专利名称：1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮及其药用加成盐的制备方法。本发明还涉及上述化合物的医疗用途。
我们知道，有人曾建议将下述化合物及其加成盐用作对中枢神精系统(CNS)起抗抑制作用的药剂。该化合物的通式如下
其中X是NH2，Y是氢或卤原子，Z是氢或卤原子，R1是C1-4烷基或C3-6环烷基，R2是氢原子或C1-4烷基，R1和R2可与连接它们的氮原子一起形成5至7元氮杂环基，其中还可以含有选自N，O和S的第二个杂原子，该基团还可被取代。上述NR1R2杂环基选自吡咯烷基，吗啉代，硫代吗啉代，哌啶子基，六亚甲基亚氨基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-(2-羟乙基)哌嗪基，4-苯基哌嗪基和4-(对-氯苯基)哌嗪基。人们还知道，上述式Ⅰ。化合物中的一部分还具有治疗心血管和/或免疫性能，对此可见欧洲专利EP-B-O，174，242。
根据本发明所提出的是属于1-(氨基苯基)-2-氨基丙酮衍生物类的新化合物，即1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮和其加成盐。
本发明还提出制备上述1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮的方法。这种游离硷(上述化合物)和其药用加成盐一方面具有抗抑制作用，另一方面具有免疫调节作用，因此可特别用于医疗中。
1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮已包括在欧州专利EP-B-O，174，242所述的通式中，但是它没有被具体指出来。该化合物同EP-B-O，174，242所述的所有化合物一样能显示抗抑制作用。但是与其结构上近似的那些类似物所不同的是，该化合物具有很好的免疫调节作用，因此可用做免疫兴奋剂。请见下面比较试验的结果。
本发明的1-(氨基苯基)-2-氨基丙酮新衍生物的特征在于它们选自下述物质a)具有下式结构的1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮，
b)及其药用加成盐。
这里说的药用加成盐是指使该游离碱具有生物性质而又不产生副作用的盐。该盐可通过将式Ⅰ的游离碱与无机或有机酸反应得到，这种盐也可以是铵盐。对可用于与式Ⅰ游离碱反应成盐的酸，可特别提到的有盐酸，氢溴酸，乙酸，甲酸，丙酸，草酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，柠檬酸，酒石酸，天冬氨酸，谷氨酸，甲磺酸，对甲苯磺酸。对可得到铵盐的化合物，可特别提出的有CH3I和CH3Cl。总之，推荐的酸(特别如二氢氯化物)加成盐是铵盐。
按照已知方法，可采用传统反应机制制备式Ⅰ化合物。特别可以按照EP-B-O，174，242所描述的一种合适方法合成之。
本文所推荐的方法包括在强酸介质中水解相应的4-乙酰氨基衍生物。该方法的特征是在反应介质的回流温度下，将0.10～0.20摩尔的1-(4-乙酰氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮与100～300ml4N的HCl反应至少0.5小时。
1-(4-乙酰氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮可以通过在α-氯-对-乙酰氨基苯基。乙基(甲)酮的含水介质中与过量亚己基亚胺反应得到。
式Ⅰ化合物和其药用加成盐显示出很好的治疗作用。它们可用作抗抑制制剂，并且对中枢神精系统有兴奋作用，而EP-B-O，138，714所述的所有产物均无此性能。
但是式Ⅰ化合物和其药用加成盐的重要性主要在于除了具有对中枢神精系统的兴奋作用外，还显示免疫调节作用。
许多研究表明，心理上的刺激，如紧张和压抑对许多生理过程都会产生很大的影响。因此，处于造成紧张的环境中会使免疫功能降低，导致感染疾病。心理和免疫性或免疫性和心理之间的这种关系的存在是本发明化合物得以产生治疗作用的重要基础。本发明化合物对中枢神精系统有抗抑制及兴奋性质以及免疫刺激作用。因此它们在治疗抑郁症以及在与感染疾病相关的能产生紧张的环境中有重要作用。
本发明所推荐的治疗组合物的特征是，它至少含有一种选自式Ⅰ化合物及其药用加成盐的衍生物和药用赋形剂。
一般讲，该组合物中的活性要素，即式Ⅰ化合物或其一种药用盐的用量为药用有效量。
根据本发明，这里推荐将1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮或其药用加成盐用来生产对中枢神精系统具有抗抑制作用的药品，用以治疗与抑郁症和抑郁状态有关的患者。
