本发明属于药物领域，具体涉及一种包含梓醇的降血糖药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
随着人们生活水平的不断提高，高血糖成为严重困扰人们身体健康的主要代谢性疾病之一。血糖是血液中的葡萄糖的简称，人体通过调节血糖的来源与代谢的平衡维持血糖水平的相对恒定，成人静脉血浆的血糖<6.4mmol/l。血糖稳态的获得有赖于胰岛素的分泌、周围组织和肝脏对血糖的摄取和肝的产糖，当胰腺胰岛素合成不足或外周组织胰岛素敏感性降低导致的代谢紊乱时，血糖的稳态被打破，导致血液中葡萄糖的含量增高，从而出现了高血糖症状，长期高血糖，可导致血管、心、脑、肾、周围神经系统、眼睛和脚等部位的糖尿病并发损害，其中糖尿病所引起的死亡患者中有超过50％的患者死于心脑血管疾病、10％死于肾病变，并且糖尿病的并发症一旦发生，很难被逆转。
截止目前，尚无根治糖尿病的治疗方法，临床上多采用控制饮食，服用磺脲类、双胍类、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、格列脲类药物，注射胰岛素等方法控制血糖水平，缓解糖尿病的进展，预防糖尿病并发症的出现。
以梓醇为代表的环烯醚萜苷类化合物是玄参科植物的主要活性成分，现代药理学研究表明，梓醇具有抗癌、改善脑缺血再灌注损伤、保肝、抗帕金森氏病、抗阿尔茨海默病和心脑血管病等多重药理活性。
本发明通过对梓醇的深入研究，致力于提供一种包含梓醇的降血糖药物组合物。
技术实现要素：
本发明的目的是一种包含梓醇的降血糖药物组合物及其制备方法和用途。
一方面，本发明提供一种降血糖药物组合物，其特征在于包含梓醇。
优选的，所述梓醇来源于化学合成或植物提取物。
更优选的，所述梓醇来源于生地黄的提取物。
进一步的，所述药物组合物还包含其他活性成分。
优选的，所述其他活性成分选自：磺脲类、双胍类、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、格列脲类药物或中药组合物中的一种或多种。
更优选的，所述其他活性成分选自：双胍类药物、中药组合物或其组合；
优选的，所述双胍类药物组合物选自二甲双胍或其可药用盐，所述中药组合物由山药、山萸肉、丹皮、茯苓、泽泻、荔枝核、苍术、鬼箭羽、玄参、淫羊藿、肉苁蓉、黑附子、肉桂、鸡内金、麻黄制成。
优选的，述双胍类药物组合物为盐酸二甲双胍，所述中药组合物由山药10-50份、山萸肉10-50份、丹皮10-50份、茯苓10-50份、泽泻10-50份、荔枝核10-50份、苍术10-50份、鬼箭羽10-50份、玄参10-50份、淫羊藿10-50份、肉苁蓉10-50份、黑附子1-10份、肉桂1-10份、鸡内金10-5份、麻黄1-10份制成；
更优选的，所述中药组合物由：山药40份、山萸肉40份、丹皮30份、茯苓30份、泽泻30份、荔枝核25份、苍术25份、鬼箭羽15份、玄参30份、淫羊藿25份、肉苁蓉25份、黑附子5份、肉桂8份、鸡内金20份、麻黄5份制成。
另一方面，本发明提供梓醇在制备降血糖药物中的用途。
优选的，所述梓醇来源于化学合成或植物提取物。
更优选的，所述梓醇来源于生地黄的提取物。
进一步的，本发明提供梓醇与其他活性成分组合制备降血糖药物中的用途。
优选的，所述其他活性成分选自：磺脲类药物、双胍类药、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、格列脲类药物或中药组合物中的一种或多种；
更优选的，所述其他活性成分选自：双胍类药物、中药组合物或其组合；
