一种千层纸素固体制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，涉及一种千层纸素固体制剂及其制备方法。

背景技术：

根据世界卫生组织的《世界卫生统计年报》，恶性肿瘤是全球死亡率最高的几种疾病之一，全球每10万人中，因恶性肿瘤死亡的人数约为150人。随着全球肿瘤疾病发病率和死亡率的不断提高，肿瘤药物研发受到越来越多的关注，国内外研究机构和制药企业均在肿瘤药物技术研发中的投入比例不断加大，统计数据显示，目前在全球新药研发投入中，40％-50％是用于抗肿瘤药物的研发，这也促使抗肿瘤成为全球用药市场第一大的治疗领域。

根据前瞻产业研究院发布的《2017-2022年中国生物制药行业市场需求预测与投资战略规划分析报告》数据显示，2016年全球肿瘤药物市场规模为1145亿美元，占全球药品销售规模的10.3％；2011-2016年复合增长率为6％，虽然相比于2005-2010年年均10％以上的增速有所减缓，但仍然显著高于全球药物市场3.5％左右的平均增长率。因此开发抗肿瘤药物具有非常广阔的市场前景和重大的临床意义。

目前，临床上应用的抗肿瘤药物众多，但疗效不够好，毒副作用大，寻找新的高效低毒的抗肿瘤药物已成为国内外研究的重点。千层纸素(oroxylina)是黄芩的活性组分之一，具有明显的抗肿瘤作用，是一个具有广阔应用前景的天然抗肿瘤药物，有重要的新药开发价值。文献表明千层纸素可以抑制癌细胞增殖，也可通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥其抗肿瘤作用，也具有抑制肿瘤血管生长的作用，并且可以针对细胞周期检测点调控肿瘤细胞生产。千层纸素的抗癌作用与一般的化疗抗癌药有所区别，能选择性的杀伤肿瘤细胞，而对正常的造血系统影响较小，这是目前肿瘤化疗药物所不具备的。故我们拟定研发一种千层纸素制剂用于抗癌治疗，如肝癌、胃癌和肺癌等。

本研究组人员经过大量的文献调研发现，千层纸素在水中溶解度极低，通常将其制备成混悬剂或者含有机溶剂和表面活性剂的溶液制剂。然而混悬剂存在沉降、结晶增长等物理稳定性差，给药剂量不易准确等缺点；含有机溶剂和表面活性剂的溶液制剂存在给药剂量小且溶剂毒性大的问题，目前仅用于基础研究中的细胞及动物给药，而国内外均未有千层纸素制剂问世。

于是我公司就开始了对千层纸素的药效药理作用、成药性及固体制剂的处方工艺研究。初步确定辅料后，在本品种的继续查新中发现专利cn106333943a中公开了一种千层纸素的固体制剂。所述千层纸素制剂含有下列质量百分比的组分：千层纸素10-70％，丙烯酸树脂0-40％，葡甲胺0-10％，填充剂10-80％，崩解剂1-10％，润滑剂0-2％；且丙烯酸树脂与葡甲胺不同时为0。该专利的关键点在于千层纸素与功能辅料丙烯酸树脂或葡甲胺的组合，其通过丙烯酸树脂或葡甲胺这两种辅料改善千层纸素的溶解度，提高制剂溶出度，但该专利制剂技术未进行稳定性方面的相关研究。

此专利中内容与我们所确定的处方工艺步骤有相同之处，也有不同之处。本研究组试验人员又进行了大量的反复验证试验，通过大量的处方筛选比较了多种增溶剂对千层纸素制剂的影响，最终确定了最优的处方工艺，本申请案由此产生。由于专利cn106333943a中提到的聚丙烯酸树脂epo和e100，均为在ph小于5的环境中溶解，在水中不溶，因此未作为增溶剂进行对比研究。

技术实现要素：

本发明组研究人员对比了不同增溶剂(包括l-精氨酸、葡甲胺、碳酸氢钠和十二烷基硫酸钠)对千层纸素溶解度的影响，通过溶解度、溶出曲线及稳定性的变化筛选最优的处方组成。通过试验发现：四种增溶剂对千层纸素的溶解度均有不同程度的提高，结果为l-精氨酸＞葡甲胺＞碳酸氢钠＞十二烷基硫酸钠；稳定性方面，葡甲胺、碳酸氢钠和十二烷基硫酸钠均会使千层纸素稳定性下降，高温放置后颜色发生改变且有关物质相应增加，而l-精氨酸不会对千层纸素的稳定性产生影响，故，稳定性顺序为l-精氨酸＞葡甲胺＞十二烷基硫酸钠＞碳酸氢钠。因此，本发明确定最优的增溶剂为l-精氨酸。在辅料的品种应用上，本发明所用辅料均为制剂领域常用辅料，成本低，适合工业化生产。最终本发明提供了一种含有增溶剂l-精氨酸的流动性好、可压性好、溶出性好、药物稳定性好、加工成本低的千层纸素固体制剂及其制备方法。

