专利名称:1，5-苯并噻嗪品衍生物制备方法
本发明涉及制备新的1，5-苯并噻嗪品(benzothiazepine)衍生物的方法，更具体地说，它涉及以下结构式的一个化合物或其药物上能接受的酸加成盐制备方法，
其中R1是氢或低级烷基，R2是氢，低级烷酰基或苄酰基，R3是氢或低级烷基，R4和R5中任何一个可为氢，但另一个是氯。
美国专利3562257公开了各种各样的苯并噻嗪品衍生物，包括象2-(4-甲氧苯基)-3-羟基(或醋酸基)-5-〔2-(二甲胺基)乙基〕-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮这样的7-氯-1，5-苯并噻嗪品衍生物。所说美国专利也公开了这些苯并噻嗪品衍生物具有抗抑郁、镇静和/或冠状动脉舒张的活性作用。
另一方面，血的成份，特别是血小板和血凝因子与血管壁之间的作用是血栓形成的因。例如，在损伤的血管中，流动的血小板与暴露的内皮下组织、如骨胶原接触，释放出血小板凝聚活性物质，而且所说的物质引起流动的血小板彼此粘附。在创伤口上这样形成的血小板凝块然后被纤维蛋白稳定，导致血栓的形成。于是，发展一种抑制上述过程的血小板凝结抑制剂在血栓形成的治疗处理中是极其重要的。
通过各种研究，我们发现了本发明的化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的酸加成盐具有强的血小板凝聚抑制活性，并可用作为一种抗血栓形成剂。本发明的化合物(Ⅰ)尤其具有这样的特性，即使口服给药时，所说化合物显示强而持久的血小板凝聚抑制活性。
本发明以这种化合物含有代表性的例子包括结构式(Ⅰ)这样一些化合物，其中R1是氢或1至4碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基，R2是氢，2至5个碳原子的低级烷酰，如乙酰、丙酰、丁酰、或戊酰，或者苄基;R3是氢或如甲基、乙基，丙基或丁基这样的1至4碳原子的低级烷基;而R4和R5之一是氢，另一个就是氯。在本发明的这些化合物中，较好的一个小类是结构式(Ⅰ)的这样一些化合物，其中的R1是低级烷基，R2是氢或低级烷酰基，R3是低级烷基，R4和R5任一个是氢而另一个是氯。更好的小类是结构式(Ⅰ)的这样一些化合物，它们的R1是甲基，R2是氢、乙酰基、丙酰基、或丁酰基，R3是甲基、乙基或丁基，R4或R5任一个是氢而另一个是氯。进一步推荐的小类是结构式(Ⅰ)这样一些化合物，它们的R1是甲基，R2是氢或乙酰基;R3是甲基，R4和R5任一个是氢而另一个是氯。
虽然，本发明的化合物(Ⅰ)可以以两种非对映异构体或由于其中包含了二个不对称碳原子而引起的四种光学异构体，所有这些异构体或它们的混合物都被包括有本发明的范围之内。然而，在化合物(Ⅰ)中，对于医学用途，它的顺式异构体更好。
按照本发明，化合物(Ⅰ)可以通过由以下反应示意图所表示的任意一种方法来制备
方法(A)
其中Q是氢或一个保护基团，X1是卤素而R1，R2，R3，R4和R5是和前面定义的一样。
方法(B)
其中R6和R7是低级烷基，而R3，R4，R5和Q与前面定义的一样。
方法(C)
其中R1，R3，R4，R5，R7和Q与前面规定的一样。
方法(D)
其中R3，R4，R5和R6与前面规定的一样。
方法(E)
其中X2是卤素，而R3，R4，R5，R6与Q和前面规定的一样。
在上面所述的反应当中，通常用来保护氨基团的各种广泛的保护基团都可用作为保护基团(Q)。
这样一些保护基团的例子包括象苄氧碳酰基或对-甲氧苄氧碳酰基这样的未取代的或取代了的苄氧碳酰基;象特-丁氧碳酰基，β，β，β-三氯乙氧碳酰基或碘乙氧碳酰基这样的未取代或取代了的低级烷氧碳酰基;以及象苄基，对-甲氧苄基或3，4-二甲氧苄基这样的未取代或取代了的苯-低级烷基。原始化合物(Ⅱ)，(Ⅴ)，(Ⅷ)和(Ⅰ-c)可以采用游离形式或者它的盐的形式。另一方面，化合物(Ⅴ)，(Ⅷ)和(Ⅰ-c)盐的例子包括象盐酸、溴化氢这样的无机酸加成盐，以及象草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或甲磺酸盐这样的有机酸加成盐。
按照方法(A)，化合物(Ⅰ)可以通过将化合物(Ⅱ)或它的一个盐与化合物(Ⅲ)或它的一个盐缩合，得出化合物(Ⅳ，当Q是一个保护基团时进一步从化合物(Ⅳ)上去掉所说的保护基团来制备。
化合物(Ⅱ)或它的一个盐与化合物(Ⅳ)或它的一个盐的缩合可以在一个溶剂里进行。当采用游离形式的化合物(Ⅱ)时，最好在存在有碱试剂下进行反应。这种碱试剂包括例如碱金属的氢氧化合物(例如氢氧化钾，氢氧化钠)，碱金属的碳酸盐(例如碳酸钾、碳酸钠)以及碱金属的氢化物(例如氢化钠)。化合物(Ⅲ)的盐的例子包括盐酸、溴化氢等这样的酸加成盐。丙酮、醋酸乙酯、二甲基亚砜，二甲替甲酰胺和二噁烷适合于作为溶剂。反应最好在25至100℃，尤其是25至80℃的一个温度上进行。
按照方法(B)，化合物(Ⅰ-a)可以通过将化合物(Ⅴ)或它的一个盐与化合物(Ⅵ)或它的一个活性衍生物缩合、得出化合物(Ⅶ)并当Q是一个保护基团时再从化合物(Ⅶ)上去掉所说的保护基团来制备。
原始化合物(Ⅴ)相当于方法(A)第一步中得到的化合物(Ⅳ)(R1＝低级烷基，R2＝H)。另一个办法是，其中Q是保护基团的化合物(Ⅴ)可以通过将该保护基团引入到化合物(Ⅰ)(R1＝低级烷基，R2＝H)中来制取。例如，Q是特-丁氧羰基的化合物(Ⅴ)可以通过将化合物(Ⅰ)(R1＝低级烷基，R2＝H)在一个溶剂(例如，二噁烷，四氢呋喃，苯)中、在0至50℃，特别是10至25℃的一个温度上与2-特-硫代丁氧羰基-4，6-二甲基嘧啶，特-丁氧碳酰氯，特-丁氧碳酰重氮化物或特-丁氧碳酰酰肼反应来制取。
化合物(Ⅵ)活性衍生物的例子包括低级烷酸酐(例如醋酸酐，丙酸酐，丁酸酐)和卤化烷酰(例如乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯)。化合物(Ⅴ)或它的一个盐与化合物(Ⅵ)这样的活性衍生物的缩合反应是在一个溶剂里、在有或没有酸性中和剂下进行。酸性中和剂包括例如吡啶，三乙胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，N-甲基吡咯烷和N-甲基-N，N-二异丙胺。吡啶、四氢呋喃，二噁烷，苯，甲苯，二氯甲烷和醋酸适合作为溶剂。当用过量的醋酸酐作为化合物(Ⅵ)的活性衍生物时，因为所说的醋酸酐起溶剂作用，所以不必再用一个溶剂了。如果用低级链烷酸酐作为化合物(Ⅵ)的活性衍生物，最好在20至130℃的一个温度上进行反应;或者采用低级烷酰卤素作为活性衍生物时，最好在20至60℃的一个温度上进行反应。
另一方面，当化合物(Ⅵ)以游离酸形式被使用时，它与化合物(Ⅴ)或其盐的缩合可以在一个溶剂中在存在缩合试剂的情形下进行。缩合剂包括例如二环己基碳二亚胺，N，N′-碳酰基二味唑，1-甲-2-卤代吡啶嗡的碘化物(例如1-甲基-2-溴代吡啶嗡的碘化物)，甲氧基乙炔和(CoH5)3P-CCl4。二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，苯，甲苯，四氢呋喃和二噁烷适合于作为溶剂。反应最好在0至50℃，特别是0至25℃的一个温度上进行。
按照方法(C)，化合物(Ⅰ-b)可以通过对化合物(Ⅷ)或它的一个盐的脱酰作用，给出化合物(Ⅸ)，并当Q是一个保护基团时，进一步从化合物(Ⅸ)上去掉所说的保护基团来制取。
化合物(Ⅷ)或其盐的脱酰作用可以将所说化合物在一个溶剂中与一个碱试剂或1个酸作用来完成。碱试剂的例子包括碱金属的氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾)以及碱金属的碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾)。另一方面，酸包括例如，盐酸和溴化氢酸。醇(例如甲醇，乙醇)以及醇与水的混合物适合于作为溶剂。如果用碱试剂，反应最好在0至100℃，特别是10至50℃的一个温度上进行;如果用酸，最好在0至100℃，特别是20至60℃的一个温度上进行。
按照方法(D)，化合物(Ⅰ-d)可以通过化合物(Ⅰ-c)或它的一个盐的脱烷基化制备。化合物(Ⅰ-c)或其盐的脱烷基化是通过一个溶剂中将它用三卤化硼处理(例如三溴化硼)进行的。二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷和氯苯适合于作溶剂。反应最好在-50至25℃，尤其是-10至25℃的一个温度上进行。
按照方法(E)，化合物(Ⅰ-e)可以通过将化合物(Ⅴ)或它的一个盐与苄基卤化物(Ⅹ)作用，得出化合物(Ⅺ)，并当Q是一个保护基团时进一步从化合物(Ⅺ)上去除所说的保护基团。
化合物(Ⅴ)或其盐与化合物(Ⅹ)的反应可以在一个溶剂中、在存在一个酸性中和剂下进行。这种酸性中和剂包括例如碱金属的氢化物(例如氢化钠)和碱金属的氨化物(例如氨基钠)。二甲替甲酰胺，二甲亚砜，苯，四氢呋喃和二噁烷适合于作溶剂。反应最好在0至80℃、尤其是10至40℃的一个温度上进行。
