一种番石榴叶降糖提取物缓释片剂的制备方法与流程

本发明属于番石榴叶加工领域，尤其涉及一种番石榴叶降糖提取物缓释片剂的制备方法。

背景技术

随着人们生活水平提高，糖尿病发生率逐年增加。众所周知，西药治疗糖尿病不良反应多，且患者经济负担重，而采用中草药治疗糖尿病具有降血糖温和持久、副作用小的特点，并且可通过天然植物化学成分的抗氧化作用延缓并发症，因此对于利用天然植物成分预防和辅助治疗糖尿病的需求日益增多。

野生番石榴属于桃金娘科番石榴属植物，为民间中草药，主要分布在云南、四川、贵州和广西等地，繁殖能力极强，果实产量大。野生番石榴叶实富含多糖类、黄酮类、多酚类物质，具有降血糖、抗炎、抑菌、抗氧化等功效。研究证实，野生番石榴叶的降糖功效和抗氧化功效与其所含的多糖类、黄酮类有很大的关系。然而，野生番石榴叶的实际应用非常少，主要为将野生番石榴叶晒干后，作为茶叶，通过开水冲泡，饮用茶水，这种方式对番石榴叶中活性成分的浸出率非常低，且高温开水可能破坏活性成分，因此，冲泡番石榴叶片茶能实现的降糖等功效并不明显。总的来说，目前野生番石榴叶的开发利用极其不足，造成了资源的极大浪费，而将野生番石榴叶开发为易于保存、方便实用、安全高效的制剂是函待解决的问题。

因此，研发一种将番石榴叶中的降糖成分提取出来制作成片剂的方法，对本领域技术人员来说具有十分重要的意义。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种番石榴叶降糖提取物缓释片剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为提供一种番石榴叶降糖提取物缓释片剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将番石榴叶洗净后干燥，粉碎后过筛；

（2）将所述步骤（1）后得到的番石榴叶粉末加入蒸馏水，用超声波控温处理，收集提取液，浓缩后得到番石榴叶提取物；

（3）将所述步骤（2）后得到的番石榴叶提取物取一部分与低聚果糖、缓释剂、淀粉进行预混后干燥，喷入粘合剂，加入崩解剂、微晶纤维素和剩下番石榴叶提取物，进行干燥，整粒，压片得片芯；

（4）将所述步骤（3）后得到的片芯磨边后进行包衣，得到所述番石榴叶降糖提取物缓释片剂。

本发明采用超声波提取并进行控温处理，是利用超声波产生的以下性质原理：

（1）超声波在传播的波阵面上会引起介质质点（番石榴叶中重要药效成分的质点）的运动，使介质质点运动获行巨大的加速度和动能，进而使番石榴叶中重要药效成分迅速逸出而游离于水中；

（2）超声波在液体介质中传播产生特殊的“空化效应”，“空化效应”不断产生无数内部压力达到上千个大气压的微气穴并不断“爆破”产生微观上的强大冲击波作用在番石榴叶上，使其中的药效成分物质被“轰击”逸出，并不断剥蚀，使不属于植物结构的药效成分分离出来，同时使溶剂充分、快速渗透入提取物内部，加速植物有效成份的浸出提取；

（3）超声波的振动匀化（sonication）使样品介质内各点受到的作用一致，使整个样品萃取更均匀。

综上所述，番石榴叶的药效物质在超声波场作用下不但作为介质质点获得自身的巨大加速度和动能，而且通过“空化效应”获得强大的外力冲击，进而能高效率并充分分离出来。

缓释片剂能够在12h内使番石榴叶提取物中的有效成分持续作用，延缓有效成分从该剂型中的释药速率，降低有效成分进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果。为了使片剂吞服在胃肠中立即崩解，以便有效成分释放、溶解、吸收、迅速发挥疗效，故加入崩解剂。