优选的，所述双胍类药物组合物选自二甲双胍或其可药用盐，所述中药组合物由山药、山萸肉、丹皮、茯苓、泽泻、荔枝核、苍术、鬼箭羽、玄参、淫羊藿、肉苁蓉、黑附子、肉桂、鸡内金、麻黄制成。
优选的，述双胍类药物组合物为盐酸二甲双胍，所述中药组合物由山药10-50份、山萸肉10-50份、丹皮10-50份、茯苓10-50份、泽泻10-50份、荔枝核10-50份、苍术10-50份、鬼箭羽10-50份、玄参10-50份、淫羊藿10-50份、肉苁蓉10-50份、黑附子1-10份、肉桂1-10份、鸡内金10-5份、麻黄1-10份制成；
更优选的，所述中药组合物由：山药40份、山萸肉40份、丹皮30份、茯苓30份、泽泻30份、荔枝核25份、苍术25份、鬼箭羽15份、玄参30份、淫羊藿25份、肉苁蓉25份、黑附子5份、肉桂8份、鸡内金20份、麻黄5份制成。
本发明降血糖药物组合物为口服药物组合物，优选的，所述口服药物组合物选自汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
本发明的再一个目的是提供一种降血糖药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)备料：按照配方称取各原料；
(2)制备：添加梓醇及任选的其他活性成分和药学上可接受的辅料制备成降血糖药物组合物。
优选的，所述制备方法，包括以下步骤：
(1)备料：按照配方称取各原料；
(2)粉碎：将肉苁蓉、鸡内金粉碎过10-60目筛，得粉末，备用；
(3)提取：添加生地、山药、山萸肉、丹皮、茯苓、泽泻、荔枝核、苍术、鬼箭羽、玄参、淫羊藿、黑附子、肉桂、麻黄总量3-5倍的60％-90％乙醇，浸泡1-2h后回流提取1-2h、过滤得滤液备用，滤渣充分使用3-5倍的60％-90％乙醇回流提取1-2次，合并滤液，减压回收乙醇后浓缩；
任选的包括以下步骤：
(4)制剂：将步骤(3)所得滤液浓缩至25℃相对密度为1.10-1.12的浸膏，添加步骤(2)所得粉末后混合，添加药学上可接受的辅料制备成降血糖药物组合物。
优选的，所述步骤(2)中，肉苁蓉、鸡内金粉碎过30目筛备用；所述步骤(3)中，添加生地、山药、山萸肉、丹皮、茯苓、泽泻、荔枝核、苍术、鬼箭羽、玄参、淫羊藿、黑附子、肉桂、麻黄总量4倍的80％乙醇，浸泡1.5h后回流提取1.5h、过滤得滤液备用，滤渣充分使用3倍的80％乙醇回流提取1次，合并滤液，减压回收乙醇后浓缩。
优选的，所述步骤(4)制备得到的降血糖药物组合物为汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
本发明有益效果
本发明中梓醇或梓醇与其他活性成分的组合显示出了优异的降血糖效果，尤其是梓醇与盐酸二甲双胍或包含梓醇的中药组合物降血糖效果更为优异，降糖效果显著提高，可广泛应用于糖尿病，尤其是2型糖尿病的预防和治疗。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
实施例1:一种降血糖的片剂
梓醇50g、微晶纤维素180g、羧甲基纤维素钠40g、交联聚维酮40g、硬脂酸镁3g，按照以下方法制备：
(1)备料：按照配方称取各原料；
(2)制备：添加梓醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮后制软材，使用14目筛制粒后，于40-50℃干燥，过12目筛整粒，添加硬脂酸镁，混合均匀后，压片即得降血糖片剂1000片。
实施例2：一种降血糖的胶囊剂
梓醇30g、盐酸二甲双胍20g微晶纤维素180g、羧甲基纤维素钠40g、交联聚维酮40g、硬脂酸镁2g，按照以下方法制备：