从化合物(Ⅳ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)和(Ⅺ)上去掉保护基团可以以一般的方式进行。例如，当保护基团是象苄氧碳酰基或对-甲氧苄氧碳酰基这样的未取代或取代了的苄氧碳酰基时，最好在一个溶剂中用一个酸来处理化合物(Ⅳ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)或(Ⅺ)来去除保护基团。酸最好采用溴化氢或氯化氢。醋酸、苯、醋酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，氯仿，甲苯，甲醇，乙醇和氯苯适合于做溶剂。反应最好在0至40℃，特别是0至25℃的一个温度上进行。特-丁氧碳酰基基团还可以通过在一个溶剂中用一个酸来处理化合物(Ⅳ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)或(Ⅺ)来去除。酸的例子有溴化氢酸，氯化氢酸，三氟乙酸和甲酸。醋酸和水适合于作溶剂。反应最好在-10至50度，特别是0至40度的一个温度上进行。β，β，-三氯乙氧碳酰基基团可以通过在20至60℃下、在醋酸中用锌处理来去除。再者，碘乙氧碳酰基基团可在甲醇中、在20至60℃下用锌处理来去除。当保护基团是一个未取代或取代了的苯-低级烷基基团(例如苄基，对-甲氧苄基，3，4-二甲氧苄基)时，它可以通过先用一个可用酸去除的基团置换它(例如苄氧碳酰)，然后在和上面同样的条件下用酸去除这样置换的保护基团。用苄氧碳酰基置换未取代或取代了的苯-低级烷基基团是通过在一个溶剂中将化合物(Ⅳ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)或(Ⅺ)(Q＝未取代或取代了的苯-低级烷基)与苄氧碳酰卤(例如，苄氧碳酰氯)反应完成的。苯、甲苯、二甲苯、二噁烷和四氢呋喃适合于作溶剂。反应最好在50至130℃，特别是80至100℃的一个温度上进行。
本发明原始化合物(Ⅱ)，(Ⅴ)，(Ⅷ)和(Ⅰ-C)的每一个由于在苯并噻嗪品骨架的2-和3-位置上两个不对称碳原子向包含有四种光学异构体。然而，由于本发明所有前面讲到的反应能在没有外消旋的情况下进行，所以本发明在光学上具有旋光性的化合物(Ⅰ)可以很容易地通过采用作为原始化合物的化合物(Ⅱ)，(Ⅴ)，(Ⅷ)或(Ⅰ-c)的在光学上有旋光性的异构体而获得。
此外，R2是氢的原始化合物(Ⅱ)是新的，并可例如按照以下反应示意图所表示的方法来制备
其中R8是低级烷基，而R1，R4和R5与前面规定的一样。
化合物(Ⅻ)与化合物(ⅩⅢ)的反应(即第一步)可以在一个溶剂(例如甲苯，二甲苯，苯、乙腈)中，在存在或不存在路易氏酸(例如醋酸锌，碘化锌，氯化锌，氯化锡，氯化亚锡，辛酸锡，硬酯酸亚锡，三氟化硼)下，在20至100℃下进行，得出化合物(ⅩⅣ)。
化合物(ⅩⅣ)或(ⅩⅥ)的还原(即第二步和第五步)可以通过在一个溶剂中(例如水，醇，象甲醇或乙醇，醋酸和所说醇的混合物，水和所说醇的混合物)、在有催化剂(例如披钯木炭，钯黑)存在之下、在20至50℃下进行催化加氢来完成，得出化合物(ⅩⅤ)或(ⅩⅦ)。化合物(ⅩⅥ)的还原最好在有碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)存在之下进行。
另一方面，化合物(ⅩⅣ)或(ⅩⅤ)的水解(即第四和第七步)可以在一个溶剂(例如水，水和象甲醇或乙醇这样的醇的混合物)中、在有碱试剂(例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾)存在下、在0至80℃下进行，得出化合物(ⅩⅥ)或(ⅩⅦ)。需要时，这样得到的化合物(ⅩⅥ)或(ⅩⅦ)的外消旋体可以通过将所说化合物与一个在光学上有旋光性的解析剂(例如赖氨酸或对-羟苯基甘氨酸的光学上有旋光的异构体)反应，形成它的一对非对映异构的盐、通过选择结晶相互分离出非对映异构盐，然后用酸(例如氯化氢酸)处理该非对映异构盐这样一些步骤解析成它们的每一个光学异构体。
化合物(ⅩⅤ)或(ⅩⅦ)的分子内成环作用(即第三和第六步)可以通过或是在一个溶剂(例如二甲苯，甲苯，二苯醚，对异丙基甲烷和醋酸)中或者不用溶剂将它加热到110至160℃完成的。另一个办法是，化合物(ⅩⅤ)的分子内成环作用(即第三步)可以在一个溶剂(例如二甲亚砜)中、在有二甲亚磺酰碳阴离子(CH3SOCH2)(由二甲基亚砜和氢化物制取)存在下、在0至30℃下进行的。此外，化合物(ⅩⅦ)(即第六步)的分子内成环作用可以在一个溶剂(例如氯仿，二甲替甲酰胺，四氯化碳，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，醋酸乙酯，二噁烷)中、在有缩合剂(例如双环己基碳化二亚胺，双环己基碳化二亚胺和N-羟苯三唑的混合物)存在下、在-10至70℃下进行。
当上面得到的化合物(Ⅱ-a)是一个外消旋体时，需要时，可以通过利用一个有光学旋光性的1-(2-萘磺酰)吡咯烷-2-碳酰氯作为解析剂解析成它的每一个光学异构体。
例如，所说的光学解析可以通过用(S)-1-(2-萘-磺酰)吡咯烷-2-碳酰氯处理化合物(Ⅱ-a)，得出一对非对映异构体，通过选择结晶或者通过柱色层分离从相互之间分离出所说的非对映异构体，然后水解每个非对映异构体这样一些步骤来完成。而且，当通过水解所说非对映异构体得到的产物是光学上有旋光性的化合物(Ⅱ-a)和(ⅩⅦ)的混合物时，它们能通过利用不同溶解度的特点被相互分离。
作为另一个办法，R1和R2是氢的化合物(Ⅱ)可以在如方法(D)中采用的同样条件下通过用三卤化硼使化合物(Ⅱ-a)(R1＝低级烷基)脱烷化制取。
另一方面，R2是低级烷酰基或苄基的化合物(Ⅱ)也是新的。在它们当中，R2是低级烷酰基的化合物(Ⅱ)可以通过在方法(B)第一步中采用的同样条件下用结构式为R7COOH(其中R7与前面规定的一样)的低级烷酸或它的一个活性衍生物将化合物(Ⅱ-a)脱酰化来制备。在上述的反应中(即脱酰作用)，R1是低级烷基的化合物(Ⅱ-a)最好被用作原始化合物。
本发明化合物(Ⅰ)可以以其游离碱或酸加成盐形式被用于医药用途，化合物(Ⅰ)药物上能接受的酸加成盐是象盐酸、溴化氢、碘化氢、高氯酸、硫酸或磷酸化合物这样的无机酸加成盐以及象草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或甲磺酸盐这样的有机酸加成盐等。这些盐可以例如通过用一个酸去中和化合物(Ⅰ)来制取。化合物(Ⅰ)或其药物上能接受的酸加成盐既可以口服也可以以非肠胃道方式给药。此外，化合物(Ⅰ)或它的盐可以以包含该化合物或其盐结合或混合了适于口服或非肠胃道给药的药物赋形剂的药剂形式使用。合适的赋形剂包括例如淀粉、乳糖、葡萄糖、磷酸钾、玉米淀粉、阿拉伯胶、硬脂酸以及其它公知的医用赋形剂。该药剂可以是片、丸、胶囊或栓剂这样的固体形式，或是溶液，悬浮液或乳剂这样的液态形式。而且，在非肠胃道给药时，可以采用注剂形式的药物制剂。
如前所述，本发明的化合物(Ⅰ)具有很强的血小板凝聚抑制活性，并且在治疗、改善或预防诸如脑血管梗塞(或心血栓)、肺血管梗塞，末稍血管栓塞、血栓血管炎和/或其它血栓栓塞(例如替换心瓣后的血栓栓塞)这样一些血栓形成疾病上是有用的。
化合物(Ⅰ)或它的盐的治疗剂量取决于给药途径、年龄、体重和病人的情况，以及要治疗的具体疾病。然而，一般地说，在口服情况下可以以每天每公斤0.05至50毫克、特别是每天每公斤0.5至20毫克的剂量使用，或者在非肠胃道给药(例如静脉注射)下以每天每公斤0.05至10毫克的药量使用。
本发明实际的和目前最好的实施方案由以下通过例子来表明。贯穿于说明书和权利要求
之中，术语“低级烷基”，“低级烷酰基”和“低级烷酸”应分别被解释为具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基，2至5个碳原子直链或支链的烷酰基以及2至5碳原子直链或支链的烷酸。术语“苏”(threo)指在丙酸2-和3-位置上替代的羟基或苯硫基团具有苏型构型(即，所说的两个基团被安放在费歇尔投影式中心键的相反侧)。
实验1
(离体下对鼠血小板由骨胶片诱导的血小板凝聚的抑制作用)
(方法)
试验化合物溶液(剂量每公斤10毫克)以口服方式对禁食20小时的Sprague-Dawley鼠给药，给药三小时后，从老鼠腹动脉收集血液。将9份血液与一份3.8%(重量/容积)的枸檬酸三钠水溶液混合，混合液离心后得到悬浮液状的富血小板血浆(“PRP”)，其底层进一步离心后得出悬浮液形式的贫血小板血浆(“P，P，P”)。将富血小板血浆用PPP稀释使得血小板数是每毫米立方0.8-1×106。将25微升的骨胶片溶液(生物化学，生物物理，Acta，186，254(1969))加到225微升稀释了的PRP中诱导血小板凝聚。血小的凝聚度用Born氏法(自然，194，927(1962))检查，由此计算出它的血小板凝聚抑制百分比。如果它的百分比抑制作用小于25%，那么试验化合物对骨胶原诱导的血小板凝聚的抑制作用用(-)来表示，如果低于50%但不低于25%时用(+)表示，不低于50%时用(++)表示。
(结果)
结果被显示在表1上。
表1
实施例1
(1)把4.6克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，3.32克2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基氯化物·盐酸化物，4.2克碳酸钾和300毫升丙酮的混合物迴流20小时。过滤除去不溶物质，滤液在减压中蒸发除去溶剂。把残留物转化成它的高氯酸盐并在乙醇中重结晶。得到7.41克的左旋-顺式-2(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮的高氯酸盐。
熔点161-163℃(分解)。
〔α〕20D-76.4°(C＝0.589，甲醇)。
(2)对4.3克的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮和50毫升苯的迴流液，在15分钟内滴加4.55克溶于10毫升苯中的苄氧碳酰氯的溶液。迴流该混合物1小时，在减压下蒸发该混合物除去溶剂。把30毫升乙醇和50毫升氢氧化钠溶液加入残留物中，在室温中搅拌该混合物2小时。然后用水稀释，並用氯仿提取该水状混合物。提取液用水洗、干燥並蒸发除去溶剂。得到4.79克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
用制备薄层层析法纯化的该产品具有如下的物理-化学性质。
熔点107.5-108.5℃。
红外光谱ν
(Cm-1)3510(OH)，1695，1660(C＝0)。
