由促组胺释放物与苯并咪唑衍生物构成的组合物的制作方法

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由促组胺释放物与苯并咪唑衍生物所构成的组合物。

背景技术：

以甘露醇为代表的多元醇类化合物是固体制剂中常用的一类稀释剂，具有良好的安全性。然而，peachellpt等人的研究(brjradiol.1998jan；71(841):24-30.)证实高渗状态下的甘露醇可促进人肺肥大细胞(hlmc)与嗜碱性粒细胞内组胺的释放，因此在某些特殊情况下，hmlc或嗜碱性粒细胞内甘露醇等多元醇类化合物的过度蓄积形成高渗状态则可增长用药者因组胺释放而发生过敏反应的风险。

peachellpt等人的研究(brjradiol.1998jan；71(841):24-30.)同时指出，高渗的本质是导致甘露醇在受试浓度下促进hlmc与嗜碱性粒细胞释放组胺的根本原因，而且有试验证实高渗盐水也能促进组胺的释放，比如friedmanm,vidyasagarr,josephn.laryngoscope.2006jun；116(6):878-82。

聚维酮是固体制剂中常用的一种辅料，整体上具有良好的安全性，然而其偶发的免疫原性仍然是影响聚维酮安全性的一个因素，由聚维酮所致的过敏反应病例屡次见诸报道。比如，yoshidak等人(intarchallergyimmunol.2008；146(2):169-73.)在报道了一例由聚维酮碘中聚维酮所致过敏反应的同时还证实，当有自体血清存在时，聚维酮会刺激组胺的释放。更早的，nichollspj的研究(brjindmed.1976may；33(2):127-9.)证实，聚维酮能促进离体肺组织内组胺的释放。morgansj等人的研究(toxicolpathol.2017jan；45(1):84-89)实证，交联聚维酮皮下注射也会产生类似的不良反应。

聚山梨酯类聚合物是固体与液体制剂中常用的一类辅料，然而该类辅料的促组胺释放作用却对其安全性构成了负面的影响。早些年的masinie等人(agentsactions.1985sep；16(6):470-7.)用体外与体内试验证实了聚山梨酯80的这一作用，而杨慧萍等人(药物评价研究,2019(03):472-478.)与郭玉等人(中国医院药学杂志,2008(19):1676-1679.)的研究则均证实聚山梨酯80通过导致肥大细胞脱颗粒而促进后者的组胺释放。

羧甲基淀粉钠是固体制剂中常用的一类辅料，也是常用的血浆替代品。celiki等人的研究(inflammres.2003oct；52(10):408-16.)证实羟乙基淀粉具有促组胺释放的作用。鉴于羧甲基淀粉钠以及常用的其他淀粉类辅料的聚合物本质，本发明人用前述杨慧萍等人所披露的方法考察了常用淀粉类辅料的促组胺释放作用，均得到了阳性的结果。

泊洛沙姆也是常用的一类聚合物类辅料，carbonella等人(anaphylaxisduetopoloxamer238.)报道了一例泊洛沙姆238所致的过敏反应，而且采用所述病例的嗜碱性粒细胞进行的试验结果证实了促组胺释放作用的存在。

不同分子量的聚乙二醇是片剂与胶囊剂中常用的润滑剂之一。wenandeec等人(jallergyclinimmunol.2013may；131(5):1425-7.)在报道聚乙二醇所致的过敏反应病例的同时也证实了促组胺释放作用的存在。

以羧甲基纤维素钠(cmc-na)为代表的纤维素衍生物是常用辅料之一，moris等人的研究证实，cmc-na有促组胺释放的活性，本发明人用前述杨慧萍等人所披露的方法考察了常用纤维素类辅料的促组胺释放作用，均得到了阳性的结果。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种由促组胺释放物与苯并咪唑衍生物构成的组合物，该组合物能显著降低促组胺释放物促进组胺释放的作用。

为了实现上述目的，本发明提供了一种由促组胺释放物与苯并咪唑衍生物构成的组合物，其特征在于，所述促组胺释放物是选自水溶性无机盐、多元醇、聚维酮类聚合物、聚山梨酯类聚合物、泊洛沙姆类聚合物、聚乙二醇类聚合物、淀粉及其衍生物与纤维素衍生物中的一种；所述苯并咪唑衍生物是选自如下所示的化合物1～24中的一种或其药学上可接受的盐：