本发明也推荐用1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮或其药用加成盐来制备免疫兴奋药品，用以治疗需要进行免疫刺激的患者。
阅读下面制备及药理试验的结果会更好地理解本发明的其它优点和特征。其中所有数据在任何情况下都不限定本发明，而只是说明本发明。
实施例1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮二氢氯化物的制备(编号.CRL41，405)a)α-氯-对乙酰氨基苯基·乙基(甲)酮的制备将118g(0.93摩尔)α-氯丙酰氯在1个半小时内引入在525ml二硫化碳中含69.2g(0.50摩尔)N-乙酰苯胺和205g(1.50摩尔)氯化铝的混合物中。混合物回流加热1小时。去上层清液，残物用1，900ml冰冷水和385ml4N的盐酸水解。
过滤出沉淀物，用苯处理之，在于迪恩一斯达克装置中共沸蒸馏出苯。用CXA活性炭对热溶液处理并冷却后，分离出102.4g浅米色粉末。
熔点(瞬时)(Kofler)120℃产率90.82%b)1-(4-乙酰氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮氢氯化物的制备将56g(0.248摩尔)在a)中得到的产物和280ml(2.48摩尔)亚己基亚氨在300ml水中及室温下搅拌3小时。用500ml水稀释反应介质，并用乙酸乙酯萃取不溶物，再用大量水洗涤之。有机相用干燥硫酸钠干燥，然后用乙醇盐酸溶液处理。
所得到的沉淀物相继在无水乙醇和水中两次结晶纯化，得到59g白色粉末，在水中溶解度达3%。
熔点＝210℃(d)产率＝73.3%总产率＝66.6%c)1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮二氢氯化物的制备将在250ml4N的HCl中含52g(0.16摩尔)1-(4-乙酰氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮·氯化氢的溶液回流加热1小时。然后用炭黑(“活性炭3S”)处理反应介质。过滤后，滤液在减压下蒸发至干。所得油状残物用苯处理，并在迪恩一斯达克装置中共沸蒸出苯。过滤形成的沉淀，得到51.5g闪有绿色的白色粉末状产物，在水中的溶解度为400g/l。
熔点(瞬时)(Kofler)约160℃产率＝接近100%对本发明CRL41，405进行试验的结果总结如下。
A.免疫学研究按照几个程序进行免疫学研究，以便通过比较试验估计CRL41，405和其类似物的可能的免疫调节性。
这里采用的是A.J.Cunninghan等人在“免疫学”14，599-601页(1968)(对检测单一抗体形成细胞的空斑技术的进一步改进)描述的所谓溶解空斑形成细胞试验。另一个是T.E.Miller等人在“国家癌症研究所杂志”51(5号)，第1669～1676(1973)页(对绵羊血细胞应答的BCGⅡ调节的免疫增强效应)描述的所谓对绵羊红细胞延迟过敏性的强化试验。
1.溶解空斑形成细胞试验(或IgMPFC试验)
该试验测定体液免疫性。用T-依赖抗原进行免疫接种(用绵羊红细胞)4天之后，对表示直接IgM抗体应答的脾细胞计数。这里使用的小鼠是常用的OF1雌鼠(特定的一类病原生物)，重20～30g。有14只小鼠为一组对照组，其它组为7只小鼠一组。在进行抗原免疫接种的同一天令对照组和其它组分别口服药剂和试验化合物。按下述公式计算每剂产物的活性指数II＝ (对每只处理鼠的脾的溶解物的平均值)/(对每只对照鼠的脾的溶解物的平均值)对试验产品的每个剂量至少进行两次试验(0.001;0.01;0.1;10和100mg/kg)。对每个脾的溶解物数的变化进行分析之后，用Student氏t试验进行统计学研究。
这里观察到，当剂量为1mg/kg或更高时，CRL41，405显示出活性。并且活性指数随剂量而增加，口服剂量为100mg/kg时，I值达到1.58。
经比较，EP-B-O，174，2442中所说的1-(4-氨基苯基)-2-哌啶子基丙酮二氢氯化物(CRL41，241)仅在100mg/kg的剂量时有反应性。
2)对绵羊红细胞延迟过敏性的强化试验这里采用细胞免疫测定方法。如果试验化合物不溶于水，则径口服，如果溶于水，则在足趾皮下注射之(本试验就是这种情况)。服用上述化合物是在对常规OF1雌鼠进行免疫接种(在足趾皮下注射绵羊血红细胞)前三天进行。该小鼠分为十只一组的对照组和五只一组的试验组，对它们分别按每种剂量服用每种试验化合物。
对每一剂量(0.001;0.01;0.1;10和100mg/kg)的试验产物至少进行两次试验。统计学研究同上述方法进行。