核磁共振(CDCl3)ppm3.03(3H，单峰，NCH3)，3.80(3H，单峰，OCH3)，5.09(2H，单峰，CH2C6H5)，7.29(5H，单峰，CH2C6H5)。
〔α〕20D-133.3°(C＝0.582，甲醇)。
(3)在冰冷却下把1.7毫升25%溴化氢-醋酸加到溶于2毫升苯的1.07克左旋-顺式-2(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮的溶液中，混合物在室温下搅拌2小时。然后加入乙醚，过滤收集沉淀並用乙醚洗，再把水和苯加入到所说的沉淀中去，用碳酸钾碱化该混合物。收集苯层，用水洗，干燥后蒸发除去溶剂。残留物中加入乙醚，过滤收集结晶的沉淀並在醋酸乙酯和正己烷中重结晶。得到0.47克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8氯代-2，3-二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
熔点142-145℃。
〔α〕20D-147.7°(C＝0.814，氯仿)。
氯氢化物·H2O
熔点137-140℃(乙醇中重结晶)
〔α〕20D-83.9°(C＝0.68，甲醇)
富马酸盐
从甲醇中重结晶获得的棱柱结晶
熔点170-172℃(分解)。
〔α〕20D-75.6°(C＝1.00，甲醇)。
从甲醇中重结晶获得的针状结晶
熔点 159-161℃(分解)
〔α〕27D-74.1°(C＝0.524，甲醇)
从水中重结晶获得的小片
熔点145-150℃(分解)。
草酸盐
熔点175-177℃(分解)(从二甲基甲酰胺和乙醇的混合物中重结晶)。
琥珀酸盐，水合物
熔点125-128℃(分解)(从乙醇中重结晶)
溴氢化物·H2O
熔点137-138℃(分解)(从乙醇中重结晶)。
硫酸盐
熔点105-128℃(从乙醇和水的混合物中重结晶)。
实施例2
(1)把由6克其高氯酸盐获得的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮溶解在93毫升的苯中，迴流该溶液。在该迴流液中滴加5.28克溶于12毫升苯中的苄氧碳酰氯，迴流该混合物4小时，在减压下蒸发该混合物除去溶剂，获得5.42克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
该产品的物理-化学性质与实施例1-(2)中所获得的产品相一致。
(2)把2.71克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮溶解在30毫升的乙醇中，在冰的冷却下，用气态氯化氢使该溶液饱和，在室温下搅拌该饱和溶液20小时，在温度低于3.5℃下减压蒸发除去溶剂。残留物溶解在苯中，该溶液用浓盐酸提取，收集水层，用苯洗，用碳酸钾碱化再用氯仿提取。提取液用水洗，干燥並蒸发除去溶剂，加入异丙基醚到残留物中，过滤收集结晶的沉淀。获得1.83克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
该产品的物理-化学性质与实施例1-(3)中获得的产品相一致。
实施例3
把1.4克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，0.54克氢氧化钾和14毫升二甲基亚砜的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入0.56克2-氨乙基氯化物。盐酸化物，在室温下搅拌该混合物25小时。把该混合物倾倒入冰水中，过滤收集析出的结晶，用10%的盐酸和氯仿的混合物处理该结晶，过滤除去不溶物质，滤液用氨水碱化，並收集它的氯仿层，水层再用氯仿提取，提取液与上面得到的氯仿层合并，用水洗合并后的溶液，干燥並蒸发除去溶剂。残留物(油状，0.47克)用硅胶层析纯化(溶剂氯仿-乙醇(20∶1)，转化成为它的盐酸化物，然后在乙醇水溶液中重结晶获得0.14克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-(2-氨乙基)-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·盐酸化物· 1/2 H2O。
熔点155-158℃(分解)。
〔α〕20D-88.0°(C＝0.5甲醇)。
实施例4
(1)迴流3.0克的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-8-氯代-2，3二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮，1.9克2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基氯化物，盐酸化物，3.3克碳酸钾和80毫升丙酮的混合物20小时。过滤除去不溶物质，滤液在减压下蒸发除去溶剂，残留物溶解在醋酸乙酯中，並用水洗该溶液，干燥，蒸发除去溶剂。得到2.9克呈油状的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺胺)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
草酸盐
熔点192-194℃(分解)(从乙醇中重结晶)。
〔α〕20D-96.5°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
(2)27.5克的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮溶解于600毫升苯中，迴流该溶液，在10分钟内滴加26.2克苄氧碳酰氯溶解于80毫升苯中的溶液。混合物迴流6小时，然后在减压下蒸发除去溶剂。残留物用正己烷洗，获得呈油状的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮37.5克。
用制备薄层层析法纯化的该产品具有下列的物理-化学性质
红外光谱ν
(Cm-1)1740，1685
核磁共振谱ppm1.90(3H， OCOCH3)，3.03(3H， NCH3)，3.81(3H， OCH3)，5.08(2H， CH2C6H5)，7.32(5H， C6H5)
〔α〕20D-115.4°(C＝1.0，甲醇)
(3)在冰冷却下混合37.5克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧噻嗪品-4(5H)-酮，75毫升25%溴化氢-醋酸和95毫升二氯甲烷，混合物在室温下搅拌3小时。然后，混合物在减压下蒸发除去二氯甲烷。把乙醚加入到残留物中，再倾倒除去乙醚层。沉淀用乙醚洗並溶解在水中。溶液用碳酸钾中和並用醋酸乙酯提取，提取液用水洗，干燥並蒸发除去溶剂。残留物转化成它的草酸盐並在甲醇中重结晶。得到18.7克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基)-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮草酸盐。
熔点175-177℃(分解)。
〔α〕20D-74.2°(C＝0.814，甲醇)。
实施例5
(1)与实施例4-(1)所描述的同样方式处理9克消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-氯代-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮，7.7克2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基氯化物·盐酸化物，9.62克碳酸钾和600毫升丙酮的混合物。得到呈油状的消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮14.8克。
(2)加热迴流13.5克的消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮溶解于200毫升苯中的溶液，在30分钟之间把14.3克苄氧碳酰氯溶解于30毫升苯中的溶液滴加到迴流液中，混合物再迴流1小时。然后混合物在减压下蒸发除去溶剂。残留物用正己烷洗，得到呈油状的消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮15.4克。
红外光谱ν
(Cm-1)3510，1695，1660。
核磁共振谱(CDCl3)ppm3.03(3H，单峰NCH3)，3.80(3H，单峰OCH3)，5.09(2H，单峰CH2C6H5)，7.29(5H，单峰C6H5)。
(3)2.9克消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，25毫升乙酸酐和2毫升吡啶的混合物在110℃下迴流3小时。然后混合物蒸发除去溶剂。在残留物中加入苯，再在减压下蒸发除去溶剂。获得呈油状的消旋-顺式-2-(4-氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮3.1克。
红外光谱ν
(Cm-1)1740，1685。
核磁共振谱(CDCl3)ppm1.90(3H，单峰OCOCH3)，5.08(2H，单峰CH2C6H5)，7.32(5H， C6H5)。
(4)3.1克的消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，5毫升25%的溴化氢-醋酸和10毫升醋酸的混合物在室温中搅拌2小时，然后，把乙醚加入到混合物中，过滤收集结晶状沉淀並在乙醇和乙醚的混合物中重结晶，获得1.51克消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8氯代-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮氢溴化物·乙醇· 1/2 H2O。