5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]磺酰基]-1h-苯并咪唑(化合物1)，

5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]巯基]-1h-苯并咪唑(化合物2)，

5-(二氟甲氧基)-1h-苯并咪唑-2-硫醇(化合物3)，

5-(二氟甲氧基)-2-[(rs)-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1-甲基-1h-苯并咪唑(化合物4)，

6-(二氟甲氧基)-2-[(rs)-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1-甲基-1h-苯并咪唑.(化合物5)，

2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]磺酰基]-1h-苯并咪唑(化合物6)，

2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]巯基]-1h-苯并咪唑(化合物7)，

1-(1h-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(化合物8)，

2-[[(rs)-(1h-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]甲基]-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶1-氧化物(化合物9)，

2-[(rs)-[(4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑(化合物10)，

2-[[(4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲基]巯基]-1h-苯并咪唑(化合物11)，

2-[(rs)-[(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑(化合物12)，

2-[[(1h-苯并咪唑-2-基)磺酰基]甲基]-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶1-氧化物(化合物13)，

5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]磺酰基]-1h-苯并咪唑(化合物14)，

4-甲氧基-2-[[(rs)-(5-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]甲基]-3,5-二甲基吡啶1-氧化物(化合物15)，

5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑(化合物16)，

2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑(化合物17)，

2-[(rs)-[(4-氯-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1h-苯并咪唑(化合物18)，

2-[(rs)-[[3-甲基-1-氧化-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑(化合物19)，

2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基]磺酰基]-1h-苯并咪唑(化合物20)，

2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基]巯基]-1h-苯并咪唑(化合物21)，

2-[(rs)-[(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑.(化合物22)，

2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑(化合物23)，

5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑(化合物24)。

一方面优选的，本发明所述的组合物中的促组胺释放物是选自聚维酮k30(pvp-k30)、聚维酮k90(pvp-k90)、交联聚维酮(cpvp)、甘露醇、山梨醇、甘油、三乙醇胺、木糖醇、果糖、乳糖、乳糖一水合物、葡萄糖、三氯蔗糖、蔗糖、氯化钙、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85中、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1450、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇3500、聚乙二醇4000、聚乙二醇4500、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000中、淀粉、改性淀粉、氢化淀粉水解物、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠a型、羧甲淀粉钠b型、羧甲淀粉钠c型、低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乙羟纤维素、羟丙甲纤维素1828型、羟丙甲纤维素2208型、羟丙甲纤维素2906型、羟丙甲纤维素2910型、羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、羟乙纤维素与羧甲基纤维素钠中的一种。

一方面优选的，本发明所述的组合物中促组胺释放物与苯并咪唑衍生物的质量比在10:1～100000:1之间；进一步优选的质量比范围在10:1～63000:1之间。

本发明所述的促组胺释放物均是见诸于raymondcrowe等人编写的handbookofpharmaceuticalexcipients(sixedition)中的辅料，并符合其中的质量标准。

另一方面，本发明提供了一种含有如前所述组合物的口服固体制剂。

优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。

优选的，本发明所述口服固体制剂中的活性成分是质子泵抑制剂。

进一步优选的，本发明所述口服固体制剂中的活性成分是选自奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑与泮托拉唑中的一种或其药学上可接受的盐。

