专利名称：磺酰基苄基取代的咪唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及磺酰基苄基取代的咪唑、其制备方法及其药物用途，尤其是用作抗高血压和抗动脉粥样硬化剂。
众所周知，血管紧张肽原酶(一种蛋白分解酶)能在体内使十肽血管紧张肽Ⅰ从血管紧张肽原中分裂出来，随后血管紧张肽Ⅰ在肺、肾或其它组织中依次降解，得到升血压十肽血管紧张肽Ⅱ。从增高血压的意义上说，血管紧张肽Ⅱ的各种作用，例如血管收缩、肾中Na+保留、肾上腺中醛甾酮的释放和交感神经系统紧张性的增加，具有协同效应。
血管紧张肽Ⅱ还具有促进细胞(如心肌细胞和平滑肌细胞)的生长和繁殖，在各种病态下(例如高血压、动脉粥样硬化和心肌能不全)，这些生长和增生能达到较高的程度。
介入血管紧张肽原酶-血管紧张肽Ⅰ系统(RAS)的一个可能的用途是，除了能抑制血管紧张肽原酶活性之外，还能抑制血管紧张肽-转化酶(ACE)的活性并阻断血管紧张肽Ⅱ受体。
苯基(烷基)咪唑酸和咪唑基亚烷基酸描述于专利公开EP324377A2，EP403158A2和EP403159 A2。
本发明涉及通式(Ⅰ)化合物及其盐，式(Ⅰ)如下
其中，R1代表具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们还可被具有3至6个碳原子的环烷基取代;或者代表具有3至8个碳原子的环烷基，R2代表氢或卤素，或者代表具有不超过8个碳原子的直链或支链过氟烷基，R3代表具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基是被羟基或具有不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基取代的;或者代表基团-CO-R5或CO-NR6R7，其中R5代表氢，具有不超过8个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，苄氧基或苯氧基，R6和R7相同或不同，代表氢，具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R4代表氢、卤素或具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链全氟烷基，或者代表基团-OX其中X 代表氢、苄基、羟基保护基团或代表具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基，A 代表通过氮原子键合的3至8元饱和杂环基，它还含有不超过2个S、N或O杂原子，并可被不超过5个碳原子的全氟烷基或基团
以相同或不同的方式单取代或双取代，其中，R8代表氢、具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基或三苯基甲基，R9具有上述R5的意义，可与之相同或不同，R10和R11具有上述R6和R7的意义，可与之相同或不同，并且R12和R13相同或不同，表示氢、具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
本发明的磺酰基苄基取代的咪唑也可以是其盐的形式。此处一般是指与有机或无机碱或酸形成的盐。
在本发明上下文中，优选生理学可接受的盐。磺酰基苄基取代的咪唑的生理学可接受的盐也可是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是，例如与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
生理学可接受的盐也可以是带有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，和由氨或有机胺衍生而来的铵盐，所述有机胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。
本发明化合物可以立体异构体的形式存在，可以是对映体或非对映异构体。本发明涉及对映体或非对映异构体两者，并涉及其特别混合物。用已知方法可将外消旋形式分离为立异构的均一组分，例如非对映异构体[参照E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]。
通过N键合且可含不超过2个氧、硫和/或氮杂原子的3至8元饱和杂环基通常代表氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。有一个氧和/或不超过两个氮原子的5元和6元环，例如哌啶基、吗啉基或吡咯烷基是优选的，特别优选的是哌啶基和吡咯烷基。
优选的通式(Ⅰ)化合物是取代基如下定义的化合物及其盐。其中R1代表不超过6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它可被环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代;或者代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，R2代表氢、氟、氯或溴，或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链全氟烷基，R3代表具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基，它又被羟基、甲氧基或乙氧基取代，或者代表基团-CO-R5或-CO-NR6R7其中R5代表氢、具有不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、苄氧基或苯氧基，R6和R7相同或不同，表示氢或具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、氟、氯、溴或具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，或者代表具有不超过4个碳原子的直链或支链全氟烷基或者代表基团-OX
其中X 代表氢、苄基、乙酰基或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，A 代表氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，它们通过氮原子键合并可被三氟甲基或下式基团取代。
其中R8代表氢、具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基或三苯基甲基，R9具有上述R5的意义，可与之相同或不同，R10和R11具有上述R6和R7的意义，可与之相同或不同，并且R12和R13相同或不同，表示氢、具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
特别优选的式(Ⅰ)化合物是取代基如下定义的化合物及其盐，其中，R1代表具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基;或者代表环丙基R2代表氢、氟或氯，或者代表具有不超过4个碳原子的直链或支链全氟烷基，R3代表基团-CH2OH，或者代表基团CO-R5或CO-NR6R7，其中