本发明是通过下列技术方案实现的：

所述的千层纸素固体制剂，其特征在于，由如下质量百分比原料、l-精氨酸和其余辅料组成，原料为千层纸素，质量百分数为10-60％；l-精氨酸的质量百分比为0.5-18％；其余辅料：填充剂20-80％，崩解剂1-10％，润滑剂0-2％；原料、l-精氨酸与其余辅料形成固体制剂。

其特征在于其更优的比例为千层纸素的质量百分数为20-40％；l-精氨酸的质量百分比为1-12％；其余辅料：填充剂40-70％，崩解剂2-8％，润滑剂0.5-1％；原料、l-精氨酸与其余辅料形成固体制剂。

所述的千层纸素固体制剂，其特征在于增溶剂在l-精氨酸、葡甲胺、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠中筛选，四者对千层纸素均有不同程度的增溶作用，但增溶效果以l-精氨酸最优。

所述的千层纸素固体制剂，其特征在于增溶剂在l-精氨酸、葡甲胺、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠中筛选，其中葡甲胺、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠会使千层纸素的稳定性变差，而l-精氨酸与千层纸素相容性良好，所制备的制剂稳定性良好，故增溶剂优选为l-精氨酸。

所述的千层纸素固体制剂，其特征在于千层纸素与l-精氨酸的质量比为1∶0.05～1∶0.3，优选1∶0.1～1∶0.2。

所述的千层纸素固体制剂，其特征在于填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇或预胶化淀粉；崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素；润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅或硬脂酸富马酸钠。

所述的千层纸素固体制剂，其特征在于该制剂的剂型为片剂、颗粒剂、硬胶囊剂。

所述的千层纸素固体制剂及其制备工艺，其特征在于包括如下步骤：(1)制颗粒：将处方量的千层纸素、l-精氨酸、填充剂混合均匀，加入水做润湿剂，进行制粒，60-80℃干燥，整粒；(2)制备片剂：将(1)制备好的颗粒重加入处方量的崩解剂和润滑剂混合均匀，压片即得；(3)制备颗粒剂：将(1)制备好的颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀即得；(4)制备硬胶囊剂：将(1)制备好的颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀，灌装胶囊，即得。

所述的(2)千层纸素片剂的制备方法，其特征在于，颗粒制备(1)中的颗粒干燥后的干燥失重为1-4％。

所述的(3)千层纸素颗粒的制备方法，其特征在于，颗粒制备(1)中的颗粒干燥后的干燥失重为小于5％。

采用本发明上述技术方案，具有如下有益效果：

1、采用本发明所制备的干层纸素片压片效果好，片剂硬度可达10kg，压制过程不粘冲，不裂片，片面光滑，耐磨损，片重稳定；

2、采用本发明所制备的千层纸素颗粒剂、胶囊剂流动性好，休止角＜40°，易于灌装；

3、采用本发明所选择的增溶剂l-精氨酸，能够大幅提高千层纸素的溶解度，较其他已知增溶剂，如：葡甲胺、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠等强许多。含l-精氨酸的处方在水溶液中溶出度可达100％。

4、采用本发明所制备的千层纸素固体制剂稳定性良好，高温60℃条件下放置30天，有关物质无明显增长。

5、处方组成中，本发明所用辅料均为制剂领域常用辅料，成本较低，适合工业化生产。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为试验一：吸光度测定试验中的不同增溶剂对千层纸素增溶效果对比(①l-精氨酸与千层纸素的溶液；②葡甲胺与千层纸素的溶液；③碳酸氢钠与千层纸素的溶液；④sds与千层纸素的溶液；⑤单独千层纸素的溶液。溶剂和辅料无干扰)。

图2为试验二：溶出曲线测定中实施例和对比实施例样品在水介质中溶出曲线对比。

具体实施方式

以下通过实施例、对比实施例和试验对本发明作进一步的阐述。

实施例1

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素30g，

l-精氨酸3g，

填充剂(甘露醇)60g，

崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)6g，

润滑剂(硬脂酸镁)1g。

制备工艺：将千层纸素、l-精氨酸、填充剂和崩解剂混合均匀，再加入适量的水制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干，24目筛整粒，外加润滑剂，混合均匀后灌装胶囊，制成胶囊剂。

实施例2

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素40g，

l-精氨酸12g，

填充剂(预胶化淀粉)20g，

崩解剂(低取代羟丙基纤维素)6g，

润滑剂(硬脂富马酸钠)2g。

制备工艺：将千层纸素、l-精氨酸、填充剂和崩解剂混合均匀，再加入适量的水制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干，24目筛整粒，外加润滑剂，制成颗粒剂。