体外试验结果显示，本发明所述的组合物能显著降低促组胺释放物组促进组胺释放的作用。

附图说明

图1.氯化钙-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图2.磷酸二氢钾-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图3.磷酸氢二钾-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图4.氯化钾-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图5.磷酸二氢钠-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图6.磷酸氢二钠-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图7.磷酸钠-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图8.氯化钠-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图9.碳酸钠-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图10.碳酸氢钠-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图11.甘露醇-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图12.山梨醇-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图13.甘油-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图14.三乙醇胺-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图15.木糖醇-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图16.果糖-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图17.乳糖-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图18.乳糖一水合物-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图19.葡萄糖-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图20.三氯蔗糖-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图21.蔗糖-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图22.聚维酮k30-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图23.聚维酮k90-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图24.交联聚维酮-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图25.聚山梨酯20-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图26.聚山梨酯40-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图27.聚山梨酯60-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图28.聚山梨酯65-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图29.聚山梨酯80-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图30.聚山梨酯85-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图31.泊洛沙姆124-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图32.泊洛沙姆188-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图33.泊洛沙姆237-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图34.泊洛沙姆338-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图35.泊洛沙姆407-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图36.聚乙二醇200-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图37.聚乙二醇300-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图38.聚乙二醇400-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图39.聚乙二醇600-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图40.聚乙二醇800-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图41.聚乙二醇1000-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图42.聚乙二醇1450-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图43.聚乙二醇1500-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图44.聚乙二醇3000-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图45.聚乙二醇3350-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图46.聚乙二醇3500-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图47.聚乙二醇4000-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图48.聚乙二醇4500-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图49.聚乙二醇6000-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图50.聚乙二醇7000-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图51.聚乙二醇8000-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图52.聚乙二醇20000-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图53.淀粉-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图54.改性淀粉-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图55.氢化淀粉水解物-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图56.玉米淀粉-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图57.预胶化淀粉-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图58.羧甲淀粉钠a型-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图59.羧甲淀粉钠b型-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图60.羧甲淀粉钠c型-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图61.低取代羟丙甲纤维素-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图62.低取代羟丙纤维素-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图63.交联羧甲基纤维素钠-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图64.乙羟纤维素-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图65.羟丙甲纤维素1828型-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图66.羟丙甲纤维素2208型-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图67.羟丙甲纤维素2906型-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图68.羟丙甲纤维素2910型-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图69.羟丙纤维素-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图70.羟乙甲纤维素-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图71.羟乙纤维素-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图72.羧甲基纤维素钠-苯并咪唑衍生物的组胺释放率与两者质量比的对数log(c)的关系。

图73.图1～图72共用的图例。

具体实施方式

下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明所述的质量比均为促组胺释放物与苯并咪唑衍生物的质量比。

本发明以“-”连接聚维酮类聚合物与苯并咪唑衍生物表示两者的组合物。

实施例1组合物的制备

取本发明所述的促组胺释放物与苯并咪唑衍生物以对应的质量比充分混合，既得。

试验例1组合物促进组胺释放的效果的评价

本发明采用杨慧萍等人(药物评价研究,2019(03):472-478.)所披露的方法考察了本发明所述的促组胺释放物-苯并咪唑衍生物的组合物促进大鼠嗜碱性粒细胞白血病细胞(rbl-2h3)组胺释放的效果。具体的，水溶性无机盐-苯并咪唑衍生物与多元醇-苯并咪唑衍生物两类组合物中的促组胺释放物的受试浓度均为各自的饱和浓度，其余组合物中促组胺释放物的受试浓度是均为200mg/ml，且每种组合物的质量比均包括10、100、1000、10000、63000、79000、100000，此外，针对每种促组胺释放物-苯并咪唑衍生物的组合均设置一个对应的促组胺释放物空白对照。

每种受试物均重复测定4次。

对于无法完全溶解的受试物，可采用超声等方法助其形成均匀的分散体系。

采用组胺平均百分释放率(％)对组合物中质量比的对数(log(c))作图，结果如图1～图72所示。

本发明采用t检验分析了高质量比(100000:1、79000:1与63000:1)下各组合物与空白相比的差异的统计学显著性。

当质量比为100000:1时，所述差异无统计学显著性的组合物包括：氯化钙-化合物19、磷酸氢二钾-化合物8、氯化钾-化合物7、磷酸二氢钠-化合物11、磷酸二氢钠-化合物21、磷酸二氢钠-化合物22、磷酸氢二钠-化合物7、氯化钠-化合物1、氯化钠-化合物18、碳酸钠-化合物11、碳酸氢钠-化合物2、甘油-化合物2、甘油-化合物21、三乙醇胺-化合物22、木糖醇-化合物20、乳糖-化合物5、乳糖-化合物24、乳糖一水合物-化合物4、乳糖一水合物-化合物20、聚维酮k30-化合物13、聚维酮k90-化合物6、聚维酮k90-化合物8、聚山梨酯20-化合物2、聚山梨酯20-化合物21、聚山梨酯60-化合物3、泊洛沙姆124-化合物6、泊洛沙姆124-化合物20、泊洛沙姆188-化合物20、泊洛沙姆237-化合物12、泊洛沙姆407-化合物16、聚乙二醇200-化合物5、聚乙二醇200-化合物6、聚乙二醇200-化合物14、聚乙二醇200-化合物21、聚乙二醇200-化合物22、聚乙二醇400-化合物3、聚乙二醇600-化合物6、聚乙二醇600-化合物10、聚乙二醇800-化合物20、聚乙二醇1000-化合物2、聚乙二醇1450-化合物1、聚乙二醇1450-化合物8、聚乙二醇1500-化合物7、聚乙二醇3350-化合物17、聚乙二醇4000-化合物24、聚乙二醇4500-化合物6、聚乙二醇4500-化合物8、聚乙二醇6000-化合物17、聚乙二醇7000-化合物24、聚乙二醇8000-化合物22、聚乙二醇20000-化合物15、聚乙二醇20000-化合物23、淀粉-化合物13、改性淀粉-化合物1、氢化淀粉水解物-化合物12、玉米淀粉-化合物13、玉米淀粉-化合物16、玉米淀粉-化合物19、羧甲淀粉钠a型-化合物11、羧甲淀粉钠b型-化合物20、羧甲淀粉钠c型-化合物15、羧甲淀粉钠c型-化合物18、低取代羟丙甲纤维素-化合物14、低取代羟丙纤维素-化合物18、交联羧甲基纤维素钠-化合物9、乙羟纤维素-化合物3、羟丙甲纤维素1828型-化合物19、羟丙甲纤维素2906型-化合物3、羟丙甲纤维素2906型-化合物15、羟丙甲纤维素2910型-化合物19、羟乙纤维素-化合物1。

