改善胰岛素抵抗综合征的中药组合物及其复方制剂和应用的制作方法

本发明属于医药保健技术领域，尤其涉及一种改善胰岛素抵抗综合征的中药组合物及其复方制剂和应用。

背景技术：

胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定的现象。胰岛素代谢综合征(Insulin Resistance Syndrome，IRS)又称为代谢综合征，是高血糖、高血脂、高血黏、高尿酸、高血压、高体重等多种代谢紊乱聚集在同一个体内的现象，其临床表现有高血糖症、高胰岛素血症、血脂紊乱(血游离脂肪酸、胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇增高,高密度脂蛋白胆固醇降低)、超重或肥胖(体重指数超过25)、高血压等。胰岛素抵抗综合征(insulin resistance syndrome，IRS)又称代谢综合征或X综合征，包括一系列与胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)有关的代谢紊乱症群，如高胰岛素血症、高血压、糖耐量减低和(或)2型糖尿病、异常脂蛋白血症、中心性(腹部)肥胖、微量白蛋白尿、高尿酸血症、纤维蛋白原和1型纤溶酶原活化抑制因子-1(PAI-1)增多、小而密的LDL胆固醇增多、多囊卵巢综合征、高瘦素血症、胆石症及脂肪肝等。当前，有研究发现IRS可使动脉粥样硬化(Atherosclerosis，As)的患病风险明显上升，而临床上胰岛素抵抗和As患者常伴有血小板聚集状态异常。而目前具有综合调整血脂、改善体重、改善胰岛素水平和血小板状态的药物并不多见，且常伴有一定的毒副作用和不良反应；导致胰岛素抵抗的病因很多，它包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗绝大多数(90％以上)是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之继发性胰岛素抵抗如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，这主要与长期运动量不足和饮食能量摄入过多有关，2型糖尿病患者诊断时80％伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物(如糖皮质激素)、某些微量元素缺乏(如铬和钒缺乏)、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。临床研究发现，约25％的正常人群存在胰岛素抵抗，糖耐量低减(IGT)人群75％存在胰岛素抵抗，2型糖尿病患者胰岛素抵抗的发生率为85％左右。而目前具有综合调整血脂、改善胰岛素水平和血小板状态的药物并不多见，且常伴有一定程度的毒副作用和不良反应，基本对胰岛功能的修复无明显效果。因此，寻找以控制血脂代谢紊乱、修复胰岛功能为目标的药物，会使胰岛素抵抗综合征的治疗前景更为广阔。

综上所述，现有技术存在的问题是：目前具有综合调整血脂、改善胰岛素水平和血小板状态的药物并不多见，且常伴有一定程度的毒副作用和不良反应，基本对胰岛功能的修复无明显效果。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种改善胰岛素抵抗综合征的中药组合物及其复方制剂和应用。

本发明是这样实现的，一种中药组合物，所述中药组合物由沙参15-20g、葛根9-15g、麦冬12-18g、熟地黄15-20g、枣皮9-15g、天花粉9-15g、石斛27-33g、山药12-18g、生地黄15-20g、太子参12-18g、黄芪12-18g、枸杞15-20g、女贞子12-18g、白术9-15g、木香9-15g、知母12-18g、丹参9-15g和黄芩9-15g组成。

进一步，所述中药组合物由沙参20g、葛根15g、麦冬18g、熟地黄20g、枣皮15g、天花粉15g、石斛30g、山药18g、生地黄20g、太子参18g、黄芪18g、枸杞15g、女贞子18g、白术15g、木香15g、知母18g、丹参15g和黄芩15g组成。

本发明的另一目的在于提供一种所述中药组合物的中药制剂散剂的制备方法，所述中药制剂散剂的制备方法包括以下步骤：

步骤一，药物60℃烘干，称取沙参15g、葛根12g、麦冬15g、熟地黄18g、枣皮12g、天花粉12g、石斛30g、山药15g、生地黄18g、太子参15g、黄芪15g、枸杞18g、女贞子15g、白术12g、木香12g、知母15g、丹参12g、黄芩12g；

