本发明涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制备方法。
背景技术：
：心脑血管血栓性疾病是我国的常见病，也是我国致死的重要病因。我国心肌梗塞及脑血栓的平均发病率超过50人/10万人，且目前随人们生活习惯和饮食状况的变化，发病率呈逐年增长趋势。硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrelhydrogensulfate)是一种具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，其作用机理是通过阻止二磷酸腺苷与血小板受体相结合，从而减少凝集的血小板的数量。因此，硫酸氢氯吡格雷临床上用于抗血栓，抑制血小板聚集，适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样硬化事件(如心肌梗塞、中风和血管性死亡)的发生率，是一种临床很有价值的药物。目前，国内外临床上使用的通常是硫酸氢氯吡格雷片剂。硫酸氢氯吡格雷由于自身的特性，在制备的过程中会产生极大的黏性，并可能发生晶型的转变，故参考文献和相关专利为避免该问题，提出了不同的片剂制备方法，包括粉末压片法、熔融法制粒压片法等；另外因为主药遇水变黏，直接排除了湿法制粒压片法。公告号为CN101766573B的中国专利文件公开了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，它含有下述成分：作为活性成分的硫酸氢氯吡格雷，作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶，以及选自下组的载体：稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和/或润滑剂。该文件还提供了所述的硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法，包括将硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合，形成预混合颗粒；与稀释剂进行混合，再加入粘合剂的醇溶液进行湿法制粒，获得湿颗粒；进行干燥和整粒，获得干颗粒；与助流剂、崩解剂和润滑剂进行混合，然后进行压片，获得硫酸氢氯吡格雷片剂；任选地进行包衣。所述方法可有效减少冲压过程中的粘结情况，提高成品质量。公告号为CN101791309B的中国专利文件公开了一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂，所述制剂含硫酸氢氯吡格雷的固体组合物，它包括100重量份的硫酸氢氯吡格雷和5-100重量份的液体石蜡与滑石粉的混合物。该组合物能够实现硫酸氢氯吡格雷片的工业化生产。对于粉末压片法，经本发明人实验发现，无论是采用部分辅料内加，还是辅料外加或全部混合进行压片，都会发生粘冲问题，压片不能很好地完成。对于熔融法制粒压片法，无论是采用部分辅料内加，还是辅料外加或全部混合进行压片，发现仍然出现粘冲情况，不能解决现有粘冲问题，同时获得的产品色差明显，压片不稳定。技术实现要素：本领域中需要对硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法作出改进，以克服现有技术中压片粘冲的问题，使得硫酸氢氯吡格雷压片稳定，且能够获得高品质的产品。经本发明人研究发现，将硫酸氢氯吡格雷采用熔融法与包衣法相结合的方法先制成颗粒，然后再与其他辅料混合进行压片，能够满足理想压片的要求：该压片过程稳定，不粘冲，获得的片剂产品品质高，便于进行放大生产。由此，本发明的一个方面涉及一种硫酸氢氯吡格雷颗粒，所述硫酸氢氯吡格雷颗粒采用熔融法与包衣法相结合的方法制备，用包衣材料将硫酸氢氯吡格雷包覆而获得。进一步的，所述包衣材料为粘合剂或润滑剂，具体来说，可以为聚乙二醇、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯和巴西棕榈蜡中的一种或多种混合物。上述成分由于其理化性质以及尤其与硫酸氢氯吡格雷的相容性和药物释放性能，特别适合作为本申请技术方案中硫酸氢氯吡格雷颗粒的包衣材料。进一步的，所述硫酸氢氯吡格雷颗粒中，作为主药的硫酸氢氯吡格雷与包衣材料的质量比例为1：0.10～0.40。