R5代表氢、具有不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、苄氧基或苯氧基，R6和R7相同或不同，表示氢或具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、氟、氯、或具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基，或者代表具有不超过3个碳的直链或支链全氟烷基或者代表基团-OX其中X 代表氢、苄基、乙酰基或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，A 代表哌啶基或吡咯烷基，它们通过氮原子键合并可被三氟甲基或下式基团取代。
其中R8代表氢、甲基、乙基或三苯基，R9具有上述R5的意义，可与之相同或不同，R10和R11具有上述R6和R7的意义，可与之相同或不同，并且R12和R13相同或不同，表示氢、具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
此外，还发现了制备本发明通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于首先将通式(Ⅱ)的醛与通式(Ⅲ)化合物在惰性溶剂中反应，必要时在碱存在下进行。通式(Ⅱ)为
式中，R1和R2定义如上，通式(Ⅲ)为
式中，R4和A定义如上，W代表卤素，优选溴。
必要时，随后用常规方法将醛官能用氧化或还原。对于酯来说，随后也用常规方法将酸酯化，对于酸来说，将酯水解，对于酰胺来说，随后酰胺化，必要时，在碱和/或脱水物质存在下，经过一个活化羧酸阶段，当R8≠H时，随后烷基化。
本发明方法可用下列反应式举例说明
本发明方法各步骤的适当溶剂是反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。优选的溶剂包括醚类，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃和乙二醇二甲醚;或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己环或石油馏分;或卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;或乙酸乙酯;或醇类，例如甲醇、乙醇和叔丁醇;或三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物，在各步骤中，优选四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和二甲基甲酰胺。
通常可使用无机或有机碱作为碱，优选的碱包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡;碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾;碱土金属碳酸盐例如碳酸钙;或碱金属或碱土金属醇盐或氨化物，例如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾或二异丙基氨化锂(LDA)，或有机胺(三烷基(C1-6)胺)例如三乙胺或N，N-二异丙基胺;或杂环化合物例如1，4-二氮杂双环[2.2.2.]辛烷(DABCO)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。也可以使用碱金属(例如钠)或其氢化物(例如氢化钠)作为碱。优选氢化钠。
通常，碱的用量为每摩尔式(Ⅲ)化合物0.05mol-10mol，最好为1mol-2mol。
本发明方法通常在-20℃到+100℃，最好在0℃到+80℃下进行。
本发明方法通常在常压下进行。但也可在加压或减压(例如在0.5到5巴的范围)下进行。
氧化通常在上述溶剂之一中进行，最好在叔丁醇中进行，所用的氧化剂例如高锰酸钾、铬酰氯、硝酸铈铵、氧化银、二氧化硒或与乙酐结合使用的氧化铬(Ⅵ)。高锰酸钾最好。
氧化可在常压或加压或减压(例如0.5-5巴)下，最好在常压下进行。它在0℃-+40℃的温度范围内进行，最好在室温下进行。
烷氧羰基化合物或醛类的还原通常在0-150℃，最好在20-80℃下，在惰性溶剂中，例如在醚类、烃类或醇类或其混合物中，最好在醚类(例如乙醚、四氢呋喃或二氧六环)或醇类(例如乙醇)中，用氢化物例如氢化锂铝或硼氢化钠(最好用硼氢化钠)，还原醛时最好在四氢呋喃中用硼氧化钠，在常压下进行，得到相应的醇。
烷基化的适当溶剂是反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。优选的溶剂包括醚类，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃和乙二醇二甲醚;或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分;或卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;或乙醚乙酯;或三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。优选二氯甲烷。
烷基化在常压和0-150℃，最好在室温至100℃下，在上述溶剂中进行。
酰胺化通常在碱和脱水剂存在下，在惰性溶剂中进行。
此外，适当的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂，包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷和三氯乙烯;烃类，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷和环己烷;或石油馏分，硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或六甲基磷酸三酰胺。也可以使用上述溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷。
酰胺化所用的适当的碱是常规的碱化合物。优选的碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡;碱金属氢化物，例如氢化钠;碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾;或碱金属醇盐，例如，甲醇钠或乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾和叔丁醇钾;或有机胺，例如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺和N-甲基哌啶。
酰胺化通常在0-150℃，最好在25-40℃下进行。
酰胺化通常在常压下进行。但也可在加压或减压(例如0.5-5巴)下进行。
进行酰胺化时，通常碱用量是每摩尔相应的羧酸1-3mol，最好是1-1.5mol。
适当的脱水剂是碳化二亚胺，例如二异丙基碳化二亚胺，二环己基碳化二亚胺和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐;或羰基化合物，例如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐;或丙烷磷酸酐或氯甲酸异丁酯或苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐或磷酸二苯基酯酰胺或甲磺酰氯或亚硫酰氯。必要时在碱例如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺存在下进行脱水。参照.