低聚果糖是非消化性糖，不能转化成单糖（葡萄糖）被人体吸收，故不会引起血糖水平波动和胰岛素改变。在低聚果糖帮助益生菌处于优势的情况下，益生菌可大量吸收并吃掉单糖，减少被吸收进入血液的单糖，改善糖代谢。因此，高血糖人群和糖尿病人可以放心食用。低聚果糖还能明显改善肠道内微生物种群比例，它是肠内双歧杆菌的活化增殖因子，可减少和抑制肠内腐败物质的产生，抑制有害细菌的生长，调节肠道内平衡；能促进微量元素铁、钙的吸收与利用，以防止骨质疏松症；可减少肝脏毒素，能在肠中生成抗癌的有机酸，有显著的防癌功能。同时，低聚果糖的添加有助于改善口感，使消费者更容易接受，有利于销售，且不会使血糖升高，与本发明的初衷相符。

步骤（3）中将番石榴叶粉末分两部分加入，能够更充分地与其他成分混合，更好地发挥其他成分的作用；步骤（3）中先加入低聚果糖、缓释剂、淀粉，后加入崩解剂、微晶纤维素，是因为崩解剂和微晶纤维素有吸水的作用，若混合及压片过程中含水量超过3%，会产生静电从而出现片剂分离和条痕现象，因此将低聚果糖、缓释剂、淀粉进行预混后干燥，再加入崩解剂和微晶纤维素可以避免上述现象。

上述的制备方法，优选的，所述步骤（1）中，番石榴叶的干燥温度为55-60℃，过40目筛。

优选的，所述步骤（2）中，蒸馏水的质量为番石榴叶粉末质量的7-9倍，超声波控温处理的功率为400-500w，时间为20-25min，控温温度为50-60℃，超声波控温处理的次数至少为两次。控温温度过低无法有效提取，过高会破坏番石榴叶中活性成分。

优选的，所述步骤（2）中，浓缩是在50-60℃、0.07-0.1mpa真空度条件下进行浓缩。

优选的，所述步骤（3）中，低聚果糖的质量为番石榴叶提取物质量的0.4-0.6倍；缓释剂为羧甲基纤维素，其质量为番石榴叶提取物质量的0.5-0.8倍；粘合剂由淀粉加入纯化水制成质量浓度为7-9%的淀粉浆后加入地酸二钠和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯后制得，所述粘合剂质量为番石榴叶提取物质量的1.0-1.2倍；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，其质量为番石榴叶提取物质量的0.5-0.7倍。交联聚乙烯吡咯烷酮崩解剂是亲水性物质，有较好的吸水性和膨胀性，以促使片剂崩裂。

优选的，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯由羟丙甲基纤维素、无水乙酸钠和冰醋酸按照(1-3):1:1的质量比混匀后，加入丁二酸酐和乙酸酐并进行微波辐射5min-8min，经冷却、洗涤、抽滤、烘干后制得。

优选的，所述步骤（3）中，预混时间为3-8min；干燥后的物料水分质量控制在1.5%-3.5%，干燥温度为100-120℃，时间为24-30h。

优选的，所述步骤（3）中，整粒用φ1.5mm的尼龙筛网进行整粒。

优选的，所述步骤（4）中，所述包衣所用的包衣液由聚丙烯酸树脂ⅱ、聚丙烯酸树脂ⅲ、丙二醇和单硬脂酸甘油酯加入体积浓度为95%的乙醇中溶解后制得；磨边的时间为30-60min。

优选的，所述步骤（4）中，所述包衣在包衣锅中进行，包衣锅转速为10-15rmp，包衣时吹55-65℃的热风，当片芯增重8%-12%时停止包衣，在60-70℃下进行干燥。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1、本发明的制备方法，采用超声波提取并进行控温处理，使番石榴叶的药效物质在超声波场作用下不但作为介质质点获得自身的巨大加速度和动能，而且通过“空化效应”获得强大的外力冲击，进而能高效率并充分分离出来；总的来说该方法操作简便，成本较低，易于进行大规模工业生产，且产品外观光滑平整，能够长期储存。