步骤二，上药中将熟地黄和葛根、天花粉串料粉碎，山药、太子参和枸杞串料粉碎，余药共粉碎，搅拌均匀后过150目筛，分装成15g/袋。

本发明的另一目的在于提供一种所述的中药制剂散剂的使用方法，所述的中药制剂散剂的使用方法为：15g/次，一天3次，饭前服，7天为一疗程。

本发明的另一目的在于提供一种所述中药组合物的中药制剂胶囊剂的制备方法，所述中药制剂胶囊剂的制备方法包括以下步骤：

步骤一，药物60℃烘干，称取沙参15g、葛根12g、麦冬15g、熟地黄18g、枣皮12g、天花粉12g、石斛30g、山药15g、生地黄18g、太子参15g、黄芪15g、枸杞18g、女贞子15g、白术12g、木香12g、知母15g、丹参12g、黄芩12g；

步骤二，上药中将熟地黄和葛根、天花粉串料粉碎，山药、太子参和枸杞串料粉碎，余药共粉碎，搅拌均匀后过80目筛；

步骤三，中药粉末加水适量浸泡20～30min，经加热、煎煮、浓缩、过滤，得煎药液Ⅰ和药渣Ⅰ；

步骤四，向药渣Ⅰ中加适量水，经加热、煎煮、浓缩、过滤，得煎药液Ⅱ；

步骤五，合并煎药液Ⅰ和煎药液Ⅱ，经混匀、浓缩成浸膏，置于真空干燥箱中干燥，粉碎，过200目筛，得复方提取物；

步骤六，取复方提取物，加入适量稀释剂，混合均匀，含生药量3.0g/g，分装于0#胶囊壳，得0.5g/粒硬胶囊。

进一步，所述步骤五中复方提取物含水量为3％～5％。

进一步，所述步骤六中添加的稀释剂为葛根淀粉或玉米淀粉。

本发明的另一目的在于提供一种所述的中药制剂胶囊剂的使用方法，所述的中药制剂胶囊剂的使用方法为：3～5粒/次，一天3次，饭前服。

本发明的另一目的在于提供一种所述中药组合物制备的改善胰岛素抵抗综合征药物。

本发明所提供的具有改善胰岛素抵抗综合征的复方制剂能显著降低高脂喂养结合链脲佐菌素建模的Ⅱ型糖尿病小鼠的体重、血脂、血清胰岛素水平改善As指数和胰岛素耐量。本发明所提供的具有改善胰岛素抵抗综合征的复方制剂能显著降低高脂喂养结合链脲佐菌素建模的Ⅱ型糖尿病小鼠肝脏脂质异位堆积，促进胰岛细胞的功能恢复。本发明具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂经过合理配伍，能够减轻高脂建模小鼠的体重、降低血脂、降低血清胰岛素水平、改善As指数、降低血栓素2与前列环素2比值，具有较好改善胰岛素抵抗综合征的作用。

附图说明

图1是本发明实施例提供的中药制剂散剂的制备方法流程图。

图2是本发明实施例提供的中药制剂胶囊剂的制备方法流程图。

图3是本发明实施例提供的散剂和胶囊剂对高脂喂养结合链脲佐菌素建模的Ⅱ型糖尿病小鼠肝脏脂质异位堆积的影响示意图

图中：左上：正常小鼠；右上：模型小鼠；左下：散剂干预；右下：胶囊剂干预。

图4是本发明实施例提供的散剂和胶囊剂对高脂喂养结合链脲佐菌素建模的Ⅱ型糖尿病小鼠胰岛细胞的功能修复的促进作用示意图；

图中：左上：正常小鼠；右上：模型小鼠；左下：散剂干预；右下：胶囊剂干预。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