酯化按常规方法进行，即在常压和-20℃到+120℃的温度下，将相应的羧酸(R5＝OH)与相应的醇反应，必要时经过一活化阶段。
羧酸酯的水解按常规方法进行，即在惰性溶剂中用常规碱处理。
适用于水解的碱是常规无机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;或碱金属碳酸盐;例如碳酸钠或碳酸钾和碳酸氢钠。特别优选氢氧化钠和氢氧化钾。
适用于水解的溶剂是水或水解常用的有机溶剂。优选的溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇;或醚类，例如四氢呋喃和二氧六环;或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。特别优选醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。也可以使用上述溶剂的混合物。
水解通常在0-100℃，最好在20-80℃下进行。
水解通常在常压下进行，但也可在加压或减压(例如0.5-5巴)下进行。
进行水解时，通常碱的用量是每摩尔酯1-3mol，最好是1-1.5mol。特别优选使用摩尔量的反应物。
通式(Ⅲ)化合物是新的，并且可按下述方法制备将取代的苄磺酰氯(Ⅳ)与通式(Ⅴ)化合物在一种上述溶剂和碱中反应。最好是在二氯甲烷中与三乙胺反应。通式(Ⅳ)如下
式中R4和W具有上述意义。通式(Ⅴ)如下
式中A具有上述意义。
该反应通常在常压下进行，但也可以加压或减压(例如0.5-5巴)下进行。
进行该反应时，碱的用量通常为每摩尔通式(Ⅳ)化合物1-3mol，最好是1-1.5mol。特别优选采用摩尔量的反应物。
该反应通常在-40℃到+40℃，最好在-30℃到0℃和常压下进行。
通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物是已知的，或者可按常规方法制得。
通式(Ⅱ)的化合物是已知的或可按常规方法制备[参见，例如Beilstein 9，511]。
本发明的通式(Ⅰ)化合物表现出意想不到的，有用的药学作用谱。
由于本发明化合物能抑制血管紧张肽Ⅱ与AⅡ受体的结合，因此它的具有特别的AⅡ拮抗作用。它们抑制血管紧张肽Ⅱ的血管收缩和醛甾酮分泌-刺激效应。它们还抑制平滑肌细胞的增生。
因此，它们可以用作药物来治疗动脉高血压和动脉粥样硬化。而且它们可用来治疗冠状心脏病、心机能不全、大脑行为紊乱，大脑缺血症、末稍血液循环紊乱、肾和肾上腺功能紊乱，支气管痉挛和血管引起的呼吸道疾病。此外，该物质具有促尿钠排泄和利尿作用。在心脏或非心脏起因的病理流体增加时，所述作用显示出对水肿流体的松动。
对由兴奋剂引起的收缩的抑制的研究用颈部猛击的方法将两种性别的兔子打昏，并放血，或者必要时用戊巴比妥钠(约60-80mg/Kg静注)麻醉，切开胸腔杀死。取出胸主动脉，游离结缔组织，切成1.5mm宽的环状段。将各段在约3.5g的原始载荷下分别引入10ml器官浴中，该器官浴含有卡波金充气的Krebs-Henseleit营养液，恒温控制在37℃，其组成如下119 mmol/l NaCl;2.5mmol/l CaCl2×2H2O;1.2mmol/l KH2PO4;10mmol/l 葡萄糖;4.8mmol/l KCl;1.4mmol/l MgSO4×7H2O;25mmol/l NaHCO3.
用Statham UC2池通过一桥式放大器(ifd Muheim或DSM Aalen)等距记录收缩，并用A/D转换器(系统570，Keithley Munich)数字化进行评定。每小时作一次兴奋剂量/效应曲线(DEC)。对于每条DEC，每隔4分钟将3或4种浓度分别置于器官浴中。DEC和随后的洗涤循环(用上述营养液洗16次，每次约5秒/分钟)之后是28分钟的休息或培育阶段，在这期间收缩总能再次达到起始值。
正常情况下第3条DEC的水平用作对比参数，以评估随后通过的被研究物质，随后的DEC适用于剂量每次都增加且在培育开始时的器官浴。全天中，各主动脉环总是用相同的兴奋剂刺激。
兴奋剂及其标准浓度(应用体积每单独剂量＝100μl)KCl 22.7;32.7;42.7;52.7 mmol/l1-去甲肾上腺素 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6g/ml5-羟色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5g/ml甲氧基胺 10-7;10-6;10-5g/ml血管紧张肽Ⅱ 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7g/ml
每种情况下，第三个浓度(即次最大兴奋剂浓度)作为计算IC50的基础(IC50是待研究物质引起50%抑制的浓度)。
本发明化合物的功能之一是抑制血管紧张肽Ⅱ引起的分离的兔子主动脉收缩。由钾离子去极化或其它兴奋剂引起的收缩不被抑制或者只在高浓度下轻微抑制。
表A在体外对分离的兔子主动脉环血管收缩的抑制抑制由下列物质引起的收缩的IC50[nM]实施例号 AII15 20216 30919 4425 521 250血管紧张肽Ⅱ输注的大鼠血压测量将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠(丹麦，哥本哈根，Moellegaard)用硫喷妥(100mg/Kg，腹膜内)麻醉。经气管造口术后，将一用来测量血压的导管插入股动脉，将一供血管紧张肽Ⅱ输注的导管和一供给药的导管插入股静脉。给予神经节阻断剂戊双吡铵(5mg/Kg静注)后，开始血管紧张肽Ⅱ输注(0.3μg/Kg/min)。当血压值达到一稳定的平台后，立即静注或口服受试物质的悬浮液或0.5%的纤维素乙酸钠溶液。因该物质的影响而产生的血压变化在表中表达为平均值±SEM。
对于清醒的高血压大鼠的抗高血压活性的测定本发明化合物口服的抗高血压活性在外科手术引起的单侧肾动脉狭窄的清醒大鼠身上试验。为此，用内径为0.18mm的银钳使右肾动脉缩窄。有了这样形式的高血压，血浆血管紧张肽原酶活性在术后的头六周增加。这些动物的动脉血压在服药后指定间隔用“尾套(tail cuff)”无血测定。受试物质以在纤维素乙酸钠中悬浮液的形式通过胃管用多种剂量胃内(“口服”)给药。临床剂量的本发明化合物能降低高血压大鼠的动脉血压。