包衣材料与硫酸氢氯吡格雷的质量比需要考虑包衣的厚度、包衣包覆的完整性和可靠性，并要求在片剂压制过程中的防粘冲性能和药物释放性能之间取得平衡。优选的，硫酸氢氯吡格雷与包衣材料的质量比例为1：0.17～0.38。进一步的，所述硫酸氢氯吡格雷的粒径小于或等于40目。作为主药的硫酸氢氯吡格雷的粒径对于片剂压制的稳定性、防粘冲性能和药物释放性能有较大影响，且需要考虑同所选择辅料的适配性。优选的，所述硫酸氢氯吡格雷的粒径小于或等于60目，例如为60-400目；更优选小于或等于80目，例如为80-320目。在本发明技术方案中，对于硫酸氢氯吡格雷的晶型没有限制，所述硫酸氢氯吡格雷可以是I型晶体或II型晶体。本发明的另一个方面涉及一种硫酸氢氯吡格雷颗粒的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将作为主药的硫酸氢氯吡格雷过40目筛，将包衣材料过80目筛，混合备用；其中作为主药的硫酸氢氯吡格雷与包衣材料的质量比例为1：0.10～0.40；(2)将温度升高以使包衣材料熔融，使熔融的包衣材料均匀包覆在硫酸氢氯吡格雷表面；(3)将获得的物料干燥、分离并固化，获得硫酸氢氯吡格雷颗粒。所述包衣材料包覆、干燥、分离以及固化的步骤可以通过例如抛丸机、鼓风机、流化床等制药领域常用设备来进行，且所需要的技术例如流化干燥等为本领域技术人员所熟知。在一个实施方案中，将作为主药的硫酸氢氯吡格雷过60目筛，进一步优选过80目筛。进一步的，所述包衣材料为粘合剂或润滑剂，可以为聚乙二醇、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯和巴西棕榈蜡中的一种或多种混合物。在上述主药和包衣材料质量配比的基础上，为了保证包衣包覆的完整性、均匀性和可靠性，需要对包衣材料的粒径作出限定，以使得包衣材料的粒径和主药的粒径相配合。因此，步骤(1)中将包衣材料优选过100目筛，更优选过120目筛。另外，在上述包衣材料成分选择的基础上，需要进一步考虑包衣包覆时的处理温度，使得尽量减少对于主药的影响，并控制包衣材料快速、均匀地包裹附着在主药颗粒上。因此，步骤(2)中将温度控制在55℃～92℃，优选为60℃～90℃，更优选为70℃～88℃。该方法中对于硫酸氢氯吡格雷的晶型没有限制，所述硫酸氢氯吡格雷可以是I型晶体或II型晶体。本发明的再一个方面涉及上述硫酸氢氯吡格雷颗粒在制备硫酸氢氯吡格雷片剂中的应用。所述硫酸氢氯吡格雷颗粒在制备硫酸氢氯吡格雷片剂中使用，并且得到的硫酸氢氯吡格雷片剂用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件的发生所述应用包括将上述获得的硫酸氢氯吡格雷颗粒与辅料混匀后压片。所述辅料包括但不限于甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、无水乳糖、淀粉、二氧化硅、二氧化钛、滑石粉、硬脂酸镁等。本发明技术方案具有如下优点：1、本发明通过将包衣材料热熔，并包覆在主药颗粒的外表面，就使主药与其他辅料隔绝开来，避免了主药受其它成分的影响；同时又使主药不接触压片机冲模，这样又避免了黏冲。2、本发明技术方案可操作性强，过程稳定可靠，便于放大生产。3、能够解决临床用药的可及性，避免该种药品大量进口，减轻国内患者的经济负担。附图说明图1为采用实施例1和实施例2中获得的硫酸氢氯吡格雷颗粒制备的片剂与原研的溶出曲线图。具体实施方式以下实施例用于说明本发明技术方案，但不用来限制本发明的范围。实施例1硫酸氢氯吡格雷颗粒配方：硫酸氢氯吡格雷97.875mg(75mg，以氯吡格雷计)聚乙二醇600020mg制备方法：1)将主药硫酸氢氯吡格雷过80目筛，聚乙二醇6000过120目筛，混合均匀备用；2)将上述混合物温度升至75℃，使包衣材料熔融并均匀包覆在硫酸氢氯吡格雷表面；3)将获得的物料干燥、分离并固化，获得硫酸氢氯吡格雷颗粒。实施例2硫酸氢氯吡格雷颗粒配方：硫酸氢氯吡格雷97.875mg(75mg，以氯吡格雷计)聚乙二醇600030mg氢化蓖麻油4mg制备方法：1)将主药硫酸氢氯吡格雷过40目筛，聚乙二醇6000和氢化蓖麻油过80目筛，混合均匀备用；2)将上述混合物温度升至92℃，使包衣材料熔融并均匀包覆在硫酸氢氯吡格雷表面；3)将获得的物料干燥、分离并固化，获得硫酸氢氯吡格雷颗粒。