熔点129-131℃(分解)。
实施例6
(1)5.37克2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基氯化物溶解于20毫升二甲基亚酰胺中的溶液在50℃下滴加到6.1克消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮，1.23克氢氧化钾和40毫升二甲基亚酰胺的混合物中，该混合物再在50℃下搅拌5天。然后把混合物倾倒入冰水中，用醋酸乙酯提取该水混合物。提取液用水洗，干燥並蒸发除去溶剂，把醋酸乙酯加到残留物中，过滤除去不溶物质。滤液蒸发除去溶剂，残留物用硅胶层析法纯化(溶剂∶氯仿-醋酸乙酯(10∶1))，得到呈油状的消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮2.9克。
该产品的物理-化学性质与在实施例5-(2)中获得的产品相一致。
(2)在第(1)段中所获得的产品按照与实施例5-(3)和(4)所描述的相同方法处理得到消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮的氢溴化物·乙醇· 1/2 H2O。
该产品的物理-化学性质与在实施例5-(4)中所获得的产品相一致。
实施例7
(1)6.22克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，60毫升醋酸酐和1毫升吡啶的混合物迴流4小时。然后在减压下蒸发除去该混合物的溶剂。在残留物中加入苯，並在减压下蒸发该混合物。得到呈油状的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮7克。
该产品的物理-化学性质与在实施例4-(1)中所获得的产品相一致。
(2)在第(1)段中所获得的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮27.5克以在实施例4-(2)和(3)中所描述的同样方法处理，得到18.7左旋-顺式-2-(4甲氧苯基)-3乙酸-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·草酸盐。
该产品的物理-化学性质与在实施例4-(3)中所获得的产品相一致。
实施例8
(1)以与实施例1-(1)中所描述的同样方法处理1克右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮，0.72克2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基氯化物·氢氧化物，1，2克碳酸钾和15毫升丙酮，粗制产品转化成它的高氯酸盐並在乙醇中重结晶，得到1.61克右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)酮高氯酸盐。
熔点161-163℃(分解)。
〔α〕20D+76.5°(C＝0.446，甲醇)
(2)以实施例7-(1)所描述的同样方法处理1.35克右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮，12毫升醋酸酐和6滴吡啶的混合物，得到1.52克呈油状的右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2(N-苄基-N甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
草酸盐
熔点191-194℃(分解)(在乙醇中重结晶)。
〔α〕20D+96.8°(C＝0.73，二甲基亚酰胺)。
(3)用与实施例4-(2)所描述的同样方法处理1.52克右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮;1.24克苄氧碳酰氯和18毫升苯，得到1.64克呈油状的右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮。
(4)用与实施例4-(3)所描述的相同方法处理1.64克右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮，4，5毫升25%的溴化氢-醋酸和18毫升醋酸乙酯的混合物，这样得到的粗制品转化成它的草酸盐並在甲醇中重结晶。得到1.04克右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮草酸盐·H2O。
熔点172-173℃(分解)。
〔α〕20D+63.3°(C＝0.422，甲醇)。
实施例9
(1)1.02克消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3羟基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4，(5H)酮，10毫升醋酸酐和1毫升吡啶的混合物在100℃下搅拌3小时，然后，在减压下蒸发该混合物，在混合物中加入苯，並蒸发该混合物除去溶剂，获得0.65克消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮。
熔点106-110℃(分解)。
氯氢化物·H2O
熔点228-231℃(从氯仿，乙醇和醚的混合物中重结晶)。
(2)在第(1)段中获得的产品用与实施例4-(2)和(3)所描述的同样的方法处理，得到消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮。
溴氢化物·乙醇· 1/2 H2O
该产品具有的物理-化学性质与在实施例5-(4)中获得的产品相一致。
实施例10
(1)与实施例1-(1)相同的方法处理3.36克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3羟基-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，2.58克2-(N-苄基-N-乙胺基)乙基氯化物·氯氢化物，4.15克碳酸钾，100毫升丙酮和1毫升水的混合物，这样获得的粗制品转化成它的富马酸並在乙醇和乙醚的混合物中重结晶，得到4.33克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮· 1/2 富马酸的盐。
熔点119-122℃。
〔α〕20D-104.2°(C＝1.0，甲醇)。
(2)用与实施例7-(1)所描述的同样方法处理3.82克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3，羟基-5-〔2-N-苄基-N-乙胺基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮，38毫升醋酸酐和10滴吡啶的混合物。这样获得的粗制品转化成它的草酸盐並在乙醇和乙醚的混合物中重结晶。得到4.4克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-基-N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮·草酸盐· 1/2 C2H5OH。
熔点140-147℃。
〔α〕20D-77.6°(C＝0.60，甲醇)。
(3)用与在实施例5-(2)中所描述的同样方法处理3.7克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮，2.78克苄氧碳酰氯和44毫升苯，得到4.24克呈油状的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
红外光谱ν液体max(Cm-1)1745，1690。
核磁共振谱(CDCl3)ppm1.15(3H，三重峰CH2CH3)，1.90(3H，单峰，COCH3)，3.82(3H，单峰，OCH3)，5.09(2H，单峰CH2C6H5)。
(4)用与在实施例4-(3)中所描述的同样方法处理4.13克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-乙胺基)乙基〕8-8氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，12.5毫升25%的溴化氢-醋酸和45毫升醋酸，把这样获得的粗制品转化成为它的草酸盐並在甲醇中重结晶。得到2.35克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮草酸盐。
熔点172-173.5℃(分解)。
〔α〕20D-79.2°(C＝1.0，甲醇)。
实施例11
(1)用与实施例1-(1)所描写的相同方法处理3.36克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3羟基-8-氯代-2，3二氧-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，2.73克2-(N-苄基-N-正丙胺基乙基氯化物，氯氢化物，4.15克碳酸钾，100毫升丙酮和1毫升水的混合物，这样获得的粗制品用硅胶薄层层析纯化(溶剂∶氯仿)，得到5.06克呈油状的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-正丙基胺)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