此外，本发明化合物抑制放射性血管紧张肽Ⅱ的特定结合，且与浓度有关。
本发明化合物与血管紧张肽Ⅱ受体的相互作用对(牛的)肾上腺皮质膜部分的影响将新鲜的牛肾上腺皮质(AC)仔细从囊中除去髓质，用Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B)将其捣碎制成在蔗糖中的粗膜均质物溶液(0.32M)用两次离心使均质物部分纯化为膜部分。
关于受体结合的研究是在部分纯化的牛的AC膜部分上进行的。该AC的放射性血管紧张肽Ⅱ的鉴定体积为0.25ml，它特别地含有部分纯化的膜(50-80μg)，3H-血管紧张肽Ⅱ(3-5nM)，试验缓冲液(50mM Tris，PH7.2)，5mM MgCl2和待研究物质。室温下孵育60分钟后，用潮湿的玻璃纤维过滤器(Whatman GF/C)分出试样的非结合放射性，用冰冷的缓冲液(50mM Tris/HCl，PH7.4，5% PEG6000)洗涤蛋白质后，放射性结合在闪烁鸡尾酒中用分光光度法测定。用计算机程序分析原始数据，得到Ki和IC50值。(Ki修正以适合所用的放射性的IC50值;IC50值被研究物质引起放射配合体特定结合50%抑制的浓度)实施例No.15 Ki＝400nM
实施例NO.18 Ki＝200nM本发明化合物抑制平滑肌细胞增生的研究采用介质移植技术从大鼠或猪的主动脉上取出平滑肌细胞，用来测定该化合物的抗增生作用[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]。将细胞播种在培养盘(通常为24孔板)中，在培养基199中培养2-3天，培养基含7.5%FCS和7.5%NCS，2mML-谷氨酸和15mM HEPES，PH7.4，在37℃的5%CO2气氛中。随后，抽出血清2-3天使细胞同步化，然后用AⅡ、血清或其它因素激发生长，同时加入受试化合物。16-20小时后，加入1μCi3H-胸苷，再过4小时后，测定该物质混入细胞的TCA-可沉积DNA的情况。
实施例No. 106M下的抑制百分数11 2012 70促尿钠排泄作用的测定给禁食的Wistar大鼠口服受试物质(混悬于纤维素乙酸钠溶液中)，用多尿箱收集6小时内排泄的尿。尿中的钠和钾浓度用火焰光度术测定。
该新的活性化合物可按已知的方法转化为常规制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆、乳液、混悬液和溶液，用惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或溶剂。每种情况下，治疗活性化合物的浓度应当为总混合物重量的约0.5-90重量%，也就是说，用量应足以达到上述剂量范围。
例如，用溶剂和/或赋形剂稀释活性化合物，必要时用乳化剂和/或分散剂也制得制剂，例如如果采用水作稀释剂，则必要时可用有机溶剂作辅助溶剂。
该化合物以常规方式服用，最好口服或非肠道给药，尤其是经舌给药或静脉给药。
非肠道用药时，可采用活性化合物溶液，使用适当的液体赋形剂。
已经证明，通常，对于静脉给药，给药量为约0.001-1mg/Kg，最好为约0.01-0.5mg/Kg体重便可达到有效的结果，对于口服给药，剂量为约0.01-20mg/Kg，最好为0.1-10mg/Kg体重。
然而，有时可能必须偏离上述剂量，给药尤其与体重或给药途径的性质、个体对药物的反应、制剂的性质和给药发生的时间或间隔有关。因而，有时少于上述最小量也可能已足够，尽管有时必须超过上述用量的上限。当给药量较大时，最好将药量分为一天数次。
移动相混合物a＝石油醚/乙酸乙酯 1∶1b＝二氯甲烷/乙酸乙酯 5∶1c＝二氯甲烷/甲醇 3∶1d＝二氯甲烷/甲醇 10∶1原料化合物实施例Ⅰ4-(溴甲基)苯磺酰氯
将38.1g(0.2mol)4-甲基苯磺酰氯溶于300ml四氯化碳中，加35.6g(0.2mol)N-溴代琥珀酰亚胺，加0.2g(1.2mmol)偶氮二异丁腈(ABU)后，将混合物加热回流4小时。冷却后，滤除固体，将滤液除去溶剂。闪色谱(石油醚/甲苯4∶1，粒径50μm)分离，随后用100ml环己烷重结晶，得24.0g(收率45%)标题化合物。
Rf＝0.75(甲苯)实施例Ⅱ4-(溴甲基)-3-氯苯磺酰氯
将45.9g(0.2mol)3-氯-4-甲基苯磺酸钠与83.3g(0.4mol)五氯化磷混合，在140℃的油浴上将混合物加热30分钟，趁热加入500ml甲苯，将所得溶液加热至沸点，冷却后，倒在冰上。分出有机相，水洗(2×200ml)，用硫酸镁干燥后，滤出有机相，真空剥离挥发性物质。所得残留物径闪色谱(石油醚/甲苯4∶1，粒径50μm)提纯，得24.9g产物，直接用于下步反应。
将产物溶于200ml四氯化碳中，加入19.6g(0.11mol)N-溴代琥珀亚胺和0.1g(0.6mmol)ABN后，将混合物加热回流6小时。冷却后，滤除固体，除去滤液中的溶剂。闪色谱(石油醚/甲苯4∶1，粒径50μ)后，得21.2g(35%)标题化合物。
Rf＝0.32(石油醚/二氯甲烷4∶1)实施例Ⅲ4-(溴甲基)苯磺酰基-N-吡咯烷
将5.3g(0.02mol)实施例Ⅰ化合物溶于200ml二氯甲烷和4.0g(0.04mol)三乙胺中，0℃下加入1.4g(0.02mol)吡咯烷在50ml二氯甲烷中的溶液后，随后将混合物于0℃搅拌1小时。用2N HCl(2×100ml)和水(2×100ml)提取，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸去全部挥发性成份。
产量5.4g(收率89%)Rf＝0.09(甲苯)实施例Ⅳ4-(溴甲基)苯磺酰基-N-哌啶
按类似于实施例Ⅲ的方法，得到1.0g(产率81%)标题化合物，原料为1.1g(4mmol)实施例1化合物和0.34g(4mmol)哌啶。
Rf＝0.14(甲苯)实施例Ⅴ(S)-4-(溴甲基)-苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
按类似于实施例Ⅲ的方法，从7.25g(27mmol)实施例Ⅰ化合物和4.6g(27mmol)S-脯氨酸叔丁酯出发，制得9.1g(收率84%)标题化合物。