当质量比为79000:1时，所述差异无统计学显著性的组合物包括：氯化钙-化合物9、氯化钙-化合物18、氯化钙-化合物21、磷酸氢二钾-化合物8、氯化钾-化合物19、磷酸二氢钠-化合物11、磷酸二氢钠-化合物22、磷酸氢二钠-化合物22、磷酸钠-化合物21、氯化钠-化合物1、氯化钠-化合物18、碳酸钠-化合物11、碳酸钠-化合物15、碳酸氢钠-化合物2、甘油-化合物21、三乙醇胺-化合物22、木糖醇-化合物19、木糖醇-化合物20、乳糖-化合物5、乳糖-化合物24、蔗糖-化合物1、蔗糖-化合物24、聚维酮k90-化合物6、聚山梨酯20-化合物21、聚山梨酯40-化合物7、聚山梨酯40-化合物19、聚山梨酯40-化合物22、聚山梨酯60-化合物3、泊洛沙姆124-化合物6、泊洛沙姆124-化合物20、泊洛沙姆188-化合物14、泊洛沙姆188-化合物16、泊洛沙姆188-化合物20、泊洛沙姆237-化合物12、泊洛沙姆407-化合物16、聚乙二醇200-化合物5、聚乙二醇200-化合物14、聚乙二醇200-化合物21、聚乙二醇600-化合物6、聚乙二醇600-化合物10、聚乙二醇800-化合物5、聚乙二醇800-化合物19、聚乙二醇1000-化合物2、聚乙二醇1500-化合物7、聚乙二醇1500-化合物11、聚乙二醇4000-化合物24、聚乙二醇6000-化合物17、聚乙二醇7000-化合物18、聚乙二醇8000-化合物15、聚乙二醇20000-化合物15、聚乙二醇20000-化合物23、改性淀粉-化合物4、玉米淀粉-化合物13、羧甲淀粉钠b型-化合物20、羧甲淀粉钠c型-化合物18、低取代羟丙甲纤维素-化合物11、低取代羟丙甲纤维素-化合物14、低取代羟丙纤维素-化合物18、交联羧甲基纤维素钠-化合物23、乙羟纤维素-化合物3、乙羟纤维素-化合物11、羟丙甲纤维素2208型-化合物21、羟丙甲纤维素2906型-化合物3、羟丙甲纤维素2906型-化合物15、羟丙甲纤维素2910型-化合物19、羟丙甲纤维素2910型-化合物23、羧甲基纤维素钠-化合物21。

当质量比为63000:1时，所述差异无统计学显著性的组合物包括：甘油-化合物13。

实施例2：含有由促组胺释放物与苯并咪唑衍生物构成的组合物的固体制剂的制备

处方(1000单位剂量)

制法

取处方量的活性成分、组合物与其他辅料，均过100目筛。取处方量的活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，即得胶囊；

取处方量的活性成分、组合物与其他辅料，均过100目筛。取处方量的活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装，即得颗粒剂；

取处方量的活性成分、组合物与其他辅料，均过100目筛。取处方量的活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压片，既得片剂。