(1)备料：按照配方称取各原料；
(2)制备：添加梓醇、盐酸二甲双胍、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮后制软材，使用14目筛制粒后，40-50℃干燥后过12目筛整粒，添加硬脂酸镁，混合均匀后，填充于明胶胶囊壳，即得降血糖胶囊剂1000粒。
实施例3：一种降血糖的汤剂
生地5g、山药4g、山萸肉4g、丹皮3g、茯苓3g、泽泻3g、荔枝核2.5g、苍术2.5g、鬼箭羽1.5g、玄参3g、淫羊藿2.5g、肉苁蓉2.5g、黑附子0.5g、肉桂0.8g、鸡内金2g、麻黄0.5g，按照以下方法制备：
(1)备料：按照配方称取各原料；
(2)粉碎：将肉苁蓉、鸡内金粉碎过30目筛，得粉末，备用；
(3)提取：添加生地、山药、山萸肉、丹皮、茯苓、泽泻、荔枝核、苍术、鬼箭羽、玄参、淫羊藿、黑附子、肉桂、麻黄总量4倍的80％乙醇，浸泡1.5h后回流提取1.5h、过滤得滤液备用，滤渣充分使用3倍的80％乙醇回流提取1次，合并滤液，减压回收乙醇后浓缩，即得降血糖的汤剂。
实施例4：一种降血糖的颗粒剂
生地5g、山药4g、山萸肉4g、丹皮3g、茯苓3g、泽泻3g、荔枝核2.5g、苍术2.5g、鬼箭羽1.5g、玄参3g、淫羊藿2.5g、肉苁蓉2.5g、黑附子0.5g、肉桂0.8g、鸡内金2g、麻黄0.5g，按照以下方法制备：
(1)备料：按照配方称取各原料；
(2)粉碎：将肉苁蓉、鸡内金粉碎过30目筛，得粉末，备用；
(3)提取：添加生地、山药、山萸肉、丹皮、茯苓、泽泻、荔枝核、苍术、鬼箭羽、玄参、淫羊藿、黑附子、肉桂、麻黄总量4倍的80％乙醇，浸泡1.5h后回流提取1.5h、过滤得滤液备用，滤渣充分使用3倍的80％乙醇回流提取1次，合并滤液，减压回收乙醇后浓缩；
(4)制剂：将步骤(3)所得滤液浓缩至25℃相对密度为1.10-1.12的浸膏，添加步骤(2)所得粉末后混合，添加淀粉后过14目筛制粒，干燥后过12目筛整粒，添加硬脂酸镁混合均匀后即得降血糖颗粒剂。
效果例1：本发明药物组合物的对血糖的影响
1.1实验药物
梓醇：实验前用去离子水配成5g/100ml；
盐酸二甲双胍片0.5g/片，中美上海施贵宝制药有限公司生产，批号：国药准字h20023370，实验前用去离子水配成1.8g/100ml；
本发明实施例3汤剂浓缩至10g生药/ml、5g生药/ml、2.5g生药/ml；
二甲双胍+汤剂中剂量组：二甲双胍1.8g/100ml+本发明实施例3汤剂5g生药/ml。
1.2实验方法
基因型为mut/mut的bks-db清洁级小鼠60只，18-22g,将小鼠按空腹血糖随机分为模型组、梓醇组、汤剂大剂量组、汤剂中剂量组、汤剂小剂量组、二甲双胍+汤剂中剂量组，基因型为wt/wt的bks清洁级小鼠10只作为空白对照组。药物组每天一次按体重灌胃给药0.1ml/10g，空白对照组和模型组灌胃等量的蒸馏水，于灌胃第1天、第70天、第90天，测定小鼠血糖水平，于灌胃给药90天后测定转基因小鼠的肝糖原水平，实验结果见表1-2。
1.3实验结果
应用spss20.1软件分析，两组间显著性比较用独立样本t检验，各组间显著性差异比较用单因素方差分析。
表1本发明药物组合物对转基因小鼠肝糖原的影响
注：与正常对照组比较，##p<0.01；与模型对照组比较，**p<0.01；*p<0.05。
表1实验结果显示，模型组小鼠由于糖代谢异常导致了肝糖原含量明显低于空白组，灌胃盐酸二甲双胍后小鼠肝糖原含量明显提高，表明二甲双胍可以促进血糖向肝糖原的转化，而灌胃梓醇组小鼠肝糖原水平虽然稍弱于二甲双胍组，但相对于模型组，肝糖原含量也明显提高，表明梓醇也具有促进血糖向肝糖原转化的功效，本发明实施例3的汤剂也显示了优异的提高肝糖原水平的功效，尤其以汤剂中剂量组效果最为优异，而同时灌胃二甲双胍与汤剂中剂量后肝糖原水平已恢复至于空白组大致相同的水平。