Rf＝0.66(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例Ⅵrac-4-(溴甲基)-苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)哌啶
按类似于实施例3的方法，由8.0g(30mmol)实施例Ⅰ化合物和5.5g(30mmol)rac-2-哌啶酸叔丁酯制得7.4g(收率59%)标题化合物。
Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯5∶1)实施例Ⅶ(S)-4-(溴甲基)-3-氯苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
按类似于实施例Ⅲ的方法，由10.0g(33mmol)实施例Ⅱ化合物和5.7g(33mmol)S-脯氨酸叔丁酯制得13.9g(收率96%)标题化合物。
Rf＝0.55(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例Ⅷrac-4-(溴甲基)-3-氯苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)哌啶
按类似于实施例Ⅲ的方法，由10.0g(33mmol)实施例Ⅱ化合物和6.1g(33mmol)rac-2-哌啶酸叔丁酯制得14.6g(收率98%)标题化合物。
Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例ⅨN-三氟乙酰基-L-脯氨酰胺
在惰性气氛中，先将30g(0.142mol)三氟乙酰基脯氨酸倒入150ml二甲基甲酰胺中。-20℃下加入浓度为38%PPA的乙酸乙酯溶液142.6(0.1704mol)。充入氨气至混合物饱和，30分钟后出现白色沉淀。使混合物在微微的氨气流下融化。然后，将全部反应混合物倒入600ml水中，用浓乙酸酸化至pH4。用二氯甲烷(4×200ml)和乙醚(3×200ml)振荡提取。合并有机相，用硫酸镁干燥，除去溶剂。残留物一起用硅胶60F254色谱分离(二氯甲烷/甲醇10∶1)。用旋转蒸发器除去含产物馏分中的溶剂，得17.12g标题化合物(收率57%)Rf＝0.345(甲苯/乙酸乙酯/乙酸20∶20∶1)实施例Ⅹ2-氰基-N-三氟乙酰基吡咯烷
在惰性气氛中，先将40g(0.19mol)实施例Ⅸ产物和45g＝46ml(0.57mol)吡啶先注入300ml四氢呋喃中。0℃下滴加48g＝32.25ml(0.228mol)三氟乙酸酐。混合物随后在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌90分钟。然后将混合物倒入1升1N盐酸中，用3×200ml二氯甲烷振荡提取。合并有机相，用200ml饱和氯化钠溶液振荡提取，硫酸镁干燥。除去溶剂，残留物用硅胶60F254色谱提纯(石油醚/乙酸乙酯/乙酸1600∶200∶5)浓缩含产物馏分，得32.4g标题化合物(收率88.8%)。
Rf∶0.57(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例Ⅺ2-四唑基-N-三氟乙酰基-吡咯烷
在惰性气氛中，先将31.35g＝32.6ml(0.26ml)二乙基氯化铝注入65ml甲苯中。室温下加入29.95g＝34.04ml(0.26mol)三甲基甲硅烷基叠氮化物，混合物随后在室温下搅拌10分钟。0℃下加入溶于65ml甲苯中的25g(0.13mol)实施例Ⅹ产物。反应混合物于0℃下搅拌30分钟，室温下搅拌120分钟，40℃下搅拌60分钟。向冷却的混合物中加入饱和氟化钾溶液，直至不再逸出气体。
将反应混合物加入600ml水中，酸化至PH4，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并有机相，加入50ml正己烷。用蒸馏桥(distillation bridge)蒸去约1/3溶剂，无需冷却，以除去叠氮化物。残留物用硫酸镁干燥，用旋转蒸发器除去溶剂，得18.54g标题化合物(收率60.6%)。
Rf∶0.4(甲苯/乙酸乙酯1∶1)。
实施例ⅫN-三氟乙酰基-2-[N-三苯甲基四唑基]吡咯烷
先将16.23g(0.069mol)实施例Ⅺ产物和10.47g＝14.35ml(0.1035mol)三乙胺注入70ml二氯甲烷中，然后加入19.83g(0.069mol)三苯甲基氯。随后在室温下将反应混合物搅拌1.5小时，用二氯甲烷稀释，用PH＝5的缓冲液提取(3×50ml)。有机相同硫酸镁干燥。用旋转蒸发器除去溶剂。残留物与乙醚一起搅拌。将所得晶体吸滤、干燥。得24.65g标题化合物(收率75%)Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例ⅩⅢ2-(N-三苯甲基四唑基)吡咯烷
在氮气氛中，先将24g(0.05mol)实施例Ⅻ产物加入100ml乙醇中。0℃下分批加入2.84g(0.075mol)硼氢化钠。将混合物熔化，室温下搅拌1小时。加6μl乙酸，将整个反应混合物倒入500ml PH9的缓冲液中。混合物用3×75ml二氯甲烷提取。合并有机相，用硫酸镁干燥，用旋转蒸发器除去溶剂，残留物经硅胶60F254色谱提纯(石油醚/乙酸乙酯7∶3)。浓缩相应级分，将残留物干燥，得7.16g标题化合物(收率37.5%)。
Rf0.22(乙酸乙酯)实施例ⅩⅣ4-溴甲基-3-氯-苯磺酸2-[三苯甲基四唑]吡咯烷
按类似于实施例3的方法，由3.19g(10.5mmol)实施例Ⅱ化合物和4g(10.5mmol)实施例ⅩⅢ化合物制得6.49g标题化合物(收率95%)。
Rf∶0.53(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例ⅩⅤ4-(溴甲基)-3-氟苯磺酰氯
将20.9g(0.1mol)3-氟-4-甲基苯磺酰氯溶于200ml四氯化碳中，加入19.6g(0.11mol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.3g过氧化二苯甲酰后，将混合物加热回流5小时。冷却后滤除固体，除去滤液中的溶剂，经闪色谱(石油醚/甲苯4∶1，粒径50μm)提纯，得12.4g(收率44%)标题化合物。
Rf∶0.42(石油醚/甲苯3∶1)
