然后如上洗涤。向12mL的测定稀释剂中加入120μL的过氧化物酶，混合并除了A1和A2向每孔加入100μL。板在37℃下温育1小时，然后洗涤。向12mL的底物稀释剂中加入120μL底物并混合。向整个板加入底物溶液(100μL)。板在室温下避光温育30分钟，然后向每孔加入100μL的停止液。板在加入停止液30分钟内于波长450nm下通过分光光度法阅读。通过比较其与对照标准品的吸光度，测定样品中游离HTLV-Ip19抗原的量。前病毒HTLV-IDNA的PCR：采用PCR测定检查处理和未处理的PBMC细胞中，2和4周时HTLV-I前病毒DNA的存在。按照制造商推荐的用于自培养的细胞提取的方法，采用QiagenDNEasyBloodandTissue试剂盒，自冷冻的细胞颗粒提取总DNA。以200μL的BufferAE洗脱DNA，并以Spectramax386Plus板读数器，根据260nm下的吸光度测定浓度。采用用于HTLV-I和人GAPDH的引物组，使50毫微克提取的DNA经历两次单独的PCR扩增。扩增采用在ImQuestBioSciences设计和经IDT(Coraville,ID)合成的PCR引物组进行。采用在25μl含有TaqPro完整(DenvilleScientific,Metuchen,NJ)和DNA寡核苷酸引物(每个0.2μM)HTLV-3281-F(5’-AACTTCAAGCCCTACTTGGCGAGA-3’[SEDIDNO.:1])和HTLV-3666-R(5’-TGTATGGTTTGGCAGAGTAGCCCA-3’[SEDIDNO.:2])的反应体积中的50ng提取的DNA，进行HTLV-I前病毒DNA的扩增。采用在25μl含有TaqPro完整和DNA寡核苷酸引物(每个0.2μM)hGAPDH-gF1(5’-GAAGGAAATGAATGGGCAGCCGTT-3’[SEDIDNO.:3])和GAPDH-gR1(5’-ATTTGCCAAGTTGCCTGTCCTTCC-3’[SEDIDNO.:4])的反应体积中的50ng提取的DNA，进行人GAPDHDNA序列的扩增。用于HTLV-I和GAPDH两者的扩增条件，由95℃、5分钟的最初变性步骤，随后40个周期的95℃、30秒、62℃、30秒、72℃、45秒和最后延长的72℃、5分钟组成。扩增的DNA产物通过琼脂糖凝胶电泳和溴化乙锭染色评价。结果抗-HTLV-I评价：在每种化合物4个浓度下，评价HDP-TFVK+盐和替诺福韦在与丝裂霉素C处理的MT-2细胞共培养的人PBMCs中的HTLV-I抑制作用。AZT作为对照化合物进行平行评价。抗HTLV-Ip19ELISA的结果概述于表2中。这些数据的图示比较表示为对照(用MT-2细胞培养的未处理的PBMCs)百分比的抗病毒效力。通过台盼蓝染料排除监测细胞生存力。AZT和替诺福韦在高达25µM的浓度下，于感染后2、3或4周时对感染的PBMCs没有毒性。HDP-TFV对感染的PBMCs越来越有毒性，在感染后3和4周时TC50值分别为6.3和1.0µM。AZT和替诺福韦得到类似的结果，在高达25µM下，于感染后2周时没有抗病毒活性。在感染后3和4周时AZT分别得到3.2和2.6µM的EC50值。在感染后3和4周时替诺福韦分别得到10.3和4.5µM的EC50值。当用HDP-TFV分别处理2、3和4周时，HTLV-I感染的PBMCs得到6.8、0.9和0.2µM的EC50值。表2：经p19ELISA的HTLV-I抗病毒评价经前病毒DNA的HTLV-I抗病毒评价：采用来自未感染的PBMCs和与MT-2细胞共培养的HTLV-I感染的PBMCs的对照DNA样品，扩增HTLV-I和人GAPDH序列。GAPDH产物的强度取决于采用哪一种化合物，即采用AZT、替诺福韦还是HDP-TFV，及其使用的持续时间。HTLV-I引物扩增来自HTLV-I感染的培养物而不是来自未感染的PBMC培养物的DNA，证明引物对于HTLV-I扩增的特异性。