下面结合附图对本发明的应用原理作详细的描述。

本发明实施例提供的改善胰岛素抵抗综合征的中药组合物由沙参15-20g、葛根9-15g、麦冬12-18g、熟地黄15-20g、枣皮9-15g、天花粉9-15g、石斛27-33g、山药12-18g、生地黄15-20g、太子参12-18g、黄芪12-18g、枸杞15-20g、女贞子12-18g、白术9-15g、木香9-15g、知母12-18g、丹参9-15g和黄芩9-15g组成。

本发明实施例提供的改善胰岛素抵抗综合征的中药组合物由沙参20g、葛根15g、麦冬18g、熟地黄20g、枣皮15g、天花粉15g、石斛30g、山药18g、生地黄20g、太子参18g、黄芪18g、枸杞15g、女贞子18g、白术15g、木香15g、知母18g、丹参15g和黄芩15g组成。

如图1所示，本发明实施例提供的中药制剂散剂的制备方法包括以下步骤：

S101：药物60℃烘干，称取沙参15g、葛根12g、麦冬15g、熟地黄18g、枣皮12g、天花粉12g、石斛30g、山药15g、生地黄18g、太子参15g、黄芪15g、枸杞18g、女贞子15g、白术12g、木香12g、知母15g、丹参12g、黄芩12g；

S102：上药中将熟地黄和葛根、天花粉串料粉碎，山药、太子参和枸杞串料粉碎，余药共粉碎，搅拌均匀后过150目筛(八号筛)，分装成15g/袋，即得。

如图2所示，本发明实施例提供的中药制剂胶囊剂的制备方法包括以下步骤：

S201：药物60℃烘干，称取沙参15g、葛根12g、麦冬15g、熟地黄18g、枣皮12g、天花粉12g、石斛30g、山药15g、生地黄18g、太子参15g、黄芪15g、枸杞18g、女贞子15g、白术12g、木香12g、知母15g、丹参12g、黄芩12g；

S202：上药中将熟地黄和葛根、天花粉串料粉碎，山药、太子参和枸杞串料粉碎，余药共粉碎，搅拌均匀后过80目筛(五号筛)；

S203：中药粉末加水适量浸泡20～30min，经加热、煎煮、浓缩、过滤，得煎药液Ⅰ和药渣Ⅰ；

S204：向药渣Ⅰ中加适量水，经加热、煎煮、浓缩、过滤，得煎药液Ⅱ；

S205：合并煎药液Ⅰ和煎药液Ⅱ，经混匀、浓缩成浸膏，置于真空干燥箱中干燥，粉碎，过200目筛，即得复方提取物；

S206：取复方提取物，加入适量稀释剂，混合均匀，使其含生药量3.0g/g，分装于0#胶囊壳，即得0.5g/粒硬胶囊。

在步骤S205中所得复方提取物含水量为3％～5％。

在步骤S206中所添加的稀释剂为葛根淀粉或玉米淀粉。

本发明的这种具有改善胰岛素抵抗综合征的中药组合物及复方制剂，其有效组分包括既定重量份数的沙参、葛根、麦冬、熟地黄、枣皮、天花粉、石斛、山药、生地黄、太子参、黄芪、枸杞、女贞子、白术、木香、知母、丹参、黄芩等18种中药材组成。中药复方制剂，其中熟地、枸杞滋养肾阴为君药；臣以山药、枣皮、女贞子固肾益精；佐以沙参、葛根、麦冬、生地、天花粉清热润肺、生津止渴；黄芩、知母、石斛清胃泄火，增液固阴；太子参、黄芪、白术、木香健脾行气，以助运化，使大队养阴药补而不滞；更加丹参活血化瘀，使血行通畅，以防久病入络，血脉瘀滞。纵观全方，肺胃肾三脏得以滋养，上中下三消得以调治，使燥热清除、阴液恢复，则血糖下降，消渴得愈。

本发明的复方制剂(散剂或胶囊剂)在胰岛素抵抗综合征中的应用，主要包括：(1)本发明药物配合功效：滋阴清热，健脾益气，活血化瘀，泻火解毒。(2)本发明的用法与用量：