实施例3硫酸氢氯吡格雷颗粒配方：硫酸氢氯吡格雷97.875mg(75mg，以氯吡格雷计)单硬脂酸甘油酯25mg制备方法：1)将主药硫酸氢氯吡格雷过60目筛，单硬脂酸甘油酯过100目筛，混合均匀备用；2)将上述混合物温度升至90℃，使包衣材料熔融并均匀包覆在硫酸氢氯吡格雷表面；3)将获得的物料干燥、分离并固化，获得硫酸氢氯吡格雷颗粒。实施例4硫酸氢氯吡格雷颗粒配方：硫酸氢氯吡格雷97.875mg(75mg，以氯吡格雷计)单硬脂酸甘油酯17mg氢化蓖麻油3.3mg制备方法：1)将主药硫酸氢氯吡格雷过100目筛，单硬脂酸甘油酯和氢化蓖麻油过150目筛，混合均匀备用；2)将上述混合物温度升至90℃，使包衣材料熔融并均匀包覆在硫酸氢氯吡格雷表面；3)将获得的物料干燥、分离并固化，获得硫酸氢氯吡格雷颗粒。实施例5硫酸氢氯吡格雷颗粒配方：硫酸氢氯吡格雷97.875mg(75mg，以氯吡格雷计)聚乙二醇600016mg氢化蓖麻油4mg制备方法：1)将主药硫酸氢氯吡格雷过80目筛，聚乙二醇6000和氢化蓖麻油过140目筛，混合均匀备用；2)将上述混合物温度升至68℃，使包衣材料熔融并均匀包覆在硫酸氢氯吡格雷表面；3)将获得的物料干燥、分离并固化，获得硫酸氢氯吡格雷颗粒。实施例6硫酸氢氯吡格雷颗粒配方：硫酸氢氯吡格雷97.875mg(75mg，以氯吡格雷计)聚乙二醇600017mg巴西棕榈蜡3mg制备方法：1)将主药硫酸氢氯吡格雷过40目筛，聚乙二醇6000和巴西棕榈蜡过120目筛，混合均匀备用；2)将上述混合物温度升至90℃，使包衣材料熔融并均匀包覆在硫酸氢氯吡格雷表面；3)将获得的物料干燥、分离并固化，获得硫酸氢氯吡格雷颗粒。实施例7硫酸氢氯吡格雷颗粒配方：硫酸氢氯吡格雷97.875mg(75mg，以氯吡格雷计)聚乙二醇600020mg巴西棕榈蜡3mg制备方法：1)将主药硫酸氢氯吡格雷过60目筛，聚乙二醇6000和巴西棕榈蜡过120目筛，混合均匀备用；2)将上述混合物温度升至90℃，使包衣材料熔融并均匀包覆在硫酸氢氯吡格雷表面；3)将获得的物料干燥、分离并固化，获得硫酸氢氯吡格雷颗粒。实施例8硫酸氢氯吡格雷颗粒配方：硫酸氢氯吡格雷97.875mg(75mg，以氯吡格雷计)聚乙二醇600020mg制备方法：1)将主药硫酸氢氯吡格雷过60目筛，聚乙二醇6000过120目筛，混合均匀备用；2)将上述混合物温度升至68℃，使包衣材料熔融并均匀包覆在硫酸氢氯吡格雷表面；3)将获得的物料干燥、分离并固化，获得硫酸氢氯吡格雷颗粒。实施例9将实施例1-8中获得的硫酸氢氯吡格雷颗粒，分别与辅料混匀后按现有方法和工艺压片。经连续压制3小时，均未见粘冲情况。由此可见，以上硫酸氢氯吡格雷颗粒配方及制备方法，即熔融法和包衣法相结合的制粒方法，有效解决了硫酸氢氯吡格雷片剂产品生产过程中的粘冲问题，并能稳定生产。实施例10溶出度试验条件：pH3.0，溶剂1000ml，转速：50转/分，温度：37±0.5℃。参照中国药典溶出测定第二法：浆法。使用实施例9中采用实施例1(170421-1)和实施例2(170421-2)制备的硫酸氢氯吡格雷颗粒制备的片剂，与原研(进口药品注册证号：H20140436，进口药品分装批准文号：国药准字J20130083，分装企业：赛诺菲(杭州)制药有限公司，商品名：波立维(PLAVIX)，样品批号：6A546，规格：75mg，有效期至：2019.04)进行了溶出实验对比，结果与原研溶出相似。结果见下表1以及图1中的溶出曲线图。表1时间：分钟51015203045606A54622.16％43.27％59.72％72.55％87.76％92.46％93.78％170421-120.74％46.58％63.51％75.66％89.44％94.59％94.62％170421-219.71％38.98％55.61％68.77％86.64％92.42％93.98％由表1及图1中的溶出曲线图可知，本申请技术方案将硫酸氢氯吡格雷采用熔融法与包衣法相结合的方法先制成颗粒，然后再与其他辅料混合进行压片，能够满足理想压片的要求：该压片过程稳定，不粘冲，获得的片剂产品的溶出曲线与原研相似，由此获得了高品质的产品，便于进行放大生产。虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页1 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