参见图1。在2和4周时，在AZT或替诺福韦的所有浓度下，扩增的HTLV-I的相对强度等于或小于来自感染的对照(PBMC+MT-2细胞)的扩增的HTLV-I的强度。参见同上。(比较标记为AZT&TFV的通道与标记为PBMC+MT-2的通道)。GAPDH的扩增在每一个这些样品中类似。在用较低浓度的HDP-TFV处理4周后，HTLV前病毒DNA累积的抑制作用明显。采用丝裂霉素C处理的MT-2细胞感染的人PBMCs，以共培养测定评价AZT、替诺福韦和HDP-TFV的抗HTLV-I抑制作用。把感染的细胞培养4周，在2、3和4周时经ELISA定量上清液中的p19Gag抗原和在2和4周时经PCR测量定量整合前病毒DNA。AZT和替诺福韦在2周后抑制HTLV-I在培养物中的复制，如在高于10µM浓度下经p19ELISA测量的那样。定量的PCR表明，当在高于0.1µM或25µM替诺福韦的浓度下，在AZT存在下培养感染的细胞时，前病毒DNA的整合较少。在高于7µM的浓度下，早在感染后2周，HDP-TFV抑制感染的PBMCs的HTLV-I病毒复制，在培养3和4周时抑制作用较大；然而，当向培养物加入新鲜的HDP-TFV最多10天时，化合物越来越有毒性，并且化合物在细胞中累积。实施例II化合物使HDP-CDV和西多福韦分别以10mM溶解于水中和以40mM溶解于DMSO中。可按照本领域已知的程序制备HDP-CDV。参见例如美国专利公布第2007/0003516号，其内容通过引用结合到本文中。把所溶解的HDP-CDV储存于室温下。使AZT以25mM溶解于水中。把所溶解的AZT和西多福韦储存于-20℃下。HTLV-I的共培养测定PBMC制备：得自BiologicalSpecialtyCorporation,Bristol,PA的新鲜人外周血单核细胞(PBMCs)确定为对HIV和HBV呈血清反应阴性。根据所接受的供体血液的体积，带有白细胞的血细胞用PBS洗涤几次。洗涤后，把带有白细胞的血用Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释1:1，并在50mL尖底离心管中经15mL的Ficoll-Hypaque密度梯度分层。然后把这些管以600g离心30分钟。自得到的界面轻轻吸出带状PBMCs，随后用PBS经低速离心洗涤3次。在最终洗涤后，细胞通过台盼蓝染料排除进行计数，并以1×106细胞/mL再悬浮于含有15%胎牛血清(FBS)、2mmol/LL-谷氨酰胺、2μg/mL植物血球凝集素(PHA-P)、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI1640中，并使得在37℃下温育48-72小时。在温育后，把PBMCs离心，并再悬浮于PBMC培养基(含有15%FBS、2mmol/LL-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和20U/mL重组人IL-2的RPMI1640)中。然后保持培养物，用于经每3天用含有新鲜IL-2的组织培养基交换一半的培养体积进行其余的试验。用已经诱导增殖72小时的PBMCs开始测定。把来自两个供体的刺激的PBMCs汇集在一起，以使单个供体之间的变化减至最小，并把8×106细胞再悬浮于每个T25烧瓶9mL的新鲜组织培养基中。以0.04、0.2、1和10μM的浓度评价HDP-CDV。以1、5、25和100μM的浓度评价西多福韦。以0.1、1、5和25μM的浓度评价AZT。在感染之前10小时向PBMCs中加入化合物。MT-2制备：MT-2细胞得自NIHAIDS研究和参考试剂计划(ResearchandReferenceReagentProgram)，并在T-75烧瓶中，在用10%热灭活胎牛血清、2mmol/LL-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素补充的RPMI1640培养基中传代。