本发明药物的用药量取决于具体制剂，以及病人的年龄、体重、健康状况等因素。优选的，散剂：15g/次，一天3次，饭前服，7天为一疗程，一般4疗程效果显著；胶囊剂：3～5粒/次，一天3次，饭前服，7天为一疗程，一般4疗程效果显著。

下面结合具体实施例对本发明的应用原理作进一步的描述。

实施例1：

本发明实施例的具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药组合物，按重量份计，其原料组成包括：沙参20g、葛根15g、麦冬18g、熟地黄20g、枣皮15g、天花粉15g、石斛30g、山药18g、生地黄20g、太子参18g、黄芪18g、枸杞15g、女贞子18g、白术15g、木香15g、知母18g、丹参15g、黄芩15g。其中，所用的黄芪为生黄芪。

实施例2：

本发明实施例的具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂胶囊剂，按重量份计，其原料组成包括：沙参20g、葛根15g、麦冬18g、熟地黄20g、枣皮15g、天花粉15g、石斛30g、山药18g、生地黄20g、太子参18g、黄芪18g、枸杞15g、女贞子18g、白术15g、木香15g、知母18g、丹参15g、黄芩15g。其中，所用的黄芪为生黄芪。

上药中将熟地黄和葛根、天花粉串料粉碎，山药、太子参和枸杞串料粉碎，余药共粉碎，搅拌均匀后过150目筛(八号筛)，分装成15g/袋，即得。

实施例3：

本发明实施例的具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂胶囊剂，按重量份计，其原料组成包括：沙参20g、葛根15g、麦冬18g、熟地黄20g、枣皮15g、天花粉15g、石斛30g、山药18g、生地黄20g、太子参18g、黄芪18g、枸杞15g、女贞子18g、白术15g、木香15g、知母18g、丹参15g、黄芩15g。其中，所用的黄芪为生黄芪。

其制备方法包括以下步骤：

(1)沙参、葛根、麦冬、熟地黄串料粉碎，枣皮、天花粉、石斛、山药、生地黄、太子参串料粉碎，黄芪、枸杞、白术、知母串料粉碎，女贞子、木香、丹参、黄芪串油粉碎，混合均匀后过80目筛，加水浸泡90min，得固液混合物①；

(2)将所述固液混合物①以150℃煎煮至沸腾，降低温度至120℃保持微沸30min，滤过，得药液①和药渣①；

(3)向所述药渣①中加适量水得固液混合物②，重复(2)步骤的加热煎煮过程，滤过，得药液②，弃去药渣。

(4)合并药液①和药液②，旋转蒸发浓缩成流浸膏，得固液混合物③；

(5)将所述固液混合物③置于真空干燥箱中干燥呈固体，粉碎，过200目筛，得药粉；

(6)取药粉，添加适量葛根淀粉，混合均匀，使其含生药量3.0g/g，分装于0#胶囊壳，即得0.5g/粒硬胶囊。

下面结合实验对本发明的应用效果作详细的描述。

实验1：口服糖耐量实验

(1)实验动物及处理：健康清洁级KM小鼠100只，♂，6～8周，(30.12±1.56)g，随机分为模型组90只和正常组10只。模型组小鼠以高脂饲料(配方为：15％蔗糖、4％胆固醇、0.3％胆酸盐、10％猪油、10％蛋黄粉、1％鱼肝油、60％基础饲料)喂养4周后，连续3天于清晨空腹腹腔注射低剂量的链脲佐菌素(30mg/kg，以pH4.2柠檬酸钠缓冲液配制成0.25％，现配现用)，以微量血糖仪检测最后一次注射STZ后48h、72h的空腹血糖浓度，以两次FBG均不低于11.1mmol/L的小鼠为成功的糖尿病模型。正常组以基础饲料喂养4周后，连续3天于清晨空腹腹腔注射等量pH4.2柠檬酸钠缓冲液。将造模成功的49只大鼠随机分为实施例1组、实施例2组、实施例3组和模型组，分别给予药物干预，给药剂量根据成人每日临床常用剂量按照成人与小鼠的给药剂量换算系数折算成小鼠用量灌胃给药，每日1次，灌胃给药4周。模型组、正常组给予等量的生理盐水，干预药物处理如下：

