一种可注射型多孔磷酸钙骨水泥及其制备方法与流程

文档序号：16746440发布日期：2019-01-28 13:40阅读：258来源：国知局

本发明涉及骨修复材料技术领域，具体涉及一种可注射型多孔磷酸钙骨水泥及其制备方法。

背景技术：

磷酸钙骨水泥(calciumphosphatecement，cpc)于上世纪90年代由brown和chow研制成功，是一种具有自固化性的非陶瓷型羟基磷灰石类人工骨材料。它由固相粉末和固化液按照一定的比例混合后形成易塑形的浆体，在短时间内自固化，最终的水化产物为与人体骨组织的无机成分和晶体结构相似的磷灰石。cpc具有良好的骨传导性和生物相容性，在手术中可任意塑形，填充各种形状的骨缺损，在骨缺损修复、颌面外科修复和药物载体等领域得到了广泛应用。

虽然cpc固化后形成大量微孔结构，具有一定的孔隙率，但是这些孔隙尺度多为纳米级或亚微米级，缺少促进骨组织生长的大孔(孔径为100～500μm)，不利于骨细胞的长入和血管的生成。有研究认为骨组织长入骨修复材料的最小孔径为100μm，150μm为比较理想的孔径。目前的研究中，主要是通过添加造孔剂或体外预制支架等方式，构建cpc中的大孔结构，增加孔隙率。通过在cpc固相粉体中加入大小适当的可溶性晶体颗粒，如蔗糖、nahco3、na2hpo4、甘露醇，cpc固化后置于水中或其他溶液中可以将晶体颗粒溶出，留下孔隙，得到大孔径的多孔磷酸钙支架材料，但这些可溶性晶体颗粒不适合用于可注射型磷酸钙骨水泥。通过添加plga、明胶、季铵盐壳聚糖等颗粒可以增加cpc的孔隙率，但是这些颗粒或微球的加入往往会导致凝结时间延长，且plga、明胶、季铵盐壳聚糖等颗粒降解后才能在cpc中形成大孔。结合体外预成支架快速成型技术在体外预制支架，可以在cpc的孔径大小、孔径分布方面实现较好的可控性，但是所制备的支架材料并不具备可注射性。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种可注射型多孔磷酸钙骨水泥及其制备方法，以解决目前的多孔磷酸钙骨水泥缺乏大孔，可注射性不足的问题。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种可注射型多孔磷酸钙骨水泥的制备方法，包括以下步骤：

(1)将天然多糖溶解在去离子水或电解质溶液中，搅拌起泡，搅拌速度为5000～10000rpm，搅拌时间为5～15min，得到发泡固化液，所述天然多糖包括季铵盐壳聚糖和黄原胶，所述发泡固化液中季铵盐壳聚糖的质量分数为0.1％～1.0％，所述发泡固化液中黄原胶的质量分数为0.1％～0.5％；

(2)将固相粉末与发泡固化液按固液比1g:0.6～1.2ml调和成均匀的糊状物，得到所述可注射型多孔磷酸钙骨水泥。

本发明采用粘性天然多糖季铵盐壳聚糖和黄原胶复配，通过高速搅拌起泡形成发泡固化液，发泡固化液与固相粉末调和，固化后固化液中的气泡在cpc中形成孔径为50～400μm的大孔。本发明的cpc固化后既有微孔，也有大孔，大孔有利于骨组织长入，微孔增加了cpc和组织液的接触面积，有利于提高cpc的降解速率。

季铵盐壳聚糖和黄原胶复配比例和含量直接影响发泡固化液的粘度，而固化液的粘度过小，难以通过高速搅拌形成气泡且气泡比较容易破裂，不能稳定存在；固化液粘度过大，气泡虽可以稳定存在，但是起泡比较困难。同时，固化液的粘度直接影响骨水泥的可注射性，具有合适粘度的固化液有助于提升骨水泥的可注射性，避免固液分离，但是固化液的粘度过大，会导致骨水泥可注射性下降。因此，发泡固化液中季铵盐壳聚糖的质量分数控制为0.1％～1.0％，所述发泡固化液中黄原胶的质量分数控制为0.1％～0.5％。

作为本发明所述的可注射型多孔磷酸钙骨水泥的制备方法的优选实施方式，所述发泡固化液中的液相与气相的体积比为1:0.2～1。

作为本发明所述的可注射型多孔磷酸钙骨水泥的制备方法的优选实施方式，所述发泡固化液中的液相与气相的体积比为1:0.5。

作为本发明所述的可注射型多孔磷酸钙骨水泥的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，搅拌速度为8000rpm，搅拌时间为10min。