测量足趾厚度的变化，以便确定足趾厚度的增加百分数。然后按下述公式计算活性指数IDH＝T/To其中T是被处理鼠足趾厚度增加的平均百分数，To是对照鼠足趾厚度增加的平均百分数。
已经发现，本发明的CRL41，405对全部采用的剂量都显示正响应性，当剂量为100mg/kg(皮下注射)时，IDH＝1.77。
所有这些结果表明CRL41，405是一种免疫调节产物。更具体地讲，它可做为一种免疫兴奋物质。
B.神精与精神药理研究在神精与精神药理性能的研究中，将溶于蒸馏水中的CRL41，405从腹膜内给老鼠服用，对雄性小鼠的用量为20ml/kg，对雄性大鼠的用量为5ml/kg。
待注射的水溶液的PH值如下表所示将随CRL41，405的浓度变化。
表在服用的水溶液中的服用的水溶CRL41，405的浓度液的PH值50g/l1.51.6g/l2.50.8g/l3.50.2g/l4.50.05g/l5.5Ⅰ.毒性对雄性小鼠，经腹膜内注射的CRI41，405的LD。(最大非致死量)大于64mg/kg，LD60(对60%被处理动物的致死量)是128mg/kg，LD100(对所有被处理动物的最小致死量)小于256mg/kg。
Ⅱ.总行为和反应性在服用CRL41，405之前和之后0.25小时，0.50小时，1小时，2小时，3小时和24小时后观察每组动物(三只为一组)。观察情况如下1.对小鼠，剂量为0.5mg/kg时，行为和反应性基本与对照组有可比性。
剂量为2mg/kg和8mg/kg时，
兴奋，服用CRL41，405两小时后表现出最兴奋程度;
剂量为16mg/kg时，兴奋，服用CRL41，405两至2.5小时后表现出最兴奋程度;
突眼症;
剂量为32mg/kg时，突眼症达1小时，兴奋持续2至2.5小时，并伴有定型行为0.5小时，恐惧反应增加，对触摸的反应性增加，体温过低达2小时(-2℃，服用CRL41，405后30分钟);
中等程度瞳孔放大3小时;
剂量为64mg/kg时，兴奋5小时，突眼症，痉挛，无死亡。
2)对大鼠剂量为0.25mg/kg，1mg/kg和4mg/kg时，其行为，反应性，直肠温度变化及瞳孔直径基本与对照组有可比性。
剂量为16mg/kg时，兴奋1小时，定型运动瞳孔放大2小时。
Ⅲ.其它试验按照EP-B-O，174，242描述的操作程序进行这些试验(即与阿扑吗啡的相互作用，与苯异丙胺的相互作用，与利血平的相互作用，与oxotremorine的相互作用，对四板试验的作用，牵引和电击，对自发能动的作用，对基团间攻击性的作用，关于由熟知的外围降低能动性的作用，关于通过低氧攻击减少能动性的作用，关于窒息缺氧的作用，与巴比妥的相互作用，对“关于行为绝望”的作用)。这些试验表明CRL41，405在神精-精神药理方面有下述作用抗抑郁，通过由阿朴吗啡，利血平或oxotremorine诱导的低温的拮抗作用来证明，以及通过绝望稳定期减少来证明。
中枢神精系统的兴奋，对大鼠(存在定型运动，由苯异丙胺诱导的定型行为的强化)及对小鼠(巴比妥诱导睡眠的拮抗作用，对带有(动物)熟知外围的动物的运动原活性的消耗，低压缺氧后对运动原恢复的改善，以及自发能动性的适度增加)的兴奋作用。
CRL41，405还显示了末梢α-肾上腺素能兴奋的迹象(瞳孔扩大，对由利血平诱导的上脸下垂的适度拮抗作用，对由oxotremorine诱导的震颤的拮抗作用)。但是，从这些试验来看，CRL41，405产生α-肾上腺素能兴奋的能力是很低的。
权利要求
1.制备1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮及其加成盐的方法，该方法包括将相应的4-乙酰氨基苯基衍生物在酸介质中水解。
2.制备一种药用组合物的方法，该方法包括将有效量的1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮或其药用加成盐与药用赋形剂混合。
3.使用一种选自(ⅰ)1-(4-氨基苯基)-2-亚己基氨基丙酮和(ⅱ)其药用加成盐的物质制备一种对中枢神精系统有抑制作用的医药品，该药品用于对人体进行与抑郁症和抑郁状态有关的治疗。
4.使用一种选自1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮和其药用加成盐的物质制备免疫刺激药品，该药品用于对需要免疫刺激的人体所进行的治疗。
全文摘要
本发明涉及了制备1-(4-氨基苯基)-2-亚己基亚氨基丙酮及其药用加成盐的方法。
文档编号A61P25/24GK1035290SQ8910073
公开日1989年9月6日 申请日期1989年2月10日 优先权日1988年2月10日
发明者拉峰·路易斯 申请人:L.拉峰试验公司