实施例ⅩⅥ4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯磺酰氯
将64.6g(0.25mol)3-三氟甲基-4-甲基苯磺酰氯溶于500ml四氯化碳中，加入44.5g(0.25mol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.4g ABN后，混合物加热回流24小时。冷却后，滤去固体，从滤液中除去溶剂。经闪色谱(石油醚/甲苯4∶1，粒径50μm)提纯，得33.9g(收率40%)标题化合物。
Rf∶0.41(石油醚/甲苯3∶1)实施例ⅩⅦ(S)-4-(溴甲基)-3-氟苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
按类似于实施例Ⅲ的方法，由8.6g(30mmol)实施例ⅩⅤ化合物和5.1g(30mmol)S-脯氨酸叔丁酯制得12.7g(收率100%)标题化合物。
Rf∶0.57(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例ⅩⅧ(S)-4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
按类似于实施例Ⅲ的方法，由16.9g(50mmol)实施例ⅩⅥ化合物和8.6g(50mmol)S-脯氨酸叔丁酯制得23.6g(收率100%)标题化合物。
Rf∶0.63(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例ⅩⅨ(S)-4-羧基-3-羟基苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
按类似于实施例Ⅲ的方法，由23.7g 4-羧基-3-羟基苯磺酰氯(100mmol)和17.1g(100mmol)S-脯氨酸叔丁酯制得30.0g(收率81%)标题化合物。
Rf∶0.18(丙酮)实施例ⅩⅩ(S)-4-苄氧羰基-3-苄氧基苯磺酸N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
将28.3g碳酸钾(204mmol)和25.7g(150mmol)苄基溴加到实施例ⅩⅨ化合物(25.3g，68mmol)的DMF(200ml)溶液中。在75℃将反应混合物搅拌2小时，冷却。然后加入1升水，用乙酸乙酯(3×400ml)提取，提取液用水(5×400ml)洗，硫酸镁干燥，过滤。真空除去全部挥发性成分。产物用闪色谱(石油醚/二氯甲烷5∶1和石油醚/乙酸乙酯6∶1，粒径50μ)提取，然后用600ml溶剂混合物(石油醚/乙酸乙酯6∶1)重结晶进一步提纯。得35.5g(95%收率)标题化合物。
Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯7∶3)
实施例ⅩⅪ(S)-4-(羟甲基)-3-苄氧基苯磺酸N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
将11.03g(20mmol)实施例ⅩⅩ化合物溶于100ml二甘醇二甲醚中，加入1.51g(40mmol)硼氢化钠和1.68g(40mmol)Licl，将混合物于70℃搅拌4小时。冷却后，将500ml水加到反应混合物中，然后用1N HCl酸化至PH3。混合物用乙醚提取(3×300ml)，提取液用水(6×300ml)洗，硫酸镁干燥，除去滤液中的溶剂。残留物经硅胶60F254色谱(石油醚/乙酸乙酯7∶3)纯化。蒸发浓缩相应级分，干燥，得5.0g(56%收率)标题化合物。
Rf＝0.36(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例ⅩⅫ(S)-4-(溴甲基)-3-苄氧基苯磺酸N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
在惰性气氛中，将2.24g(5mmol)实施例ⅩⅪ化合物先加到20ml无水DMF中。在0℃下，加入2.53g(6mmol)三苯基膦二溴化物。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入200ml水，混合物用乙酸乙酯提取(3×80ml)，提取物用水洗(5×60ml)，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去全部挥发性成分。产物用闪色谱(二氯甲烷，粒径50μ)提纯，得2.55g(收率100%)标题化合物。
Rf＝0.56(石油醚/乙酸乙酯7∶3)制备实施例实施例14-[(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑基)甲基)苯磺酰基-N-吡咯烷
将180mg(6.0mmol)浓度为80%的氢化钠在矿物油中的分散体加到1.1g(6.0mmol)2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑在12ml二甲基甲酰胺的溶液中，混合物在20℃下搅拌30分钟。将其冷却至0℃，加入实施例Ⅲ化合物(1.8g，6.0mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液。反应混合物随后于20℃搅拌2.5小时，倒在冰上，用乙酸乙酯(3×50ml)提取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5×50ml)，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去所有挥发性成分。产物粗品用闪色谱(石油醚/乙酸乙酯10∶1→3∶1，粒径50μ)纯化，得1.1g(收率60%)标题化合物。
Rf＝0.14(甲苯)实施例24-[(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑基)甲基]苯磺酰基-N-哌啶
按类似于实施例1的方法，由3.8g(12.0mmol)实施例Ⅲ化合物和2.2g2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑制得3.1g(收率61%)标题化合物。