实施例1组：按实施例1取中药组合物，加水煎煮2次，每次1.5h，合并煎液浓缩至含生药量1.0g/ml浓度；

实施例2组：将实施例2所述散剂，加适量水溶解并定容至1.0g/ml浓度；

实施例3组：将实施例3所述的胶囊剂，去掉胶囊壳，取内容物加水溶解并定容至.0g/ml浓度。

实验2，口服糖耐量实验：于给药4周后，禁食不禁水12h，尾部采血测定空腹血糖值，给予各组小鼠按2.5g/kg灌胃高浓度葡萄糖，测定15、30、60、120min时的血糖值。结果见表1。由0min空腹血糖值可见，实施例1、实施例2、实施例3均能显著降低糖尿病小鼠空腹血糖值(bP<0.05)，提示本发明的实施例均具有较好的降血糖作用；而OGTT的结果显示灌胃葡萄糖2h后，实施例2、实施例2、实施例3组血糖值明显低于模型组(bP<0.05)，提示本发明的实施例均能改善小鼠的降糖能力。

表1口服糖耐量(OGTT)实验结果

实验3：胰岛素抵抗实验

取实施例4下各组小鼠于给药4周后，禁食不禁水12h，眼眶取血，离心，取上清液，采用相应试剂盒测定空腹血清FIN水平。根据公式①、公式②和公式③分别计算胰岛素敏感指数(insulin sensitivity，ISI)、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)和胰岛β细胞功能homeostasis model assessment-β，HOMA-β)，结果见表2。

表2发明实施例对糖尿病小鼠胰岛素抵抗的影响

由表可见，与正常组比较，模型组大鼠HOMA-IR显著升高，ISI、HOMA-β显著降低，提示本发明所建立的糖尿病消暑模型产生了胰岛素抵抗。本发明实施例均能显著提高ISI和HOMA-β水平，降低HOMA-IR水平，提示本发明实施例能够增加糖尿病小鼠胰岛素敏感性，减缓胰岛素抵抗发生进程。

实验4：肝脏脂肪变观察

取实施例4下正常组、模型组、实施例2组和实施例3组小鼠，糖耐量实验结束后，随机取5只小鼠，脱颈椎处死后立即取其肝脏和胰腺组织，10％中性甲醛固定，病痛梯度脱水，石蜡包埋，采用切片机切成厚约5μm的组织片，HE染色，光镜下观察。结果见图3和图4。

由图3可见，正常组小鼠肝小叶结构清晰，界板平滑，肝细胞索排列规则，内皮细胞、贮脂细胞及枯否细胞未见增生；肝细胞核居中，汇管区结构清晰，胆管未见破坏，汇管区纤维结缔组织未见增生。模型组小鼠肝组织呈重度脂肪肝改变。本发明实施例各组小鼠呈中度脂肪肝改变或轻微脂肪肝改变。提示本发明能有效改善肝脏组织的脂肪性病变，降低脂肪异位堆积。

由图4可见，正常组小鼠的胰腺小叶结构清晰，未见上皮细胞萎缩、变性及溶解；胰岛大小形态正常，未见β细胞萎缩、溶解，间质未见炎症细胞浸润，导管通畅，未见结石及炎症。模型组小鼠可见胰岛显著代偿性肥大。而本发明实施例组可见胰岛代偿性肥大，但与模型组相比，体积减小；部分标本的小鼠胰岛体积及细胞形态均接近正常。结果表明，本发明实施例对糖尿病小鼠的胰腺组织具有极好的保护和修复作用。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。