表2本发明药物组合物对转基因小鼠血糖的影响
注：与正常对照组比较，##p<0.01；与模型对照组比较，**p<0.01；*p<0.05。
表2实验结果显示，野生型小鼠血糖12周内处于较稳定水平，mut/mut型转基因小鼠血糖水平呈现逐渐升高，于第70天达最高水平，且灌胃第70天、第90天模型组小鼠血糖水平明显高于对照组，呈现出典型的高血糖症状，灌胃梓醇、盐酸二甲双胍后高血糖小鼠的血糖水平均明显降低，且降低幅度大体相当，表明梓醇具有优异的降血糖的活性，而本发明实施例3的汤剂灌胃后也呈现出优异的降血糖水平，尤其是汤剂中剂量组，其降血糖水平还明显优于二甲双胍组，而二甲双胍与汤剂中剂量的联合给药组降血糖效果最为优异。
效果例2：本发明药物组合物对链脲佐菌素(stz)致高血糖大鼠甘油三酯、胆固醇和糖化血红蛋白的影响
2.1实验药物
梓醇：实验前用去离子水配成5g/100ml；
本发明实施例3汤剂浓缩至5g生药/ml；
津力达颗粒9g/袋，石家庄以岭药业股份有限公司生产，批号：国药准字z20050845。
2.2实验方法
sd大鼠80只，150-180g,大鼠适应性饲养一周后改用高脂饲料饲养30天，禁食12小时测空腹血糖，按空腹血糖随机分为10只空白对照组和70只stz诱导糖尿病鼠组，诱导糖尿病鼠组每只按体重以35mg/kg的剂量腹腔注射stz,每天一次，连续两天，空白对照组注射相应的生理盐水。注射给药后一周监测血糖。成模后大鼠在空腹血糖无统计学差异下随机分为模型组、中药组和津力达阳性药组，药物组以1ml/100g灌胃给药,每天一次，空白对照组和模型对照组灌胃等量的蒸馏水，持续60天。
stz注射一周后，观察小鼠的体重、饮食、排尿量及死亡率每周检测空腹血糖，持续60天。第45日检测一次甘油三酯、胆固醇水平，大鼠尾静脉取血于1.5mlep管中，室温静置30min，3000r/min，离心15min，取上清用于检测甘油三脂、胆固醇。实验结束后，大鼠下腔静脉取血于抗凝管中，糖化血红蛋白a1c(ghba1c)elisa检测试剂盒测定大鼠糖化血红蛋白值，实验结果见表3-4。
2.3实验结果
应用spss20.1软件分析，两组间显著性比较用独立样本t检验，各组间显著性差异比较用单因素方差分析。
表3实验结果显示了梓醇及本发明实施例3汤剂均显示了一定的降低脲佐菌素(stz)致高血糖大鼠甘油三酯、胆固醇水平的效果，其中本发明实施例3中药汤剂效果与阳性对照药津力达大致相当。
表3本发明药物组合物对stz大鼠甘油三脂、胆固醇的影响
注：与空白组比较，#p<0.05；与模型组比较，**p<0.01；*p<0.05。
表4本发明药物组合物对脲佐菌素(stz)致高血糖大鼠糖化血红蛋白的影响
注：与空白组比较，##p<0.05；与模型组比较，**p<0.01；*p<0.05。
表4实验结果显示，使用脲佐菌素(stz)造模后，第45天模型组sd大鼠糖化血红蛋白含量明显升高，而服用阳性药物津力达后sd大鼠糖化血红蛋白含量出现了显著的降低，灌胃梓醇后sd大鼠糖化血红蛋白含量也呈现了一定程度的降低，表明梓醇也具有降低糖尿病大鼠糖化血红蛋白含量的效果，而灌胃本发明实施例3汤剂的大鼠糖化血红蛋白含量降低幅度与津力达类似，表明本发明实施例3汤剂具有与津力达大致相当的降低脲佐菌素(stz)致高血糖大鼠糖化血红蛋白含量的效果。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。