实施例3

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素10g，

l-精氨酸0.5g，

填充剂(甘露醇)80g，

崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)8g，

润滑剂(二氧化硅)1.5g。

制备工艺：将千层纸素与l-精氨酸和填充剂混合均匀，再加入适量的水制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干，24目筛整粒，外加崩解剂和润滑剂，混合均匀后压片。

实施例4

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素20g，

l-精氨酸1g，

填充剂(预胶化淀粉)70g，

崩解剂(羧甲基淀粉纳)8g，

润滑剂(硬脂酸镁)1g。

制备工艺：将千层纸素、l-精氨酸、填充剂和崩解剂混合均匀，再加入适量的水制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干，24目筛整粒，外加润滑剂，制成颗粒剂。

实施例5

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素60g，

l-精氨酸18g，

填充剂(乳糖)20g，

崩解剂(交联聚维酮)2g，

制备工艺：将千层纸素、l-精氨酸、填充剂和崩解剂混合均匀，再加入适量的水制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干，24目筛整粒，灌装胶囊，制成胶囊剂。

实施例6

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素46.5g，

l-精氨酸12g，

填充剂(乳糖))40g，

崩解剂(交联聚维酮)1g，

润滑剂(硬脂酸镁)0.5g。

制备工艺：将于层纸素、l-精氨酸、填充剂和崩解剂混合均匀，再加入适量的水制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干，24目筛整粒，外加润滑剂，制成颗粒剂。

实施例7

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素50g，

l-精氨酸10g，

填充剂(甘露醇)28g，

崩解剂(低取代羟丙基纤维素)10g，

润滑剂(硬脂富马酸钠)2g。

制备工艺：将千层纸素、l-精氨酸、填充剂和崩解剂混合均匀，再加入适量的水制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干，24目筛整粒，外加润滑剂，混和均匀后灌装胶囊，制成胶囊剂。

实施例8

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素20g，

l-精氨酸4g，

填充剂(微晶纤维素)70g，

崩解剂(交联聚维酮)5.5g，

润滑剂(硬脂酸镁)0.5g。

制备工艺：将千层纸素与l-精氨酸和填充剂混合均匀，再加入适量的水制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干，24目筛整粒，外加崩解剂和润滑剂，混合均匀后压片。

经测定，制备得到的干颗粒休止角为28°，硬度可达到8kg，外观光滑亮洁，在水溶液中的溶出度可达100％，影响因素稳定性良好。

实施例9

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素40g，

l-精氨酸4g，

填充剂(乳糖)48g，

崩解剂(羧甲基淀粉纳)7g，

润滑剂(硬脂酸镁)1g。

制备工艺：将千层纸素与l-精氨酸和填充剂混合均匀，再加入适量的水制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干，24目筛整粒，外加崩解剂和润滑剂，混合均匀后压片。

经测定，制备得到的干颗粒休止角为30°，硬度可达到10kg，外观光滑亮洁，在水溶液中的溶出度可达100％，影响因素稳定性良好。

实施例10

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素30g，

l-精氨酸4.5g，

填充剂(甘露醇)56.5g，

崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)8g，

润滑剂(硬脂酸镁)1g。

制备工艺：将千层纸素与l-精氨酸和填充剂混合均匀，再加入适量的水制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干，24目筛整粒，外加崩解剂和润滑剂，混合均匀后压片。