采用血球计和台盼蓝染料排除进行总细胞和生存力量化。细胞在37℃/5%CO2下，在10mL的200μg/mL丝裂霉素C中温育1小时，以Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(DPBS)洗涤3次，并以1.6×106细胞/mL再悬浮于PBMC培养基中。向每个T25烧瓶中加入1mL处理的MT-2细胞，除了仅对照的PBMC以外。用于HTLV-I复制的共培养：细胞培养物在37℃/5%CO2下温育4周。经台盼蓝染料排除试验监测细胞生存力和密度。在第3、7、10、14、21和28天把细胞密度再调整至8×105细胞/mL。在第3、7和10天加入化合物，并且用一半体积的新鲜培养基交换。在第14、21和28天收集上清液，用于经p19GagELISA测量HTLV-I病毒复制。在第14和28天也收集细胞样品，用于HTLV-I前病毒DNA的基因组DNA提取和PCR分析。作为对照平行培养与MT-2细胞共培养的未处理的PBMCs、单独的PBMCs和丝裂霉素C处理的单独MT-2细胞。HTLV-Ip19GagELISA：按照制造商的说明书(ZeptoMetrix,Buffalo,NY)进行ELISA，以定量无细胞上清液中的p19。简言之，把50μL的试剂盒p19标准品加入到微量滴定管中的950μL测定稀释剂中，并连续稀释1:2。在用1×板洗涤缓冲液洗涤微量滴定板后，把200μL稀释的标准品一式两份加入到涂覆的孔中。一式两份，作为阴性对照加入200μL培养基。细胞培养上清液用培养基稀释1:9，并一式两份与50μL裂解缓冲液混合。向涂覆的孔中加入200μL的稀释样品，并在37℃下温育2小时。在温育后，板用300μL试剂盒提供的洗涤缓冲液洗涤6次。向12mL的测定稀释剂中加入120μL的HTLV-I检测剂抗体，混合并除了A1和A2向每孔加入100μL。板在37℃下温育1小时，然后如上洗涤。向12mL的测定稀释剂中加入120μL的过氧化物酶，混合并除了A1和A2向每孔加入100μL。板在37℃下温育1小时，然后洗涤。向12mL的底物稀释剂中加入120μL底物并混合。向整个板加入底物溶液(100μL)。板在室温下避光温育30分钟，然后向每孔加入100μL的停止液。板在加入停止液30分钟内于波长450nm下通过分光光度法阅读。通过比较其与对照标准品的吸光度，测定样品中游离HTLV-Ip19抗原的量。前病毒HTLV-IDNA的PCR：采用PCR测定检查处理和未处理的PBMC细胞中2和4周时HTLV-I前病毒DNA的存在。按照制造商推荐的用于自培养的细胞提取的方法，采用QiagenDNEasyBloodandTissue试剂盒，自冷冻的细胞颗粒提取总DNA。以200μL的BufferAE洗脱DNA，并以Spectramax386Plus板读数器，根据260nm下的吸光度测定浓度。采用用于HTLV-I和人GAPDH的引物组，使50毫微克提取的DNA经历两次单独的PCR扩增。扩增采用在ImQuestBioSciences设计和经IDT(Coraville,ID)合成的PCR引物组进行。采用在25μl含有TaqPro完整(DenvilleScientific,Metuchen,NJ)和DNA寡核苷酸引物(每个0.2μM)HTLV-3281-F(5’-AACTTCAAGCCCTACTTGGCGAGA-3’[SEDIDNO.:5])和HTLV-3666-R(5’-TGTATGGTTTGGCAGAGTAGCCCA-3’[SEDIDNO.:6])的反应体积中的50ng提取的DNA，进行HTLV-I前病毒DNA的扩增。采用在25μl含有TaqPro完整和DNA寡核苷酸引物(每个0.2μM)hGAPDH-gF1(5’-GAAGGAAATGAATGGGCAGCCGTT-3’[SEDIDNO.:7])和GAPDH-gR1(5’-ATTTGCCAAGTTGCCTGTCCTTCC-3’[SEDIDNO.:8])的反应体积中的50ng提取的DNA，进行人GAPDHDNA序列的扩增。