2、本发明制备得到的番石榴叶降糖提取物缓释片剂，其原料均为药食同源且有降糖功效的物质，安全有效，价格低廉，适合长期使用；且缓释片剂所使用的缓释剂为不溶性材料，番石榴叶中的有效成分在缓释剂的作用下，能够在胃肠道中被缓慢释放，降低药物的溶出速度，维持12h持续作用，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果；经动物功能学试验证明，具有辅助降糖的保健功能，适合糖尿病患者长期服用。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是实施例1中番石榴叶降糖提取物缓释片剂的高效液相色谱图（a为标准品色谱图，b为番石榴叶提取物色谱图）。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下文将结合较佳的实施例对本发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。

除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。

除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。

实施例1：

一种本发明的番石榴叶降糖提取物缓释片剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将番石榴叶洗净后在60℃温度下干燥，粉碎后过40目筛；

（2）将所述步骤（1）后得到的番石榴叶粉末加入8倍质量的蒸馏水，用超声波控温处理两次，超声波控温处理功率为500w、40kh，时间为25min，控温温度为60℃，收集提取液，在50℃、0.07mpa真空度条件下浓缩后得到番石榴叶提取物；

（3）取淀粉和纯化水制成质量浓度为8%的淀粉浆，加入地酸二钠和保护剂（所述保护剂为羟丙甲基纤维素、无水乙酸钠和冰醋酸按照2:1:1的质量比混匀后，加入少量丁二酸酐和乙酸酐并且进行微波辐射5min-8min，经冷却、洗涤、抽滤、烘干后所得的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯），作为粘合剂；

（4）将所述步骤（2）后得到的番石榴叶提取物取一部分与低聚果糖（质量为番石榴叶提取物总质量的0.5倍）、羧甲基纤维素（质量为番石榴叶提取物总质量的0.5倍）、淀粉（质量为番石榴叶提取物总质量的0.5倍）进行预混3min，喷入所述步骤（3）后得到的粘合剂（质量为番石榴叶提取物总质量的1.0倍），加入交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素和剩下番石榴叶提取物，进行干燥，干燥温度为100℃，时间为24h，干燥后的物料水分质量控制在1.5%，用φ1.5mm的尼龙筛网进行整粒，压片得片芯；

（5）将所述步骤（4）后得到的片芯磨边后置包衣锅内，磨边30min后开始向锅内喷包衣液，包衣液由聚丙烯酸树脂ⅱ、聚丙烯酸树脂ⅲ、丙二醇和单硬脂酸甘油酯加入体积浓度为95%的乙醇中溶解后制得；包衣锅转速为10-15rmp，包衣时吹55-65℃的热风，当片芯增重8%-12%时停止包衣，在60-70℃下进行干燥，得到所述番石榴叶降糖提取物缓释片剂。

由本实施例制备得到的番石榴叶降糖提取物缓释片剂的高效液相色谱检测结果如图1所示。由图可知，番石榴叶降糖提取物缓释片剂中主要成分为芦丁（0.3365mg/ml），其次是桑色素（0.1172mg/ml），槲皮素（0.0580mg/毫克/毫升）和山奈酚（0.1467毫克/毫升）。结果表明，此片剂主要成分为黄酮类化合物。

为评价番石榴叶降糖提取物缓释片剂对2型糖尿病的降血糖作用，使用db／db糖尿病小鼠作为实验对象，用番石榴叶降糖提取物缓释片剂对小鼠每日给予灌胃，共4周，每周测量各组空腹血糖的变化情况。结果显示，与灌胃2周时的血糖（17.0mol/l）相比，灌胃4周后小鼠血糖明显下降（14.0mol/l）。

经测试，本实施例制备得到的番石榴叶降糖提取物缓释片剂，能够在12h内持续作用，从而起到更佳的治疗效果。

实施例2：

一种本发明的番石榴叶降糖提取物缓释片剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将番石榴叶洗净后在60℃温度下干燥，粉碎后过40目筛；