〔α〕20D-119.4°(C＝1.0，甲醇)
红外光谱ν液体max(em-1)3480(OH)，1660(C＝0)
核磁共振谱(CDCl3)PPm0.87(3H，三重峰，J＝7赫兹，CH2CH3)，3.61(2H，甲峰，CH2C6H5)，3.80(3H单峰，OCH3)，7.21(5H，单峰，C6H5)
(2)用如实例7-(1)所描述的同样方法处理5.06克左右-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮，51毫升的醋酸酐和10滴吡啶的混合物，这样获得的粗制品能转化成它的单酸盐并在异丙醇中重结晶得到5.58克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮·草酸盐。
熔点159-160℃(分解)
〔α〕20D-84.6°(C＝1.0，甲醇)
(3)以如果实施例5-(2)所描述的相同方法处理4.79克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，3.41克苄氧碳酰氯和57毫升苯得到4.95克呈油状的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮。
红外光谱ν液体max(cm-1)1745，1685
核磁共振谱(CDCl3)PPm0.90(3H，三重峰，CH2CH3)1.90(3H，单峰，COCH3)，3.83(3H，单峰，OCH4)，5.09(2H，单峰，CH2C6H5)
(4)如果实施例4-(3)所描写的同样方法处理4.9克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2(N-苄氧碳酰基)-N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，14.5毫升25%的溴化氢-醋酸和50毫升醋酸的混合物，这样获得的粗制品转化成它的富马酸盐并在乙醚和乙醚的混合物中重结晶，得到3.44克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮·富马酸盐·1/2H2O。
熔点128-131℃(分解)
〔α〕20D-77.80(C＝1.0，甲醇)
实施例12
(1)在冰冷却下把490毫克丙酰氯加到2.15克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮溶解于20毫升吡啶中的溶液中，该混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下蒸发该混合物，残留物多次与苯一起，加冰水到所说的残留物中，用醋酸乙酯提取该水混合物，提取液依次用水，10%盐酸，水，碳酸钠的饱合水溶液和水洗，所说的提取液干燥后在减压下蒸发除去溶剂。得到2.19克酱色的左旋-顺式-2(4-甲氧苯基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品4(5H)-酮。
(2)985毫克的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-丙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，1，6毫升25%的溴化氢-醋酸和5毫升苯的混合物在冰冷却下搅拌5小时，然后，在室温下蒸发该混合物除去溶剂，加乙醚到残留物中，过滤收集沉淀并用乙醚洗。加水到沉淀中，用碳酸钾中和该水混合物，并且用醋酸乙酯提取，提取物用水洗，干燥并在减压下蒸发除去溶剂，得到呈酱色的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-丙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮660克。
红外光谱ν
(cm-1)1740，1675
质谱(m/l)449(M+)
核磁共振谱(CDCl3)PPm
0.95(3H，三重峰，J＝7.5，COCH2CH3)
2.42(3H，单峰，NHCH3)，3.81(3H，单峰，OCH3)
5.11(2H，四重峰，COCH2CH3J＝7.5)
〔α〕20D-74.3°(C＝1.01，氯仿)
实施例13
(1)如实施例12-(1)所描述的同样方法处理2.06克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，460毫克正丁酰氯和20毫升吡啶，得到2.3克呈酱色的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-正丁酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮。
(2)2.20克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-正丁酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，5毫升25%溴化氢-醋酸和20毫升的醋酸的混合物在室温下搅拌4小时。然后，把冰水加到混合物中，用乙醚洗该水的混合物，用碳酸钾中和水层，并用醋酸乙酯提取，提取液用水洗，干燥，在减压下蒸发除去溶剂。残留物(1.48克棕色酱状物)用硅酸层析纯化(溶剂氯仿-乙醇(10∶1))，得到0.73克呈酱状的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-正丁酸基-5〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
红外光谱ν
(cm-1))1735，1680
核磁共振(CDCl3)PPm
0.82(3H，三重峰，CH2CH3)，2.47(3H，单峰，NHCH3)3.82(3H，单峰，OCH3)
〔α〕20D-71.2°(C＝0.98氯仿)
实施例14
把0.09克左旋-顺式-2-〔4-甲氧苯基)-3羟基-5-(2-乙基氨)-8-氯代-2，3二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)酮，氯氢化物，1毫升乙酰氯和10毫升二氯甲烷的混合物在室温下搅拌24小时，在减压下蒸发该混合物除去溶剂。向残留物中加入乙醚，过滤收集沉淀的结晶，把结晶溶解在水中，水溶液用乙醚洗，用碳酸氢钠水溶液碱化后用氯仿提取。提取液干燥，蒸发除去溶剂。残留物转化成它的富马酸盐并在乙醇中重结晶，得到0.04克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-(2-乙氨基)-8氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。富马酸盐·3/4H2O
熔点117-120℃(分解)
〔α〕20D-66.50℃(C＝0.40，甲醇)
实施例15
(1)在冰冷却下把1.01克的2-特丁碳酰硫-4，6-二甲基嘧啶加到1.59克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮溶解于10毫升二噁烷中的溶液中，在室温下搅拌该混合物2小时，然后用水稀释，再用氯仿和醋酸乙酯(1∶1)的混合液提取该水混合物。提取液用10%盐酸洗，干燥后蒸发除去溶剂。残留物用硅胶层析法纯化。得到1.05克呈油状的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-特丁氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
(2)在110℃搅拌1.67克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-特丁氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，15毫升醋酸酐和0.5毫升吡啶的混合物4小时，然后在减压下蒸发混合物除去溶剂，把苯加入到残留物中，在减压下蒸发除去溶剂。得到1.87克呈油状的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-特丁氧碳酰基-N-甲酰基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
红外光谱ν
(Cm-1)1740，1680
核磁共振谱(CDCl3)ppm
1.41(9H，单峰，-C(CH3)3)，1.89(3H，单峰，COCH3)2.93(3H，单峰，NCH3)，3.81(3H，单峰，OCH3)
(3)在冰冷却下把1.5毫升25%溴化氢-醋酸加到0.65克左旋-顺式-2(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-特丁氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮溶解于7毫升乙酸的溶液中，搅拌该混合物30分钟。然后用乙醚稀释，倾倒收集沉淀，用乙醚洗涤沉淀，并把它溶解在水中，溶液用碳酸钾中和，用醋酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥并蒸发除去溶剂，把残留物转化成为它的草酸盐并在甲醇中重结晶，得到0.40克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·草酸盐。
该产品的物理化学性质与在实施例4-(3)中所获得的产品相一致。
实施例16