Rf＝0.39(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例3(S)-4-[(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑基)甲基]苯磺酰基-N-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷
按类似于实施例1的方法，由9.1g(23mmol)实施例Ⅴ化合物和3.0g(16mmol)2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑制得6.0g(收率74%)标题化合物。
Rf＝0.61(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例4rac-4-[(2-丁基-4-氯]-5-甲酰基咪唑基)甲基]苯磺酰基-N-(2-叔丁氧羰基)哌啶
按类似于实施例1的方法，由7.4g(18mmol)实施例Ⅵ化合物和3.3g(18mmol)2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑制得4.9g(收率53%)标题化合物。
Rf＝0.08(石油醚/乙酸乙酯7∶1)实施例5(S)-4-[(2-丁基-4-氯)-5-甲酰基咪唑基)甲基]-3-氯苯磺酰基-N-(2-叔丁氧羰基)哌啶
按类似于实施例1的方法，由6.6g(15mmol)实施例Ⅶ化合物和2.2g(12mmol)2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑制得2.7g(收率42%)标题化合物。
Rf＝0.75(二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)实施例6rac-4-[(2-丁基-4-氯]-5-甲酰基咪唑基)甲基]-3-氯苯磺酰基-N-(2-叔丁氧羰基)哌啶
按类似于实施例1的方法，由6.8g(15mmol)实施例Ⅷ化合物和2.2g(12mmol)2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑制得2.4g(收率26%)标题化合物。
Rf＝0.87(二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)实施例7rac-4-[5-羧基-4-氯-2-丁基咪唑基)甲基]苯磺酰基-N-(2-叔丁氧羰基)哌啶
按255mg(0.5mmol)实施例3化合物溶于3ml叔丁醇中，加入2ml 1.25M的NaH2PO4溶液(用NaOH调节至PH7)，接着加入3ml 1M KMnO4溶液。混合物在20℃搅拌10分钟，加入5ml饱和硫酸钠溶液。用浓HCl调至PH4，用乙酸乙酯提取混合物(3×50ml)，合并有机相，水洗(3×50ml)，用硫酸镁干燥，除去溶剂，得258mg(收率98%)上述标题化合物。
Rf＝0.14(二氯甲烷/MeOH 10∶1)实施例8rac-4-[5-羧基-4-氯-2-丁基咪唑基]甲基苯磺酰基-N-(2-羧基)哌啶
将158mg(0.3mmol)实施例7化合物溶于10ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸，随后于20℃搅拌4小时，加入50ml二氯甲烷，混合物用冰水洗涤(3×50ml)，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去所有挥发性成份，得101mg(收率72%)标题化合物。
Rf＝0.10(二氯甲烷/MeOH 3∶1)实施例9rac-4-[2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)咪唑基]甲基-3-氯苯磺酰基-N-(2-叔丁氧羰基)哌啶
将223mg(0.4mmol)实施例6化合物溶于5ml四氢呋喃中，加入30mg(0.8mmol)NaBH4在2ml 0.01N NaOH中的溶液。混合物随后在20℃搅拌30分钟，然后滴加1N HCl，同时用冰冷却，直至不再逸出气体。分出有机相，水相用乙酸乙酯提取(2×50ml)。合并有机相，水洗(3×50ml)，用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，得214mg(收率96%)标题化合物。
Rf＝0.35(二氯甲烷/乙酸乙酸5∶1)按类似于实施例1-9的方法，制得表1所列化合物
实施例26(S)-4-[(2-丁基-5-甲酰基咪唑)甲基]-3-氯苯磺酰基-N-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷
将4.98g(9.15mmol)实施例5化合物溶于100ml四氢呋喃/50ml甲醇中，在1.24g(9.15mmol)三水乙酸钠和0.5g钯-活性碳(5%)存在下，用约3巴的氢气压力氢化1小时。随后滤去催化剂，浓缩混合物，残留物用硅胶纯化，乙酸乙酯/石油醚(1∶1和2∶1)洗脱。
产量3.3g(收率71%)Rf＝0.18(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)
权利要求
1.通式(Ⅰ)的磺酰基苄基取代的咪唑及其盐，
其中，R1代表具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们还可被具有3至6个碳原子的环烷基取代；或者代表具有3至8个碳原子的环烷基，R2代表氢或卤素，或者代表具有不超过8个碳原子的直链或支链全氟烷基，R3代表具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基是被羟基或具有不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基取代的；或者代表基团-CO-R5或CO-NR6R7，其中R5代表氢，具有不超过8个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，苄氧基或苯氧基，R6和R7相同或不同，代表氢，具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R4代表氢、卤素或具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链全氟烷基，或者代表基团-OX其中X代表氢、苄基、羟基保护基团或代表具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基，A代表通过氮原子键合物3至8元饱和杂环基，它还含有不超过2个S、N或O杂原子，并可被不超过5个碳原子的全氟烷基或基团-SO3H，