（2）将所述步骤（1）后得到的番石榴叶粉末加入8倍质量的蒸馏水，用超声波控温处理两次，超声波控温处理功率为500w、40kh，时间为25min，控温温度为60℃，收集提取液，在50℃、0.07mpa真空度条件下浓缩后得到番石榴叶提取物；

（3）取淀粉和纯化水制成质量浓度为8%的淀粉浆，加入地酸二钠和保护剂（所述保护剂为羟丙甲基纤维素、无水乙酸钠和冰醋酸按照2:1:1的质量比混匀后，加入少量丁二酸酐和乙酸酐并且进行微波辐射5min-8min，经冷却、洗涤、抽滤、烘干后所得的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯），作为粘合剂；

（4）将所述步骤（2）后得到的番石榴叶提取物取一部分与低聚果糖（质量为番石榴叶提取物总质量的0.5倍）、羧甲基纤维素（质量为番石榴叶提取物总质量的0.8倍）、淀粉（质量为番石榴叶提取物总质量的0.5倍）进行预混3min，喷入所述步骤（3）后得到的粘合剂（质量为番石榴叶提取物总质量的0.7倍），加入交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素和剩下番石榴叶提取物，进行干燥，干燥温度为100℃，时间为24h，干燥后的物料水分质量控制在3.5%，用φ1.5mm的尼龙筛网进行整粒，压片得片芯；

（5）将所述步骤（4）后得到的片芯磨边后置包衣锅内，磨边60min后开始向锅内喷包衣液，包衣液由聚丙烯酸树脂ⅱ、聚丙烯酸树脂ⅲ、丙二醇和单硬脂酸甘油酯加入体积浓度为95%的乙醇中溶解后制得；包衣锅转速为10-15rmp，包衣时吹55-65℃的热风，当片芯增重8%-12%时停止包衣，在60-70℃下进行干燥，得到所述番石榴叶降糖提取物缓释片剂。

为评价番石榴叶降糖提取物缓释片剂对2型糖尿病的降血糖作用，使用db／db糖尿病小鼠作为实验对象，用番石榴叶降糖提取物缓释片剂对小鼠每日给予灌胃，共4周，每周测量各组空腹血糖的变化情况。结果显示，与灌胃2周时的血糖（19.0mol/l）相比，灌胃4周后小鼠血糖明显下降（16.0mol/l）。

经测试，本实施例制备得到的番石榴叶降糖提取物缓释片剂，能够在12h内持续作用，从而起到更佳的治疗效果。

对比例：

一种番石榴叶降糖提取物片剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将番石榴叶洗净后在60℃温度下干燥，粉碎后过40目筛；

（2）将过筛后的番石榴叶粉加5倍体积的蒸馏水，控温60℃两小时，过滤，得到番石榴叶提取液；

（3）将蔗糖粉与糊精按3:1的比例与番石榴叶粉和提取液混匀制软材，软材的软硬应适当，采用挤出制粒的方法制成颗粒，在烘箱内于60℃干燥，干燥时应逐渐升温；

（4）把干燥后的颗粒过16目筛，加入1%的硬脂酸镁（用作润滑剂与助流剂），于v型混合机内混合30分钟，然后采用旋转式压片机进行压片，使用包衣锅包衣法对片剂进行包衣，得到番石榴叶降糖提取物片剂。

为评价番石榴叶降糖提取物片剂对2型糖尿病的降血糖作用，使用db／db糖尿病小鼠作为实验对象，用番石榴叶降糖提取物缓释片剂对小鼠每日给予灌胃，共4周，每周测量各组空腹血糖的变化情况。结果显示，与灌胃2周时的血糖（19.0mol/l）相比，灌胃4周后小鼠血糖为18.0mol/l，并未明显下降。

经测试，本对比例制备得到的番石榴叶降糖提取物片剂，释放迅速且浓度高，降血糖效果不理想。