0.27克左旋-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-特丁氧碳酰基-N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，2毫升甲酸和0.5毫升水的混合物在40℃搅拌2小时，用水稀释该混合物，用碳酸钾碱化该水的混合物，并用醋酸乙酯提取，提取液用水洗并在甲醇中重结晶。得到0.21克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·草酸盐。
该产品的物理化学性质与在实例4-(3)中所获得的相同。
实施例17
1克消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氧-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·溴化氢，10毫升5%氢氧化钠水溶液和10毫升乙醇的混合物在室温下搅拌2小时，然后把水加到该混合物中，用醋酸乙酯提取该水的混合物，提取液用水洗，干燥并蒸发除去溶剂。残留物转化成它的草酸盐并且在二甲基甲酰胺，乙醇和乙醚的混合物中进行重结晶。得到0.79克消旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，55苯并噻嗪品-4(5H)-酮·草酸盐·
熔点190-194℃(分解)
实施例18
1克右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·草酸盐，10毫升5%氢氧化钠水溶液和15毫升乙醇的混合物按照如实施例17所描述的同样方法处理，这样获得的粗制品转化成它的氢氯化物并且在乙醇和乙醚的混合物中重结晶。得到0.74克右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·氯化氢·1/2H2O
熔点137-140℃
〔α〕20D983.4°(C＝0.415，甲醇)
实施例19
在冷却下把110毫升水加到18.7克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，37.4克碳酸钾和150毫升甲醇的混合物中，然后用水稀释该混合物，用氯仿提取此水的混合物，提取液用水洗，干燥并蒸发除去溶剂。把残留物转化成它的盐酸盐并在乙醇中重结晶。得到12.13克左旋-顺式-2-(4甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·氯化氢·H2O。
本产品的物理化学性质与在实施例1-(3)中所获得的产品相同。
实施例20
0.93克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，8毫升22%氯化氢-乙醇和4毫升甲醇的混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下室温蒸发除去溶剂。把水和氯仿加到残留物中，用碳酸钾碱化此混合物，取出氯仿层，用水洗，干燥并且蒸发除去溶剂。把残留物转化成它的富马酸盐并在甲醇中重结晶，得到0.56克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮·富马酸盐。
该产品的物理-化学性质与在实施例1-(3)中所获得的产品相同。
实施例21
把1.42克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮溶解在15毫升浓盐酸和15毫升甲醇的混合物中。该溶液用氯化氢气体饱和，在室温下搅拌该饱和溶液19小时。在温度低于30℃下减压蒸发除去溶剂。把残留物溶解在10%盐酸中，用乙醚洗该溶液，用碳酸钾碱化并且然后用氯仿提取。提取液用水洗，干燥然后蒸发除去溶剂。把乙醇和醋酸乙酯的混合物加入到残留物中，过滤收集结晶的沉淀。获得770毫克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
该产品的物理-化学性质与在实施例1-(3)中所获得的产品相同。
实施例22
1.5克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮，8毫升10%氢氧化钠水溶液，30毫升甲醇和8毫升水的混合物在室温下搅拌22小时。然后，用水稀释该混合物，用氯仿提取此水的混合物。提取液用水洗、干燥并且蒸发除去溶剂。把残留物转化成它的富马酸盐并且在乙醇中重结晶。得到1.23克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·富马酸盐。
熔点138-142℃(分解)
〔α〕20D-81.0°(C＝1.0，甲醇)。
实施例23
2克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·富马酸盐，11毫升10%氢氧化钠水溶液，40毫升甲醇和11毫升水的混合物以与实施例22中所描述的同样的方法处理。粗制品转化成它的富马酸盐并且在乙醇中重结晶。得到1.53克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·富马酸盐。
熔点126-128℃(分解)。
〔α〕20D-81.2°(C＝1.0甲醇)。
实施例24
把1.5克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮溶解在50毫升二氯甲烷中的溶液在-50℃下，在30分钟之间滴加到4.77克三溴化硼溶解于50毫升二氯甲烷的溶液中，在同样温度下搅拌混合物30分钟。然后在低于30℃下减压蒸发除去溶剂，把冰水和碳酸钠水溶液加到残留物中。倾倒收集沉淀，把沉淀溶解在丙酮中，过滤除去不溶物质。滤液在减压下除去溶剂。把残留物转化成它的2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐，然后在乙醇和乙醚的混合物中重结晶。得到0.80克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮。2-(4-羟苯基)苯甲酸盐· 2/3 H2O。
熔点124-128℃。
〔α〕20D-197.48°(C＝0.556，甲醇)。
实施例25
把0.28克氢化钠(63%的油分散系统)加入到1.05克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-特丁氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮溶解在10毫升苯和1毫升二甲基甲酰胺的混合物中，在室温下搅拌该混合物30分钟，然后把0.92克苄基溴加入到该混合物中，在室温下搅拌该混合物20小时。用水稀释此混合物，用苯提取，提取液用水洗，干燥并蒸发除去溶剂。然后把7毫升甲酸和1毫升水加到残留物中(油1.36克)，在40℃搅拌该混合物1.5小时。在减压下蒸发该混合物除去溶剂。把残留物溶解在10%盐酸中，用乙醚洗此溶液用氨水碱化水层并且用氯仿提取。提取液用水洗，干燥并且蒸发除去溶剂。把残留物转化成它的氢氯化物，用乙醇重结晶。得到0.83克右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-苄氧-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮·氢氯化物。
熔点171-174℃。
〔α〕20D+22.5°(C＝0.364，甲醇。
实施例26
(1)1.40克顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-9-氯代-2，3二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮的光学异构物(由制备法5获得的内酰胺)，970毫克2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基氯化物，氢氯化物，2.0克粉状碳酸钾和23毫升丙酮的混合物迴流20小时，滤除无机盐，用热丙酮洗。滤液和洗液合并，在减压下蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱层析法(溶剂苯∶酯酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.67克呈油状的顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮的光学异构物。
(2)2.06克在第(1)段中获得的顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氢-1，5苯噻嗪品-4(5H)酮，20毫升醋酸酐和20滴吡啶的混合物在水溶中加热2.5小时，蒸发除去该混合物的溶剂。把苯加到残留物中，再蒸发除去溶剂(这过程重复三次)，得到呈油状的顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕9-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮的光学异构物。
(3)2.53克从第(2)段中获得的顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳酰基-N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮的光学异构体溶解在6.5毫升的苯中，在冰冷却下把3.75毫升25%溴化氢-醋酸加入，在同样温度下搅拌该混合物4小时，在室温中减压蒸发除去混合物的溶剂。把200毫升乙醚加到残留中，收集油状物质并用乙醚洗，把油状物溶解在水中，并且用氨水碱化该水的混合物，用氯仿提取。提取液用水洗，干燥，蒸发除去溶剂。把残留物转化成它的氢氯化物并在乙醇-乙醚中重结晶。得到1.24克左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮的氢氯化物· 1/3 H2O。