以相同或不同的方式单取代或双取代，其中，R8代表氢、具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基或三苯基甲基，R9具有上述R5的意义，可与之相同或不同，R10和R11具有上述R6和R7的意义，可与之相同或不同，并且R12和R13相同或不同，表示氢、具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
2.权利要求1的磺酰基苄基取代的咪唑及其盐，其中R1代表不超过6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它可被环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代;或者代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基。R2代表氢、氟、氯或溴，或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链全氟烷基，R3代表具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基，它又被羟基、甲氧基或乙氧基取代，或者代表基团-CO-R5或-CO-NR6R7其中R5代表氢、具有不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、苄氧基或苯氧基，R6和R7相同或不同，表示氢或具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、氟、氯、溴或具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，或者代表具有不超过4个碳的直链或支链全氟烷基，或者代表基团-OX其中X 代表氢、苄基、乙酰基或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，A 代表氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，它们通过氮原子键合并或被三氟甲基或下式基团取代，
其中R8代表氢、具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基或三苯基甲基，R9具有上述R5的意义，可与之相同或不同，R10和R11具有上述R6和R7的意义，可与之相同或不同，并且R12和R13相同或不同，表示氢、具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
3.权利要求1的磺酰基苄基取代的咪唑及其盐，其中R1代表具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基;或者代表环丙基，R2代表氢、氟或氯，或者代表具有不超过4个碳原子的直链或支链全氟烷基R3代表基团-CH2OH，或者代表基团CO-R5或CO-NR6R7，其中R5代表氢、具有不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、苄氧基或苯氧基，R6和R7相同或不同，表示氢或具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、氟、氯、或具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基，或者代表具有不超过3个碳的直链或支链全氟烷基，或者代表基团-OX其中X 代表氢、苄基、乙酰基或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，A 代表哌啶基或吡咯烷基，它们通过氮原子键合并可被三氟甲基或下式基团取代，
其中R8代表氢、甲基、乙基或三苯基，R9具有上述R5的意义，可与之相同或不同，R10和R11具有上述R6和R7的意义，可与之相同或不同，并且R12和R13相同或不同，表示氢、具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
4.权利要求1的磺酰基苄基取代的咪唑用于治疗用途。
5.制备权利要求1的磺酰基苄基取代的咪唑的方法，其特征在于先将式(Ⅱ)醛与通式(Ⅲ)化合物在惰性溶剂中，必要时在碱的存在下反应，式(Ⅱ)为
式中，R1和R2定义如权利要求1;通式(Ⅲ)为
式中，R4和A定义如权利要求1，W代表卤素，优选溴，必要时，随后用常规方法将醛官能用氧化或还原，对于酯来说，随后也用常规方法将酸酯化，对于酸来说，将酯水解，对于酰胺来说，随后酰胺化，必要时，在碱和/或脱水物质存在下，经过一个活化羧酸阶段，当R8≠H时，随后烷基化。
6.包含至少一种权利要求1的磺酰基苄基取代的咪唑的药物。
7.权利要求6的药物用来治疗高血压和动脉粥样硬化症。
8.权利要求6药物的制备方法，其特征在于将磺酰基苄基取代的咪唑转化为适当的给药剂型，必要时加入常规助剂和赋形剂。
9.权利要求1的磺酰基苄基取代的咪唑用于制药。
10.权利要求9的用途，用来制备抗高血压和抗动脉粥样硬化药物。
全文摘要
磺酰基苄基取代的咪唑可通过首先使咪唑基醛与磺酰基苄基化合物反应，然后用常规方法氧化或还原醛官能团而制造。该化合物可用作药物中的活性化合物。
文档编号A61P9/10GK1077710SQ9310246
公开日1993年10月27日 申请日期1993年2月27日 优先权日1992年2月27日
发明者R·汉科, J·德雷塞尔, P·费, W·胡布什, T·克雷默, U·E·米勒, M·米勒-格里曼, M·博克, S·卡茨达, C·赫思-迪特里希, A·克诺尔, J·P·施塔什, S·沃尔费尔, O·亚尔金诺格鲁 申请人:拜尔公司