用于HTLV-I和GAPDH两者的扩增条件，由95℃、5分钟的最初变性步骤，随后40个周期的95℃、30秒、62℃、30秒、72℃、45秒和最后延长的72℃、5分钟组成。扩增的DNA产物通过琼脂糖凝胶电泳和溴化乙锭染色评价。结果抗HTLV-I的评价：在每种化合物4个浓度下，评价HDP-CDV和西多福韦在与丝裂霉素C处理的MT-2细胞共培养的人PBMCs中的HTLV-I抑制作用。AZT作为对照化合物进行平行评价。抗HTLV-Ip19ELISA的结果概述于表3中。在图4中显示的这些数据的图示比较表示为对照(用MT-2细胞培养的未处理的PBMCs)百分比的抗病毒效力。通过台盼蓝染料排除监测细胞生存力。AZT在高达25µM的浓度下，于感染后2、3或4周时对感染的PBMCs没有毒性。西多福韦在100µM下，于培养4周后略有毒性。HDP-CDV对感染的PBMCs越来越有毒性，在感染后2、3和4周时TC50值分别为7.5、3.2和1.4µM。AZT在感染后3和4周时分别得到3.2和2.6µM的EC50值。西多福韦和HDP-CDV于感染后3周时分别得到87.8和0.4µM的EC50值，但是在共培养2和4周后抑制病毒复制不大于50%。证明在感染的PBMC培养4周后，自0.2µM和以上的HDP-CDV浓度具有适度的抗病毒活性；然而，抑制作用可能是由于观察到的毒性。表3：经p19ELISA的HTLV-I抗病毒评价经前病毒DNA的HTLV-I抗病毒评价：扩增的DNA产物通过琼脂糖凝胶电泳和溴化乙锭染色评价。HTLV-I引物仅扩增来自HTLV-I感染的培养物而不是来自PBMC培养物的DNA，证明引物对于HTLV-I扩增的特异性。在2和4周时，HTLV扩增的相对强度似乎是等于或小于含有所有浓度的AZT的感染的对照。GAPDH的扩增在每一个这些样品中类似。在等于或大于0.2µM的浓度下处理2周后和在所有浓度下处理4周后，化合物HDP-CDV抑制HTLV前病毒DNA的累积。当与未处理的对照比较时，在用100µM西多福韦(CDV)处理2周后和在用25和100µM处理4周后，HTLV-I前病毒DNA累积的抑制作用也是明显的。采用丝裂霉素C处理的MT-2细胞感染的人PBMCs，以共培养测定评价AZT、西多福韦、HDP-CDV的抗HTLV-I抑制作用。把感染的细胞培养4周，在2、3和4周时经ELISA定量上清液中的p19Gag抗原和在2和4周时经PCR测量定量整合前病毒DNA。AZT在2周后抑制HTLV-I在培养物中的复制，如在高于3µM浓度下经p19ELISA测量的那样。定量的PCR表明，当在高于0.1µM的浓度下，在AZT存在下培养感染的细胞时，前病毒DNA的整合较少。分别在100µM和高于3µM的浓度下，在感染后3周时，西多福韦和HDP-CDV抑制来自感染的PBMCs的HTLV-I病毒复制。对于西多福韦或HDP-CDV在感染后2或4周时，经p19ELISA测量没有达到大于50%的病毒复制抑制作用。当向培养物加入新鲜的化合物最多10天时，HDP-CDV越来越有毒性，这可能是由于前病毒DNA在感染后2和4周时整合减少，尽管GAPDH水平与PBMC对照在培养2周时相似和在4周时略低。上述为本发明的举例说明，不应视为其限制。尽管已经描述了本发明的几个示例性实施方案，本领域的那些技术人员将容易的认识到，示例性实施方案的许多修改是可能的，而不会实质性地背离本发明的新的教导和优点。因此，所有此类修改打算包括在如在权利要求中定义的本发明范围内。因此，应该理解，上述为本发明的举例说明，不应视为限于所公开的具体实施方案，并且对所公开的实施方案以及其它实施方案的修改，打算包括在附加权利要求的范围内。本发明通过以下权利要求以及其中包括的权利要求等同方案限定。当前第1页1 2 3