熔点152-154℃。
〔α〕27D-0.85°(C＝0.352，甲醇)。
实施例27
把735毫克的左旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)酮溶解在15毫升25%氯化氢-乙醇中，在室温中搅拌该溶液3小时，在减压下蒸发除去该混合物的溶剂，用乙醚洗残留物并用甲醇重结晶，得到622毫克右旋-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氢-1，5苯并噻嗪品-4(5H)-酮的氢氯化物。
熔点218-220℃(分解)。
〔α〕20D+1.96°(C＝0.457，甲醇)。
起始化合物的制备
制备方法1
(1)19.75克的5-氯-2-硝基-苯硫酚和27.6克的甲基反式-3-(4-甲基苯)缩水甘油酯被悬浮在200毫升的甲苯中，加入500毫克醋酸锌的水合物，在室温下搅拌该混合物三小时，减压蒸发该混合物以除去溶剂。在残留物中加入异丙酯并从收集结晶沉淀，该结晶用水和异丙酯清洗，然后从苯和异丙酯的混合物中重结晶，获得27.66克针状的甲基(±)-苏-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧(苯基)丙酸盐。
熔点141-143℃
(2-a)22.0克甲基(±)-苏-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸盐，120毫升10%的氢氧化钠和400毫升甲醇的混合物在室温下搅拌5小时，反应混合物用浓盐酸酸化，并通过过滤收集结晶沉淀。用水清洗该结晶，干燥，然后从甲醇中重结晶。获得片状的17.49克(±)-苏-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
熔点179-182℃
(2-b)8.04克(±)-苏-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸被溶解在110毫升的甲醇中，加入3.85克左旋赖安酸的盐酸化合物。在冰冷却条件下加入21毫升1N的氢氧化钾-甲醇溶液，混合物可被放在室温下，通过过滤收集结晶沉淀(母液在下面被称为“母液(Ⅰ)”)。晶体(10.56克)从二甲替甲酰胺和水的混合液(1∶1)中反复重结晶三次(其母液在下面被称为“母液(Ⅱ)”)。获得4.29克(+)-苏-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲基苯基)丙酸·左旋赖氨酸盐。
熔点244-246℃(分解)
上面得到的产品(4.29克)被悬浮在水中，用稀盐酸酸化该悬浮液，然后用氯仿萃取。萃取物用水清洗、干燥、然后在降低下蒸发除去溶剂。残留物从异丙醇中重结晶，获得3.36克(+)-苏-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸·C3H7OH。
熔点93-97℃
〔α〕20D+138.7°(C＝0.623，氯仿)
上面得到的母液(Ⅰ)和(Ⅱ)被合并，并在减压下浓缩。通过过滤收集结晶沉淀，并从乙醇和水的混合物(1∶1)中重结晶。得到3.61克(-)-苏-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸·左旋赖氨酸盐。
熔点92-97℃
〔α〕20D-120.2°(C＝0.323，氯仿)
(3-a)350毫克(±)-苏-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸被溶解在5毫升乙醇和5毫升醋酸的混合液中，并加入40毫克10%的披钯木炭。该混合物在一个大气压下、在氢气气氛中、在室温下波摆晃6小时，在反应完成后，滤去不溶物质，滤液在减压下蒸发除去溶剂，残留物从二甲替甲酰胺和乙醇混合物中重结晶，得到296克(±)-苏-3-(5-氯-2-氨基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
熔点189-191℃(分解)
(3-c)362毫克(+)-苏-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸用(3-a)段中叙述的同样方法处理，粗晶从甲醇中重结晶，得到301毫克(+)-苏-3-(5-氯-2-氨基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
熔点173-175℃
〔α〕20D+325.0°(C＝0.470，甲醇)
(3-c)350毫克(-)-苏-3-(5-氯-硝基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸用(3-a)段中描述的同样样方法处理，粗品甲醇中重结晶。得到260毫克(-)-苏-3-(5-氯-2-氨基苯硫)-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
熔点171-173℃
〔α〕20D-330.1°(C＝0.357，甲醇)
(4-a)2克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯硫)-3-(4-甲氧基苯)丙酸和150毫升二甲苯被回流25小时，同时去除由脱水装置去除产生的水。冷却之后，通过过滤收集沉淀的结晶，并从二甲替甲酰胺中重结晶，得到1.6克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并-噻嗪品-4(5H)-酮。
熔点230-232℃
(4-b)10克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯硫)-3-(4-甲苯基)丙酸和600毫升二甲苯被回流20小时，冷却后，通过过滤收集沉淀结晶。由此得到6，9克(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
熔点236-239℃(分解)
〔α〕20D+92.1°(C＝1.02，二甲替甲酰胺)
(4-c)9克(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸和500毫升二甲苯用(4-b)段中描述的同样方式处理。得出6.5克(-)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
熔点235-237℃(分解)
〔α〕20D-92.0°(C＝1.06，二甲替甲酰胺)
制备方法2
3.36克(-)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪-4(5H)-酮被溶解在10毫升的吡啶中，在冰冷却下滴加0.87克乙酰氯。在室温下搅拌该混合物一小时，然后通过加氯仿稀释该混合物，稀释的混合物用10%的盐酸和水清洗，然后在减压下蒸发、除去溶剂，残留物从酯和-己烷的混合液中重结晶，于是得到3.37克(-)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-醋酸基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪-4(5H)-酮。
熔点139-142.5℃
〔α〕20D-58.1°(C＝1.0，甲醇)
制备方法3
(1)40.58克6-氯-2-硝基硫苯醇，60.15克甲基顺式-3-(4-甲氧苯基)缩水甘油酯，1克醋酸锌水含物和410毫升甲苯的混合物在室温下、在惰性气氛下被搅拌3小时，在反应完成后，在减压下蒸发该反应混合物去除甲苯。残留物中加入异丙酯，通过过滤收集沉淀的结晶体。这些结晶体从醋酸乙酯和己烷的混合液中被重结晶(该滤液在下面被称为“母液Ⅰ”)，得出62.37克甲基苏式-2-羟基-3-(6-氯-2-硝基苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸盐。
熔点110-111.5℃
母液Ⅰ进行硅胶包层分离(溶剂苯-醋酸乙酯(20∶1))，因而，另外得到2.93克甲基苏式-2-羟基-3-(6-氯-2-硝基苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸盐。
熔点109.5°-111℃
(2)62克甲基苏式-2-羟基-3-(6-氯-2-硝基苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸盐，7克10%的披钯木炭，500毫升醋酸和500毫升乙醇的混合物在室温下，在一个气压下、在氢气气氛中被摇晃11小时。反应完成后，过滤去除不溶物质，减压下蒸发滤液，去除溶剂，残留物从醋酸乙酯和己烷的混合液中重结晶。得到51.74克甲基苏式-2-羟基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸盐。
熔点114-116℃
(3)84克氢化钠(60%的油分散体)加到2毫升的二甲亚砜中，在70℃下，在氩气气氛中搅拌40分钟，混合物冷却后，加进在1毫升二甲亚砜中的0.368克甲基苏式-2-羟基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸酯溶液，该混合物在室温下搅拌40分钟。然后将反应混合物倒入冰和醋酸的混合液中，过滤收集沉淀的结晶体。用水洗所说结晶体、干燥并从氯仿和乙醇混合液中重结晶。得出0.163克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
熔点249-252℃(分解)
制备方法4