经测定，制备得到的干颗粒休止角为33°，硬度可达到8kg，外观光滑亮洁，在水溶液中的溶出度可达100％，影响因素稳定性良好。

对比实施例1

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素40g，

葡甲胺4g，

填充剂(乳糖)48g，

崩解剂(羧甲基淀粉纳)7g，

润滑剂(硬脂酸镁)1g。

制备工艺：将千层纸素与葡甲胺和填充剂混合均匀，再加入适量的润湿剂制软材，过筛制湿颗粒，烘干，整粒，外加崩解剂和润滑剂，混合均匀后压片。

经测定，制备得到的干颗粒休止角为30°，硬度可达到8kg，外观光滑亮洁，在水溶液中的溶出度可达70％，影响因素稳定性下降。

对比实施例2

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素40g，

碳酸氢钠10g，

填充剂(微晶纤维素)42g，

崩解剂(羧甲基淀粉纳)7g，

润滑剂(硬脂酸镁)1g。

制备工艺：将千层纸素与碳酸氢钠和填充剂混合均匀，再加入适量的润湿剂制软材，过筛制湿颗粒，烘干，整粒，外加崩解剂和润滑剂，混合均匀后压片。

经测定，制备得到的干颗粒休止角为30°，硬度可达到8kg，外观光滑亮洁，在水溶液中的溶出度可达40％，影响因素稳定性下降。

对比实施例3

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素30g，

十二烷基硫酸钠1og，

填充剂(微晶纤维素)55g，

崩解剂(交联聚维酮)4g，

润滑剂(硬脂酸镁)1g。

制备工艺：将千层纸素与十二烷基硫酸钠和填充剂混合均匀，再加入适量的润湿剂制软材，过制湿颗粒，烘干，整粒，外加崩解剂和润滑剂，混合均匀后压片。

经测定，制备得到的干颗粒休止角为32°，硬度可达到8kg，外观光滑亮洁，在水溶液中的溶出度可达15％，影响因素稳定性下降。

对比实施例4

处方：

以总量100g计，其中：

千层纸素30g，

填充剂(乳糖)65g，

崩解剂(交联聚维酮)4g，

润滑剂(硬脂酸镁)1g。

制备工艺：将千层纸素与填充剂混合均匀，再加入适量的润湿剂适量制软材，过筛制湿颗粒，烘干，整粒，外加崩解剂和润滑剂，混合均匀后压片。

经测定，制备得到的干颗粒休止角为35°，硬度可达到9kg，外观光滑亮洁，但在水溶液中的溶出度仅为10％，稳定性良好。

试验一：吸光度测定试验

将千层纸素、不同增溶剂和乳糖以10∶1∶20的质量比混合后，加入到相同体积的水溶液中，搅拌使充分溶解后，过滤，取续滤液进行紫外全波长扫描(190-400nm)。不同增溶剂对千层纸素的增溶效果见说明书附图1。

结论：结果表明，相同用量的增溶剂对千层纸素的增溶效果不同，其中l-精氨酸的增溶效果最强，葡甲胺次之，碳酸氢钠效果较弱，十二烷基硫酸钠基本无增溶作用。

试验二：溶出曲线测定

实施例8-10，对比实施例1-4，各取6片进行水介质中溶出曲线考察。照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法桨法)，以1000ml水溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，温度37±0.5℃，依法操作，于规定时间取溶出液5ml，过0.45μm微孔滤膜，同时补加同体积同温度的溶出介质，续滤液作为供试品溶液，高效液相色谱法测定药物含量。同时制备对照品溶液。采用外标法计算溶出度。结果见说明书附图2。

结论：根据溶出结果可知，含有适当比例l-精氨酸的处方(实施例8-10)所制备的片剂均在45min时基本溶出完全，可达100％溶出；处方中加入葡甲胺(对比实施例1)，溶出终点能够达到70％；处方中加入碳酸氢钠(对比实施例2)，溶出终点达到40％；处方中加入十二烷基硫酸钠(对比实施例3)，溶出终点为15％，未加增溶剂的处方(对比实施例4)，溶出终点不到10％。说明上述四种增溶剂均对千层纸素有一定的增溶效果，但l-精氨酸最优，增溶效果顺序为l-精氨酸＞葡甲胺＞碳酸氢钠＞十二烷基硫酸钠。

试验三：影响因素有关物质测定

色谱条件如下：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％的磷酸水溶液为流动相a，乙腈为流动相b；流速为每分钟1min，按下表进行梯度洗脱；检测波长为275nm。

取千层纸素原料，实施例8-10，对比实施例14，样品经处理后进样10μl，记录色谱图，试验结果见表1。

表1影响因素高温60℃试验结果

结论：根据稳定性试验结果可知，在60℃条件下放置30天，加入l-精氨酸作增溶剂的处方(实施例8-10)外观性状及有关物质均未发生变化，稳定性良好；未加增溶剂的处方(对比实施例4)外观性状及有关物质均未发生变化，稳定性良好；加入葡甲胺作增溶剂的处方(对比实施案例1)外观由黄色粉末变为土黄色粉末，有关物质稍有增加，稳定性次之；加入碳酸氢钠作增溶剂的处方(对比实施例2)外观性状由黄色向黄灰色转变，有关物质增加，稳定性较差；加入十二烷基硫酸钠的处方(对比实施例3)外观由黄色变为灰黄色，有关物质增加，稳定性较差；故，稳定性顺序为实施例8＝实施例9＝实施例10＝对比实施例4＞对比实施例1＞对比实施例3＞对比实施例2，即l-精氨酸＞葡甲胺＞十二烷基硫酸钠＞碳酸氢钠。

综上所述：l-精氨酸既能大幅增加千层纸素的溶解度，同时与千层纸素相容性良好，不会对其稳定性产生任何影响。因此本发明所提供的处方组成所制备的固体制剂流动性好，可压性好，体外溶出能达到100％且稳定性良好。

以上内容是结合本发明的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步详细说明，不能认定本发明具体实施只局限于上述这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。