本发明通过调整固化液的搅拌速度和搅拌时间，使得发泡固化液中气泡的大小均匀合适。

作为本发明所述的可注射型多孔磷酸钙骨水泥的制备方法的优选实施方式，所述发泡固化液中季铵盐壳聚糖的质量分数为0.2％，所述发泡固化液中黄原胶的质量分数为0.4％。

固化液中天然多糖的含量过小，会导致固化液粘度过小，不易起泡，且气泡较为容易破裂，影响cpc中大孔的形成；若天然多糖的含量过高，会导致可注射型多孔磷酸钙骨水泥的凝结时间延长，因此，需要优化发泡固化液中多糖的含量。且发泡固化液中季铵盐壳聚糖的质量分数为0.2％，黄原胶的质量分数为0.4％时，有助于提高骨水泥的力学强度。

作为本发明所述的可注射型多孔磷酸钙骨水泥的制备方法的优选实施方式，所述固液比为1g:0.6～1.0ml。

作为本发明所述的可注射型多孔磷酸钙骨水泥的制备方法的优选实施方式，所述固相粉末包括α-磷酸三钙、掺锶磷酸八钙和/或掺锶无定形磷酸钙；所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.1～1.6：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.1～1.4:1。

作为本发明所述的可注射型多孔磷酸钙骨水泥的制备方法的优选实施方式，所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.7～1.0:1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.3:1。

掺锶磷酸八钙(sr-ocp)作为sr²⁺源能提高改性α-tcp骨水泥的湿态压缩强度，与纯的α-磷酸三钙(α-tcp)骨水泥相比，湿态压缩强度的增幅在0.4～2.3倍之间。不同sr²⁺源掺杂改性α-tcp骨水泥，均能在tris缓冲溶液中缓慢的释放出sr²⁺。改性α-tcp骨水泥所用的sr²⁺源对离子释放性能有影响，用掺锶磷酸八钙(sr-ocp)或掺锶无定形磷酸钙(sr-acp)改性α-tcp骨水泥组表现出更稳定、合适的离子释放速率。用sr-ocp和/或sr-acp改性α-tcp骨水泥可以使其自发生成均匀的二维晶体相。

采用上述成分的骨水泥，不仅掺锶量、钙和锶之和与磷的摩尔比可调，无毒副性以及且具有缓释具特殊药理功能的锶离子等优势，还具有无杂质及杂相离子、制备工艺相对简单、成本较低等特点，适合人体非承载部位骨的修复、替代、矫正及外科重建等领域，该材料较之传统磷酸钙骨水泥及其它类型掺锶磷酸钙骨水泥具有显著的优势。

作为本发明所述的可注射型多孔磷酸钙骨水泥的制备方法的优选实施方式，所述α-磷酸三钙、掺锶磷酸八钙和掺锶无定形磷酸钙的粒径为20～200μm。

作为本发明所述的可注射型多孔磷酸钙骨水泥的制备方法的优选实施方式，所述电解质溶液为生理盐水、磷酸盐溶液、柠檬酸溶液或柠檬酸钠溶液。

本发明的cpc固化后既有微孔，也有大孔，大孔有利于骨组织长入，微孔增加了cpc和组织液的接触面积，有利于提高cpc的降解速率。

本发明还提供了一种根据上述方法制备得到的可注射型多孔磷酸钙骨水泥。

本发明的可注射型多孔磷酸钙骨水泥具有良好的可注射性和合适的凝结时间，生物相容性良好。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明采用季铵盐壳聚糖和黄原胶复配，通过高速搅拌起泡形成发泡固化液，发泡固化液与固相粉末调和，固化后固化液中的气泡在骨水泥中形成大孔。本发明的可注射型多孔磷酸钙骨水泥固化后既有微孔，也有大孔，大孔有利于骨组织长入，微孔增加了骨水泥和组织液的接触面积，有利于提高骨水泥的降解速率。本发明的可注射型多孔磷酸钙骨水泥具有良好的可注射性和合适的凝结时间，生物相容性良好，且制备方法简单、易行、效果显著，拓展磷酸钙骨水泥的临床应用前景。

附图说明

图1为实施例1～4和对比例2的可注射型多孔磷酸钙骨水泥的细胞增殖结果图，*p<0.05，**p<0.05，***p<0.001表示两组数据之间存在显著性差异。

具体实施方式

为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

以下实施例中的α-磷酸三钙、掺锶磷酸八钙和掺锶无定形磷酸钙的粒径为20～200μm。

实施例1