(1)18139克甲基苏式-2-羟基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸盐，90毫升10%的氢氧化钠，200毫升甲醇和90毫升水的混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后，通过在冰冷却下加入10%的盐酸来调节反应混合物的PH值到2，在室温下整夜搅拌该混合物，过滤收集沉淀的结晶体，用水洗并干燥。得出16.77克苏式-2-羟基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸半水合物。
熔点108-110℃(从乙醇和水的混合物中重结晶的)
(2)15.77克苏-2-羟基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸。半水合物和630毫升二甲苯的混合物被回流18小时，同时由一个脱水装置去除产生的水，冷却反应混合物后，过滤收集沉淀的结晶体，得到10.44克(±)-苏-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮。
熔点249-251℃(分解)
当产品从二甲替甲酰胺和异丙酯的混合液中重结晶时，所说产品显示247-250℃的熔点(分解)
制备方法5
(1)22.39克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮和60毫升吡啶的混合物在冰水中被冷却，加进28.4克(S型)-1-(2-萘磺酰基)吡咯烷-2-碳酰氯(由(S型)-1-(2-萘磺酰基)吡咯烷-2-羧酸与草酰氯在无水苯中制备的)，在室温下搅拌18小时，完成反应后，对该混合物加入水和醋酸乙酯与氯仿的混合物(1∶1)。收集其有机层，接续地用10%的盐酸、水、5%的碳酸钠水溶液和水清洗，干燥并蒸发溶液，残留物在硅胶上被色层分离(溶剂∶苯-醋酸乙酯(9∶1))，因而得到18.22克的产品A(油，〔α〕20D-113.2°(C＝0.326，氯仿))和17，01克的产品B(结晶产品，熔点106-123℃，〔α〕20D+22.8°(C＝0.324，氯仿))。
(2-a)17.46克在(1)段中得到的产品A，41克碳酸钾，100毫升水和200毫升甲醇的混合物在室温下搅拌19小时，反应完成之后，过滤收集沉淀的结晶(针状)，并从甲醇水溶液中重结晶。得出7.85克顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮的光学导构体(这种产品被称为“内酰胺A”)。
熔点188-189℃
(2-b)12.75克在(1)段中得到的产品B，30克碳酸钾，75毫升水和150毫升甲醇的混合物在室温下搅拌20小时，反应完成后，过滤收集沉淀的结晶体(针状)，并从甲醇水溶液中重结晶。得到6.01克顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮的光学异构体(这种产品被称为“内酰胺B”)。得率91.3%
熔点188-189℃
制备方法6
2.27克在制备方法5-(1)中得到的产品B，40毫升5%的氢氧化钠水溶液和40毫升甲醇的混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成后，用水稀释该混合物，并用氯仿萃取，萃取物用水洗、干燥并蒸发除去溶剂，残留物从甲醇水溶液中重结晶，因而得出287毫克顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮的光学异构体(内酰胺B)。
另一方面，用10%的盐酸调节水溶液层的PH值到2-4，然后用氯仿萃取，萃取液用水洗、干燥并蒸发去除溶剂。残留物(油，1.7克)被溶解在苯-乙酯中，然后用浓盐酸萃取，用碳酸钾调节盐酸的PH值到4，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗、干燥并蒸发去除溶剂。得到640毫克油状的(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
〔α〕20D-158°(C＝0.520，氯仿)
制备方法7
600毫克(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸被溶解在2毫升二甲酰胺和5毫升二氯甲烷的混合物中。对该溶液加入150毫克1-羟基苯并三唑和550毫克双环己基碳化二亚胺，过滤去除沉淀的双环己基脲(270毫克)，滤液在减压下蒸发、去除溶剂。残留物被溶解于醋酸乙酯中，用5%的碳酸钾水溶液和水相继清洗、干燥和蒸发清洗过的溶液以除去醋酸乙酯。残留物从甲醇水溶液中重结晶。得出414毫克顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮的光学异构体(内酰胺)。得率72.6%
熔点188-189℃
勘误表
CPCH856188
勘误表
勘误表
权利要求
1、制备结构式为
的一个1，5-苯并噻嗪品的衍生物或其药物上能接受的酸加成盐方法，特征是R1是氢或低级烷基，R2是氢、低级烷酰基或苄基，R3是氢或低级烷基，R4和R5中任一个可为氢、但另一个是氯。
2、按权利要求
1的化合物制备方法，其特征是R1是低级烷基，R2是氢或低级烷酰基以及R3是低级烷基。
3、按权利要求
2的化合物制备方法，其特征是R1是甲基，R2是氢、乙酰基、丙酰基或丁酰基以及R3是甲基、乙基或丙基。
4、按权利要求
3的化合物制备方法，其特征R2是氢或乙酰基而R3是甲基。
5、按权利要求
2至4任何一个的化合物制备方法，其特征是R4是氯而R5是氢。
6、按权利要求
2至4任何一个的化合物制备方法，其特征是R4是氢而R5是氯。
7、权利要求
1至6任何一个中提出的化合物是一个顺式异构体。
8、权利要求
5中提出的化合物是一个(-)-顺式异构体。
9、按权利要求
4的化合物制备方法，其特征是该化合物(-)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)-乙基〕-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮或其药物上能接受的酸加成盐。
10、按权利要求
4的化合物制备方法，其特征是该化合物是(-)-顺式-2-(4-甲苯基)-3-醋酸基-5-〔2-(N-甲胺基)-乙基〕-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮或其药物上能接受的酸加成盐。
11、按权利要求
4的化合物制备方法，其特征是该化合物是(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(N-甲胺基)-乙基〕-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻嗪品-4(5H)-酮或其药物上能接受的酸加成盐。
12、一个制备结构式为
的1，5-苯并噻嗪品衍生物或其药物上能接受的酸加成盐的方法，其中R1是氢或低级烷基，R2是氢、低级烷酰基或苄基，R3是氢或低级烷基，R4和R5任何一个可为氢、但另一个是氯，其特征是该方法包括以下一个或多个步骤
(Ⅰ)-(ⅰ)将结构式为
的一个化合物或它的一个盐，其中R1，R2，R4和R5与上面规定的一样，与结构式为
的一个化合物或其盐缩合，其中Q是氢或一个保护基团，X1是卤素而R3与前面规定的一样，得出一个结构式为
的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5和Q与前面规定的一样。
-(ⅱ)当R2是低级烷酰基时，如果需要时对化合物(Ⅳ)或其盐脱酰，得出结构式为
其中R1，R3，R4，R5和Q与前面规定的一样。
-(ⅲ)当R1是低级烷基而Q是氢时，需要时对化合物(Ⅸ)或其盐脱烷，得出结构式为
其中R3，R4和R5与前面规定的一样，以及
(Ⅱ)当Q是保护基团时，从化合物(Ⅳ)或(Ⅸ)上去除所说的保护基团，和
(Ⅲ)需要时进一步将产品转换成它的一个药物上能接受的酸加成盐。
13、一个制备结构式是
的一个1，5-苯并噻嗪品衍生物或其药物上能接受的酸加成盐的方法，其中R3是氢或低级烷基，R4和R5任何一个可为氢，但另一个为氢，R6是低级烷基而R9是低级烷酰基或苄基，其特征是该方法包括将一个结构式为
的化合物，其中Q是氢或一个保护基团，而R3，R4，R5与R6与前面的定义一样，与结构式为
R7COOH (Ⅵ)
的一个化合物或其活性衍生物反应，其中R7是低级烷基，或者5结构式为
的一个化合物反应，其中X2是卤素，得出结构式为
的一个化合物，其中R3，R4，R5，R6，R9和Q与前面的规定一样，并当Q是保护基团时，从化合物(ⅩⅧ)上去除所说的保护基团，并且在需要时进一步将该产品转换成它的一个药物上能接受的酸加成盐。
14、制备一个药物组合物，它包括起治疗作用量的结构式为
的一个化合物或其药物上能接受的酸加成盐方法，其特征是结构式中R1是氢或低级烷基，R2是氢，低级烷酰基或苄基，R3是氢或低级烷基，R4和R5任何一个可为氢，但另一个是氯，以及包括一个它的药物上能接受的载体。
专利摘要
公开了制备结构式为(I)的新的1，5-苯并噻嗪品衍生物或一个它的药物上能接受的酸加成盐，其中R1是氢或低级烷基，R2是氢，低级烷酰基或苄基，R3是氢或低级烷基，R4和R5任何一个可为氢，但另一个是氯。所说的衍生物(I)和它的盐具有很强的血小板凝聚抑制活性。
文档编号A61K31/55GK85103524SQ85103524
公开日1986年11月5日 申请日期1985年5月2日
发明者武田午男, 大石笃郎, 中岛宏通, 长尾拓 申请人:田道制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan