专利名称：杂环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的杂环衍生物及其药学上可接受的盐，更具体地讲，是涉及新的具有药学活性如血管紧张肽Ⅱ拮抗作用及类似作用的咪唑衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其作为药物的用途。
因此，本发明一方面提供了新的咪唑衍生物及其药学上可接受的盐，它们可作为有效的和有选择的血管紧张肽Ⅱ受体的拮抗剂。
本发明另一方面提供了制备所述咪唑衍生物或其盐的方法。
本发明又一方面提供了含有作为活性成分的所述咪唑衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明还进一步提供了所述咪唑衍生物或其药学上可接受的盐作为如血管紧张肽Ⅱ拮抗剂用于治疗或防止血管紧张肽Ⅱ传递的疾病的用途，所述疾病包括例如人或动物的高血压(如原发性高血压，肾性高血压等)，心力衰竭以及类似疾病。
本发明咪唑衍生物是新的并由式(Ⅰ)表示
其中R1代表氢、卤素、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、单或二或三卤代(低级)烷基、氧代(低级)烷基、羟基(低级)烷基，或任意酯化的羧基;或R2和R3连接一同形成1，3-丁二烯亚基，R5代表氢或亚氨基保护基，R6和R7各自代表氢或低级烷基，R8代表氢或具有选自卤素和低级烷氧基取代基的低级烷基，A 代表低级亚烷基，Q 代表CH或N，X 代表N或CH，Y 代表NH、O或S，以及Z 代表NH、S、SO2或O。
按照本发明，目标化合物(Ⅰ)可按下述方法制备。
方法1
方法2
方法4
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的定义分别同上，R4a代表氧代(低级)烷基或卤素，R4b代表羟基(低级)烷基或卤素，R5a代替亚氨基保护基，以及R9代表酸残基。
适宜的化合物(Ⅰ)的盐是指一般非毒性药学上可接受的盐，包括与碱形成的盐或酸加成盐，如与无机碱形成的盐，例如，碱金属盐(如钠盐，钾盐，铯盐等)，碱土金属盐(如钙盐，镁盐等)，铵盐;与有机碱形成的盐，例如有机胺盐(如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己基胺盐，N，N′-二苄基-1，2-乙二胺盐等)等等;无机酸加成盐(如氢氯化物，氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐等);有机羧酸或磺酸加成盐(如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐等);与碱性或酸性氨基酸(如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等)形成的盐;及其类似盐，其中优选酸加成盐。
在上面和随后的本说明的描述中，合适的实施例和包括在本发明范围之内的各种限定的说明详细解释如下。
术语“低级”指1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，除非另有说明。
合适的“低级烷基”的术语“低级烷硫基”中的低级烷基“包括具有1至6个碳原子的直链或支链低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基，优选含有1至5个碳原子的低级烷基，及其类似基团。
合适的“低级链烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-戊烯基，以及类似烯基，优选含有2至4个碳原子的低级烯基，其中最优选乙烯基。
合适的“低级亚烷基”含有1至6个碳原子，可包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1-甲基-1，3-亚丙基、二甲基亚乙基、1，6-亚己基，以及类似基团，其中优选亚甲基。
合适的“卤素”指氟、氯、溴和碘。
合适的“低级烷氧基”包括直链或支链的低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或类似烷氧基，其中优选C1-C4烷氧基。
术语“酰氨基”中适合的酰基包括氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氨磺酰、脂肪酰基、芳香酰基、杂环酰基，其中优选脂肪酰基，如低级烷酰基(甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基等)。
适合的“单或二或三卤代(低级)烷基”包括氯甲基、氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氟甲基丙基，以及类似基团。
适合的“羟基(低级)烷基”包括羟甲基、羟乙基，以及类似基团。
适合的“氧代(低级)烷基”包括甲酰基、甲酰基甲基、甲酰基乙基，以及类似基团。
适合的“酯化羧基”包括低级烷氧羰基(如甲氧基羰基、乙氧羰基等)，以及类似基团。
适合的“亚氨基保护基”包括常规的亚氨基保护基，优选为芳(低级)烷基，如单(或二或三)苯基(低级)烷基(如苄基、二苯甲基、三苯甲基等)，酰基如低级烷氧羰基(如叔丁氧基羰基等)，低级烷基磺酰基(如甲磺酰基等)，芳基磺酰基(如甲苯磺酰基等)，以及类似基团，其中最优选三苯甲基。
适合的“酸残基”包括卤素(如氟、氯、溴、碘)，酰氧基(如乙酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)以及类似基团。
本发明杂环衍生物(Ⅰ)的优选实例可用下述化学式(Ⅰ)表示
其中A代表低级亚烷基，R2、R3和R4各自代表氢、卤素、硝基;或R2和R3连接共同形成1，3-丁二烯亚基，R6代表低级烷基，R7和R8各自代表氢或低级烷基，以及Z代表S、SO2或O，其中低级烷基，低级亚烷基和卤素的各自含义与上述相同。
同样，式(Ⅰ)化合物的优选实例可由下式表示
其中R1代表氢、卤素、硝基、低级烷氧基、氨基或酰氨基，A 代表低级亚烷基，Q 代表CH或N，R2，R3和R4各自代表氢、卤素、硝基;或R2和R3连结一同形成1，3-丁二烯亚基，R6代表低级烷基，R7和R8各自代表氢或低级烷基，以及Z 代表S，SO2或O，其中低级烷基，卤素，低级烷氧基、酰氨基和低级亚烷基的含义同上。
同样，化合物(Ⅰ)的优选实例可由下式表示
其中R1代表氢、卤素、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氢、卤素、硝基、氰基，低级烷基，或低级链烯基;或R2和R3连结一同形成1，3-丁二烯亚基，R6代表低级烷基，R7和R8各自代表氢或低级烷基，A 代表低级亚烷基，Q 代表CH或N，以及Z 代表S、SO2或O，其中各基团的定义同上。
同样，化合物(Ⅰ)的优选实例可由下式表示
其中R1代表氢、卤素、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、单或二或三卤代(低级)烷基、氧代(低级)烷基、羟基(低级)烷基或任意酯化的羧基;或R2和R3连接一同形成1，3-丁二烯亚基，R6和R7各自代表氢或低级烷基，R8代表氢或低级烷基，所述烷基可载有选自卤素和低级烷氧基的取代基，A 代表低级亚烷基，Q 代表CH或N，以及Z 代表NH、S、SO2或O，其中各基团的定义同上。
化合物(Ⅰ)的进一步优选实例可由下式表示
其中R1代表氢、卤素、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、单或二或三卤代(低级)烷基、氧代(低级)烷基、羟基(低级)烷基或任意酯化的羧基;或R2和R3连接一同形成1，3-丁二烯亚基，R5代表氢或亚氨基保护基，R6和R7各自代表氢或低级烷基，R8代表氢或低级烷基，所述烷基可载有选自卤素和低级烷氧基的取代基，A 代表低级亚烷基，Q 代表CH或N，以及
Z 代表NH、S、SO2或O，其中各基团的含义同上。
化合物(Ⅰ)的更进一步优选实例可由下式表示
其中R1代表氢、卤素、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基或酰氨基，R2和R3各自代表氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、或低级链烯基，或R2和R3连接一同形成1，3-丁二烯亚基，R6和R7各自代表氢或低级烷基，R8代表氢或低级烷基，所述烷基可载有选自卤素和低级烷氧基的取代基，A 代表低级亚烷基，Q 代表CH或N，以及Z 代表NH、S、SO2或O，
其中各基团的含义同上。
特别优选的本发明化合物(Ⅰ)可由下式表示
其中R2，R3和R4各自代表氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、单或二或三卤代(低级)烷基、氧代(低级)烷基、羟基(低级)烷基或任意酯化的羧基(较优选羧基或低级烷氧羰基);或R2和R3连接一同形成1，3-丁二烯亚基，R6和R7各自代表氢或低级烷基，R8代表氢或低级烷基，所述烷基可载有选自卤素和低级烷氧基的取代基，Y 代表NH、O或S，以及Z 代表NH、S、SO2或O，此外，具有结构式
的基团的较优选结构可由下式表示
其中R2a代表氢、卤素、氰基，低级烷基或低级烷硫基，以及R3a代表氢、卤素、硝基、低级烷基、低级链烯基、三卤代(低级)烷基、氧代(低级)烷基、羟基(低级)烷基或低级烷氧羰基;
其中R2b和R3b各为卤素;
其中R2c代表氢、卤素或低级烷基，R3c代表低级烷基，以及R4c代表氢或卤素;
其中R2d代表氢、卤素或低级烷基，以及R3d代表低级烷基
其中R2e代表氢或卤素;或
并且最优选为
其中R2f和R3f各自代表氢、低级烷基或卤素。
本发明目标化合物(Ⅰ)的制备方法将在下面详细叙述。
方法1目标化合物(Ⅰ)或其盐可通过将化合物(Ⅱ)进行四唑基的生成反应来制备。
本反应中所用试剂包括能够将氰基转换为四唑基的常规试剂，象金属叠氮化物，如碱金属叠氮化物(如叠氮化钾，叠氮化钠等)，叠氮化三(低级)烷基锡(如叠氮化三甲基锡等)，叠氮化三芳基锡(如叠氮化三苯基锡等)，或类似试剂。
该反应通常在碱存在下进行，所述碱如三(低级)烷基胺(如三乙胺等)，及类似碱，或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，及类似碱。
该反应通常在溶剂中进行，所述溶剂如二甲苯、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺或任何其它对反应产生副作用的溶剂。
反应温度并不重要，反应通常在温热或加热条件下进行，优选在加热条件下进行。
再者，其中R1代表氨基的化合物(Ⅰ)可通过利用已知方法还原相应硝基化合物来制备，其中R1代表酰氨基的化合物(Ⅰ)可通过已知方法酰化上述所得的氨基化合物来制备。
此外，本反应还包括(在其范围之内)在本方法反应期间或后处理步骤内将R2、R3或R4上的二卤代(低级)烷基转换成氧代(低级)烷基的情况。
方法2目标化合物(Ⅰ-b)或其盐可通过还原化合物(Ⅰ-a)或其盐来制备。
还原作用包括例如用碱金属硼氢化物(如硼氢化钠等)的化学还原和钯催化剂(如披钯碳等)的催化还原，以及其它类似还原作用。
反应通常在对反应不产生不利影响的惯用溶剂中进行，如醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]，四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不关键，反应通常在从冷却至加热的情况下进行。
方法3目标化合物(Ⅰ)或其盐可通过使化合物(Ⅲ)或其盐与化合物(Ⅳ)或其盐反应制备。
本反应通常在碱存在下进行，所述碱象烷基锂(如正丁基锂等)，碱金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)，二(低级)烷基胺(如二异丙基胺等)，三(低级)烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)，吡啶或其衍生物(如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)，或类似碱。
本反应通常在溶剂中进行，如二噁烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯、四氢呋喃、或任何其它对反应没有不利影响的溶剂。当所用碱为液态时，碱本身也可作为溶剂。
反应温度并不关键，反应通常在冷却，室温或加热的条件下进行。
方法4目标化合物(Ⅰ-d)或其盐可通过将化合物(Ⅰ-c)或其盐经亚氨基保护基除去反应制备。
适宜的除去方法包括能够除去四唑基上亚氨基保护基的常规方法，如水解、还原或类似方法。水解优选在碱或酸存在下进行。
适宜的碱包括，例如无机碱，如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁，氢氧化钙等)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)，碱土金属碳酸盐(如碳酸镁，碳酸钙等)，碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属乙酸盐(如乙酸钠、乙酸钾等)，碱土金属磷酸盐(如磷酸镁、磷酸钙等)，碱金属磷酸氢盐(如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)，或类似碱，以及有机碱，象三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-酮、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、1，5-二氮杂二环[5，4，0]-十一烯-5或类似碱。利用碱的水解反应通常在水或亲水有机溶剂或它们的混合溶剂中进行。
适宜的酸包括有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸等)和无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、硫酸等)。
该水解反应通常在有机溶剂，水或其混合溶剂中进行。
反应温度并不关键，反应通常在室温或温热或加热下进行。
原料化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)为新的并可按下述制备方法或类似下述的方法或已知方法制备。
本发明目标化合物(Ⅰ)可按常规方法分离和纯化，例如，采用萃取沉淀、分级结晶、重结晶、色谱及其类似方法。
这样得到的目标化合物(Ⅰ)可利用常规方法转换成它们的盐。
本发明目标化合物(Ⅰ)显示出血管紧张肽拮抗作用如血管舒张活性，因而用作血管紧张肽Ⅱ拮抗剂，并对各种血管紧张肽Ⅱ介导的疾病有效力，这些疾病如高血压(如原发性高血压，肾性高血压等)，心力衰竭，以及类似疾病。
此外，本发明目标化合物可作为心脏病(如心绞痛、心律不齐、心肌梗塞形成等)，醛甾痛过多症，脑血管疾病，老年性痴呆，眼病(如青光眼等)，及其类似疾病的治疗和/或预防剂;并可作为检测血管紧张肽原酶血管紧张肽系统的诊断剂。
对于治疗或预防用药，本发明目标化合物(Ⅰ)以常规药物制剂形式使用，所述制剂含有作为活性成份的所述化合物，以及与其混合适于口服，非肠道，外部和吸入给药的药学上可接受的载体如有机或无机固态或液态赋形剂，药物制剂可以是固态形式如片剂，颗粒，粉剂，胶囊，或液态形式溶液，悬液，糖浆，乳剂，柠檬水及其类似剂型。
如果需要，上述制剂中还可包括辅助物质，稳定剂，湿润剂及其它通常使用的添加物如乳糖，柠檬酸，酒石酸，硬脂酸，硬脂酸镁，石膏粉，蔗糖，玉米淀粉，滑石，明胶，琼脂，果胶，花生油，橄榄油，可可脂，1，2-亚乙基二醇，及其类似物。
化合物(Ⅰ)的剂量根据并且依赖下列因素年龄，病人状况，疾病种类或程度，所用化合物(Ⅰ)种类等等。一般每天病人给用量在0.01mg和约500mg之间或更多。治疗过程中所用本发明目标化合物(Ⅰ)的平均单剂量为约0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg。
下述制备和实施例用于说明本发明。
制备1在氮气氛中，室温下向2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.50g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液内加入氢化钠(341mg)。混合物在氮气氛中，相同的室温下搅拌30分钟，向混合物中加入1-(4-溴甲基苯基)-4-氯吡咯-2-腈(2.19g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液，混合物在室温下搅拌3小时。混合物用碳酸氢钠水溶液处理，乙酸乙酯萃取两次。萃取液用水洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(用正己烷/乙酸乙酯＝1/1洗脱)，得到黄色油状2-乙硫基-3-[4-(4-氯-2-氰基-1-吡咯基)苄基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(850mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.46(3H，t，J＝7.5Hz)，2.64(3H，s)，3.41(2H，q，J＝7.5Hz)，5.44(2H，s)，6.89(1H，d，J＝2Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，8.14(1H，d，J＝5Hz)
制备2在氮气氛中，于低于10℃的冰冷却下向搅拌着的2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(3.00g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液内分批加入氢化钠(60%627mg)。在相同温度下，于氮气氛中向反应混合物内加入3-(4-溴甲基苯基)-2-溴吡咯-4-腈(5.50g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液内，室温搅拌混合物3小时。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取两次。萃取液用水洗涤，干燥，并减压蒸发。残余物经快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)的混合物洗脱，产生3-[4-(2-溴-4-氰基-1-甲基-2-吡咯基)苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.32g)，白色固体。mp161-163℃。
NMR(CDCl3，δ)1.45(3H，t，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，3.39(2H，q，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，5.43(2H，s)，6.99(1H，d，J＝5Hz)，7.30(1H，s)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)，8.15(1H，d，J＝5Hz)制备3在氮气氛中，室温下向2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(3.00g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液内分批加入氢化钠(627mg)，室温搅拌混合物1小时。向混合物加入1-乙基-2-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)-5-甲基吡咯-2-腈(4.94g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液。反应混合物室温搅拌3小时，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取两次。萃取液用水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物经快速柱色谱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到无色油状3-[4-(3-氰基-1-乙基-5-甲基-2-吡咯基)苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.52g)。
NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，1.45(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.65(3H，s)，3.40(2H，q，J＝7.5Hz)，3.81(2H，q，J＝7.5Hz)，5.46(2H，s)，6.20(1H，s)，7.00(1H，d，J＝5Hz)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，8.16(1H，d，J＝5Hz)制备4将2-氨基-4-甲基-3-硝基吡啶(25.0g)和N，N-二甲基苯胺(50ml)混合物加热至70℃，向该溶液中滴加乙酰氯(12.2ml)，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水(三次)和盐水洗涤。溶液用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残余物溶于甲醇中(200ml)，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)。混合物在70℃搅拌30分钟。冷却至室温后，蒸去溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤。水层用1N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥。生成的粗晶体悬浮在异丙醚中(200ml)，并将混合物加热至90℃。待混合物冷至室温后，过滤收集固体，并于室温空气干燥，得到浅黄色针状体2-乙酰基氨基-4-甲基-2-硝基吡啶(25.99g)。真空浓缩滤液得到第二批产物(1.31g)。
m.p.146-149℃。
NMR(CDCl3，δ)2.30(3H，s)，2.51(3H，s)，7.12(1H，d，J＝5Hz)，8.39(1H，d，J＝5Hz)，8.45(1H，br，s)制备5在低于40℃下，向氢化钠(3.2g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液内分批加入2-乙酰基氨基-4-甲基-2-硝基吡啶(15.21g)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，向其中滴加1-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)-5-甲基-2-腈(22.65g)的二甲基甲酰胺(120ml)溶液。反应混合物室温搅拌1.5小时。混合物用冰骤冷并加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机相，盐水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(用正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/2洗脱)，产生棕色粘性油状体2-[N-乙酰基-4-[1-(2-氰基-5-甲基)吡咯基]苄基]氨基-4-甲基-3-硝基吡啶(22.65g)。
NMR(CDCl3，δ)1.99(3H，s)，2.15(3H，s)，2.44(3H，s)，4.75-5.33(2H，m)，6.08(1H，d，J＝5Hz)，6.86(1H，d，J＝5Hz)，7.06-7.76(5H，m)，8.50(1H，d，J＝5Hz)制备6室温下，向搅拌的2-[N-乙酰基-4-[1-(2-氰基-5-甲基吡咯基)苄基]]-4-甲基-3-硝基吡啶(20.34g)的甲醇(500ml)溶液内加入甲醇钠的甲醇溶液(28%W/V;50ml)。混合物在同样温度搅拌1小时，然后用乙醚稀释。水相用乙醚萃取，合并乙醚相并用水，饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥。过滤后真空浓缩有机相。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-正己烷(先3∶1，然后4∶1)洗脱，得到黄色固体2-[4-[1-(2-氰基-5-甲基)吡咯基]苄基]氨基-4-甲基-3-硝基吡啶。重结晶得到黄色棱柱体(17.18g)mp102-103℃NMR(CDCl3，δ)2.14(3H，s)，2.57(3H，s)，4.86(2H，d，J＝8Hz)，6.05(1H，d，J＝4Hz)，6.58(1H，d，J＝5Hz)，6.84(1H，d，J＝4Hz)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，br，s)，8.16(1H，d，J＝5Hz)制备7在氢气氛中(1atm)，室温下搅拌2-[4-[1-(2-氰基-5-甲基)吡咯基]苄基]氨基-4-甲基-3-硝基吡啶(500mg)，10%披钯碳(50mg)和乙醇(10ml)的混合物5小时。在氢气氛中(1atm)和相同的温度下，以及搅拌下向混合物中加入1，4-二噁烷。3小时后，向混合物中再加入10%披钯碳(100mg)，并在氢气氛(1atm)中和同样温度下搅拌105分钟。向混合物中加入乙醇，并将混合物通过硅藻土过滤，真空蒸发滤液，得到3-氨基-2-[4-[1-(2-氰基-5-甲基吡咯基)-苄基]氨基]-4-甲基吡啶粗产物(537mg)，该产物不需进一步纯化直接用于下步反应。
制备8将3-氨基-2-[4-[1-(2-氰基-5-甲基-吡咯基)苄基]氨基]-4-甲基吡啶(530mg)和原碳酸四乙酯(331μl)的乙酸(5ml)混合物室温搅拌四个半小时。待另一份原碳酸四乙酯(331μl)加入后，混合物室温搅拌1小时，然后在70℃搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠，水(两次)，以及饱和氯化钠萃取，硫酸镁干燥，过滤后，真空除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯-正己烷(先1∶3然后1∶1)洗脱，得到3-[4-[1-(2-氰基-5-甲基)吡咯基]苄基]-2-乙氧基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(429mg)，为粉红色非晶形固体。
NMR(CDCl3，δ)1.47(3H，t，J＝7.5Hz)，2.10(3H，s)，2.56(3H，s)，4.65(2H，q，J＝7.5Hz)，5.32(2H，s)，6.04(1H，d，J＝4Hz)，6.85(1H，d，J＝4Hz)，6.95(1H，d，J＝5Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，8.06(1H，d，J＝5Hz)制备9将2-氨基-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(14.91g)和N，N-二甲基苯胺(80ml)的混合物在70℃加热，在70℃向该溶液中滴加入乙酰氯并将混合物在70℃搅拌2.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(500ml)。分离有机相，用水洗涤三次，再用盐水洗涤。溶液用硫酸镁干燥;真空蒸发溶剂。残余物溶于热异丙醚中(200ml)，并冷至室温。待混合物在冰浴中冷却1小时后，过滤收集所形成的固体，用冷异丙醚洗涤，快速硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷混合物(比例先1∶9，然后2∶1)，得到棕色油并将该油溶于甲醇中(40ml)。向所得溶液内加入饱和碳酸氢钠(10ml)，并在室温搅拌70分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，分出有机相。水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层并用水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。向残余物中加入二异丙醚(50ml)。冷却后，过滤收集固体并用二异丙醚洗涤，得到2-乙酰基氨基-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(5.56g)，为无色粉末。
NMR(CDCl3，δ)2.28(3H，s)，2.44(3H，s)，2.50(3H，s)，6.94(1H，s)，8.30(1H，br，s)制备10室温下向2-乙酰基氨基-4，6-二甲基-2-硝基吡啶(330mg)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氢化钠(64mg)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中滴加1-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)-1-乙基-5-甲基-2-腈(500mg)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液。反应混合物室温搅拌30分钟。混合物用饱和氯化铵骤冷，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(由乙酸乙酯/正己烷＝1/1→2/1洗脱)，产生2-[N-乙酰基-4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]氨基-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(514mg)，为棕色粘状油。
NMR(CDCl3，δ)1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，1.97(3H，br，s)，2.25(3H，s)，2.33(br，s，3H)，2.53(3H，s)，3.84(2H，q，J＝7.5Hz)，4.73-5.36(2H，m)，6.19(1H，s)，7.04-7.86(5H，m)制备11按类似于制备6的方法得到下述化合物。
2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]氨基-4，6-二甲基-3-硝基吡啶。
mp122-126℃NMR(CDCl3，δ)1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.30(3H，s)，2.40(3H，s)，2.55(3H，s)，3.86(2H，q，J＝7.5Hz)，4.87(2H，d，J＝5Hz)，6.21(1H，s)，6.40(1H，s)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，8.21(1H，br，t，J＝5Hz)制备12按类似于制备7的方法，制得下述化合物，并且该化合物不经进一步纯化而用于下步反应。
3-氨基-2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]氨基-4，6-二甲基吡啶。
制备13按类似于制备8的方法，制得下述化合物。
3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)-吡咯基]苄基]-5，7-二甲基-2-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
NMR(CDCl3，δ)1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.50(3H，s)，2.56(3H，s)，3.83(2H，q，J＝7.5Hz)，4.61(2H，q，J＝7.5Hz)，5.28(2H，s)，6.20(1H，s)，6.82(1H，s)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)制备14将3-氨基-2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]氨基-4，6-二甲基吡啶(0.50mmol)和1，1′-羰基二咪唑(97mg)的混合物室温搅拌半小时，然后加热回流12小时，在此期间再加入另一份1，1′-羰基二咪唑(65mg)。冷却后，混合物用乙酸乙酯萃取，并用1N盐酸，水和饱和氯化钠洗涤。用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]-5，7-二甲基-2-羟基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(120mg)，为浅橙色粉末。
mp281-286℃NMR(CDCl3，δ)1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，2.50(3H，s)，3.32(2H，q，J＝7.5Hz)，5.20(2H，s)，6.19(1H，s)，6.70(1H，s)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，9.85(1H，s)制备15将3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)-吡咯基]苄基]-5，7-二甲基-2-羟基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(120mg)和N，N-二甲基苯胺(80μl)的磷酰基氯氧化物(0.9ml)的悬浮液加热回流两个半小时。真空除去溶剂，并将残余溶剂与甲苯共沸蒸发。残余物用乙酸乙酯萃取，并用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到2-氯-3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]-苄基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，为黄色非晶形固体。
NMR(CDCl3，δ)1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，2.28(3H，s)，2.60(3H，s)，2.64(3H，s)，3.82(2H，q，J＝7.5Hz)，5.51(2H，s)，6.20(1H，s)，6.97(1H，s)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)
制备16室温下，向2-氯-3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]-苄基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(120mg)的甲醇(1ml)悬浮液中加入甲醇钠(28%W/V的甲醇溶液;0.57ml)和四氢呋喃(1ml)。待混合物变成清亮溶液之后，在50℃加热7小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]-苄基]-5，7-二甲基-2-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(101mg)，为浅棕色粘性油。
NMR(CDCl3，δ)1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，2.27(3H，s)，2.53(3H，s)，2.59(3H，s)，3.33(2H，q，J＝7.5Hz)，4.20(3H，s)，5.29(2H，s)，6.20(1H，s)，6.83(1H，s)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)制备17按类似于制备16的方法制得下述化合物。
3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-2-甲基)-吡咯基]-苄基]-5，7-二甲基-2-丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
无色粉末。
mp133-137℃。
NMR(CDCl3，δ)0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.81(2H，m)，2.26(3H，s)，2.50(3H，s)，2.57(3H，s)，3.82(2H，q，J＝7.5Hz)，4.50(2H，t，J＝8Hz)，5.39(2H，s)，6.20(1H，s)，6.80(1H，s)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)
制备18按类似于制备16的方法，制得下述化合物。
3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]-5，7-二甲基-2-(2，2，2-三氟)乙氧基-3H咪唑并[4，5-b]吡啶。
浅棕色粉末。
mp144-147℃NMR(CDCl3，δ)1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，2.26(3H，s)，2.50(3H，s)，2.59(3H，s)，3.81(2H，q，J＝7.5Hz)，4.95(2H，q，J＝8Hz)，5.31(2H，s)，6.19(1H，s)，6.86(1H，s)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)制备19按类似于制备16的方法制得下述化合物。
3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]-5，7-二甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
浅红棕色固体。
mp129-138℃NMR(CDCl3，δ)1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，2.27(3H，s)，2.51(3H，s)，2.57(3H，s)，3.39(3H，s)，3，72-3.80(2H，m)，3.82(2H，q，J＝7.5Hz)，4.67-4.76(2H，m)，5.31(2H，s)，6.20(1H，s)，6.81(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)制备20按类似于制备16的方法制得下述化合物。
3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]-5，7-二甲基-2-异丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
白色固体。
mp158-159.5℃NMR(CDCl3，δ)1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，1.37(3H，s)，1.40(3H，s)，2.27(3H，s)，2.50(3H，s)，2.56(3H，s)，3.82(2H，q，J＝7.5Hz)，5.26(2H，s)，5.42(1H，quint，J＝6.0Hz)，6.20(1H，s)，6.80(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)制备21室温下，向搅拌的3-氨基-2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]-氨基-4，6-二甲基吡啶(481mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入异硫氰酸乙酯(123μl)和三乙胺(197μl)，并将所得溶液在50℃加热24小时。
冷却后，真空除去溶剂，挥发物利用甲苯(两次)共沸除去，得到2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]氨基-4，6-二甲基-3-(3-乙基硫脲基)吡啶(1.34mmol)，为浅黄色粘性油。
NMR(CDCl3，δ)1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，2.15(3H，s)，2.30(3H，s)，2.40(3H，s)，3.62(2H，dq，J＝7.5 and 8Hz)，3.87(2H，q，J＝7.5Hz)，4.70(2H，d，J＝6Hz)，5.16(1H，br，t，J＝6Hz)，5.65(1H，m)，6.20(1H，s)，6.42(1H，s)，6.83(1H，br，s)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)
制备22将2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]氨基-4，6-二甲基-3-(3-乙基硫脲基)吡啶(1.34mmol)和碘甲烷(250μl，4.02mmol)的乙腈(5ml)混合物室温下搅拌3.5小时，然后在50℃加热4小时。
混合物用乙酸乙酯稀释，水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，真空浓缩滤液，并将产生的固体用二异丙醚洗涤。固体用快速色谱纯化，洗脱剂为甲醇-氯仿(3-5%V/V)，得到3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]-5，7-二甲基-2-乙氨基-咪唑并[4，5-b]吡啶(458mg)，为棕色非晶形固体。
NMR(CDCl3，δ)1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.28(3H，s)，2.53(3H，s)，2.55(3H，s)，3.56(2H，dq，J＝7.5 and 6Hz)，3.83(2H，q，J＝7.5Hz)，3.90(1H，t，J＝6Hz)，5.30(2H，s)，6.20(1H，s)，6.77(1H，s)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)实施例1向3-[4-(4-氯-2-氰基-1-吡咯基)苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(846mg)的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(10ml)的混合物中加入叠氮化钠(539mg)和三乙胺氢氯化物(1.425g)，并在135℃搅拌24小时。反应混合物倾入冰水中，用7%盐酸调节pH值至4，用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残余物用乙腈结晶，热乙腈洗涤，得到3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(766mg)，为棕色固体。
mp88-90℃NMR(DMSO-d6，δ)1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，5.43(2H，s)，6.90(1H，d，J＝2Hz)，7.10(1H，d，J＝5Hz)，7.26(4H，br，s)，7.48(1H，d，J＝2Hz)，8.12(1H，d，J＝5Hz)实施例2将3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(50mg)溶于氢氧化钠水溶液中(0.11ml)，声波处理使之澄清。溶液通过微孔(milipor)滤器过滤。将滤液冷冻干燥，产生3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(51.6mg)的钠盐，为固体。
NMR(D2O，δ)1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，3.04(2H，q，J＝7.5Hz)，5.18(2H，s)，6.31(1H，d，J＝2Hz)，6.52-6.65(3H，m)，6.81-6.69(3H，m)，7.90(1H，d，J＝5Hz)实施例3在低于5℃情况下向搅拌的3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(700mg)和二氯甲烷(15ml)溶液中滴加间氯过苯甲酸(670mg;纯度80%)的二氯甲烷(15ml)溶液，并将形成的混合物搅拌一个半小时。向混合物再加入另一份间氯过苯甲酸(67mg)的二氯甲烷(5ml)溶液，继续搅拌1小时。混合物用1N盐酸和水洗涤。水层用二氯甲烷萃取。合并有机相并用水洗涤。待无水硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇(先10∶1，然后8∶1V/V)洗脱，得到3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]苄基]-2-乙基磺酰基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(210mg)，为非晶形固体，用乙腈处理粉末化。
NMR(DMSO-d6，δ)1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.67(3H，s)，3.55(2H，q，J＝7.5Hz)，5.86(2H，s)，6.70(1H，d，J＝2Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.38(1H，d，J＝5Hz)，8.51(1H，d，J＝5Hz)实施例4室温下向搅拌的3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]苄基]-2-乙基磺酰基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(209mg)的乙醇(2ml)溶液中加入1N乙醇钠的乙醇(1.02ml)和二氯甲烷(30ml)溶液，并将形成的混合物加热回流2小时。冷却后，混合物用7%盐酸处理，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后真空除去溶剂，残余物用制备薄层色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇(8∶1V/V)洗脱，得到3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]苄基]-2-乙氧基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(97mg)，为非晶形固体，用二乙醚处理粉末化。
NMR(DMSO-d6，δ)1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，2.46(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7.5Hz)，5.21(2H，s)，6.49(1H，d，J＝2Hz)，7.00(1H，d，J＝5Hz)，7.10-7.26(5H，m)，7.99(1H，d，J＝5Hz)实施例5按类似于实施例2的方法，制得下述化合物。
3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]苄基-2-乙氧基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐。
NMR(D2O，δ)1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，2.33(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.5Hz)，5.04(2H，s)，6.47(1H，d，J＝2Hz)，6.59(1H，d，J＝2Hz)，6.67(2H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，d，J＝5Hz)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，d，J＝5Hz)实施例6于125℃下向搅拌的3-[4-(2-溴-4-氰基-1-甲基-2-吡咯基)苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.30g)的二甲苯(15ml)溶液内加入叠氮化三甲基锡(1.72g)，并在同样温度下氮气氛中搅拌36小时，真空蒸发混合物。残余物用甲醇稀释，并向其中加入浓盐酸(1ml)。混合物室温搅拌1小时。真空浓缩混合物，残余物用甲醇稀释并用1N氢氧化钠水溶液调节至pH4。分出有机层，并真空蒸发。残余物经快速硅胶柱色谱(由二氯甲烷/甲醇＝15/1洗脱)和制备薄层色谱纯化(由二氯甲烷/甲醇＝8/1洗脱)，得到3-[4-[2-溴-1-甲基-4-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(691mg)，为无色非晶形固体。
NMR(DMSO-d6，δ)1.41(3H，t，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，3.70(3H，s)，5.38(2H，s)，7.08(1H，d，J＝5Hz)，7.20(4H，br，s)，7.62(1H，s)，8.13(1H，d，J＝5Hz)实施例7向3-[4-[2-溴-1-甲基-4-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(50mg)中加入1N氢氧化钠水溶液(0.10ml)和水(1ml)，混合物在水浴中加热。溶液在室温下放置，过滤收集产生的固体，并用乙醇稀释。溶液通过微孔(milipor)滤器过滤，真空蒸发滤液。将残余物溶于乙醇(0.2ml)和水中(2.5ml)，冷冻干燥，产生3-[4-[2-溴-1-甲基-4-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐(42.6mg)，为固体。
NMR(DMSO-d6，δ)1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，3.62(3H，s)，5.34(2H，s)，7.04-7.17(3H，m)，7.19(1H，s)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，8.12(1H，d，J＝5Hz)实施例8在氮气氛中向3-[4-(3-氰基-1-乙基-5-甲基-2-吡咯基)苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.52g)的二甲苯(15ml)混合物中加入叠氮化三甲基锡(2.26g)，并在125℃搅拌24小时。真空浓缩混合物。向残余物内加入甲醇和浓盐酸(1ml)。混合物室温搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物用甲醇稀释，混合物用1N氢氧化钠调节至pH4。分出有机层，真空蒸发。残余物用快速硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1洗脱)，随后用乙腈结晶，得到非晶粉末3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.47g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，2.30(3H，s)，2.57(3H，s)，3.72(2H，q，J＝7.5Hz)，5.44(2H，s)，6.33(1H，s)，7.11(1H，d，J＝5Hz)，7.29(4H，br，s)，8.14(1H，d，J＝5Hz)实施例9按类似于实施例2的方法制得下述化合物。
3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐。
NMR(D2O，δ)0.71(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，2.16(3H，s)，2.43(3H，s)，3.09(2H，q，J＝7.5Hz)，3.38(2H，q，J＝7.5Hz)，5.34(2H，s)，6.33(1H，s)，6.89-7.02(3H，m)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.97(1H，d，J＝5Hz)实施例10向处于冰冷却浴中的搅拌着的3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(661mg)的二氯甲烷(15ml)溶液内分批加入间氯过苯甲酸(778mg，纯度80%)，并将形成的混合物在同样温度下搅拌2小时。然后移去冰冷却浴，将混合物室温搅拌3小时。混合物用二氯甲烷稀释，有机相用10%亚硫酸钠水溶液，水，和盐水洗涤。待硫酸镁干燥后，真空浓缩有机层，残余物经硅胶色谱纯化，7%甲醇-氯仿(V/V)洗脱，得到浅黄色固体。将该固体溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，得到粗的3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-2-乙基磺酰基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(305mg)，该物不经进一步纯化而用于下步反应。
实施例11将3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-2-乙基磺酰基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(305mg)和处于乙醇(1.9ml)中的1.0M乙醇钠的乙醇(3ml)和二氯甲烷(40ml)混合物回流一个半小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液至溶液的pH变成弱酸性为止。混合物用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，硫酸镁干燥，硅胶色谱层析，用5%甲醇-氯仿洗脱，得到含有一些杂质的所要化合物(205mg)。该产物经硅胶色谱纯化，用甲醇-乙酸-乙酸乙酯(1∶1∶18V/V)洗脱，得到145mg还含有杂质的化合物，再经两制备薄层色谱纯化，先用氯仿-甲醇-28%氨水(130∶25∶5V/V)，然后用乙酸乙酯-甲醇-乙酸(1∶1∶38V/V)洗脱，得到2-乙氧基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(72mg)。用乙醚结晶，再用乙腈重结晶得到纯净化合物(32mg)，为白色粉末。
mp192-196℃.
NMR(DMSO-d6，δ)1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.46(3H，s)，3.73(2H，q，J＝7.5Hz)，4.60(2H，q，J＝7.5Hz)，5.28(2H，s)，6.33(1H，s)，7.01(1H，d，J＝5Hz)，7.30(4H，s)，8.01(1H，d，J＝5Hz)实施例12向2-乙氧基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(32.0ml)的水(1ml)悬浮液中加入1N氢氧化钠(72μl)。混合物于水浴中90℃下加热，声波处理使之澄清，冷冻干燥得到30mg2-乙氧基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，为白色粉末。
NMR(DMSO-d6，δ)0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(3H，s)，2.44(3H，s)，3.68(2H，q，J＝7.5Hz)，4.60(2H，t，J＝7.5Hz)，5.73(2H，s)，6.10(1H，s)，7.00(1H，d，J＝5Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，8.00(1H，d，J＝5Hz)实施例13将叠氮化三甲基锡(716mg)和3-[4-[1-(2-氰基-5-甲基)吡咯基]苄基]-2-乙氧基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(430mg)的二甲苯(5ml)的混合物在120℃搅拌21小时。冷却后，混合物用乙醇(5ml)稀释，并用1N氢氧化钠水溶液(3.5ml)处理，室温搅拌0.5小时，然后真空蒸发。将残余物溶于乙醇中(5ml)，溶液用1N盐酸调节至pH5，分出有机层，真空浓缩。残余物用10%甲醇-氯仿(50ml)溶解，硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(3%氯仿，10%甲醇/氯仿洗脱)，随后将合并部分用乙醚结晶，得到第一批产物2-乙氧基-7-甲基-3-[4-[1-[5-甲基-2-(1H-四唑-5-基)]-1-吡咯基]苄基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(152mg)，为浅粉色固体。滤液用乙醚-水(1∶4)冷冻干燥，得到第二批产物(265mg)。
mp98-103℃NMR(DMSO-d6，δ)1.48(3H，t，J＝7.5Hz)，1.99(3H，s)，2.48(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7.5Hz)，5.29(2H，s)，6.18(1H，d，J＝4Hz)，6.80(1H，d，J＝4Hz)，7.01(1H，d，J＝5Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，8.01(1H，d，J＝5Hz)实施例14按类似于实施例2的方法，制得下述化合物。
2-乙氧基-7-甲基-3-[4-[1-[5-甲基-2-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]苄基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐。
NMR(D2O，δ)1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，1.73(3H，s)，2.31(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.5Hz)，5.10(2H，s)，6.06(1H，d，J＝3Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.80(1H，d，J＝5Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，7.80(1H，d，J＝5Hz)
实施例15将2-乙氧基-7-甲基-3-[4-[5-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]苄基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(108mg)的3N盐酸(0.4ml)和1，4-二噁烷(1.6ml)溶液在50℃搅拌45分钟。冷却后，真空除去溶剂，残留水利用1，4-二噁烷共沸除去。残余物用乙腈研磨，过滤沉淀固体，得到2-羟基-3-[4-[5-甲基-2-(1H-四唑-5-基)吡咯基]苄基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶氢氯化物(87mg)，为浅棕色固体。
mp168-174℃NMR(DMSO-d6，δ)2.00(3H，s)，2.34(3H，s)，5.10(2H，s)，6.16(1H，d，J＝4Hz)，6.83(1H，d，J＝4Hz)，6.91(1H，d，J＝5Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，d，J＝5Hz)实施例16将叠氮化三甲基锡(284mg)和3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]苄基]-5，7-二甲基-2-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(114mg)的二甲苯(3ml)混合物在125℃搅拌16小时。反应混合物用甲醇(5ml)稀释，并向混合物中加入1N氢氧化钠(约2mg)。混合物于室温搅拌30分钟，然后真空蒸发。将残余物溶于甲醇中(5ml)，溶液用浓盐酸调节至pH4，真空蒸发，硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物经快速硅胶柱色谱纯化(先用氯仿，然后用3%甲醇/氯仿洗脱)。合并所收集部分，真空蒸发，加入乙醚结晶。过滤收集所产生的沉淀，用乙腈洗涤，得到5，7-二甲基-2-乙氧基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(45mg)，为浅粉色固体。
mp184-187℃NMR(DMSO-d6，δ)1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.43(3H，s)，2.46(3H，s)，3.72(2H，br，q，J＝7.5Hz)，4.56(2H，q，J＝7.5Hz)，5.76(2H，s)，6.33(1H，s)，6.89(1H，s)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)实施例17按类似于实施例12的方法制得下述化合物。
5，7-二甲基-2-乙氧基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐。
NMR(D2O，δ)0.63(3H，br，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.11(3H，s)，2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，3.32(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.5Hz)，5.11(2H，s)，6.31(1H，s)，6.51(1H，s)，6.98(2H，d，9Hz)，7.15(2H，d，J＝9Hz)实施例18按类似于实施例16的方法制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]苄基]-2-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
mp215-220℃NMR(DMSO-d6，δ)1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.44(3H，s)，2.48(3H，s)，3.71(2H，q，J＝7.5Hz)，4.14(3H，s)，5.29(2H，s)，6.35(1H，s)，6.90(1H，s)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)实施例19按类似于实施例16的方法制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]苄基]-2-丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
黄色非晶形固体。
NMR(CDCl3-3drops CD3OD)0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，1.35(2H，m)，2.33(3H，s)，2.54(3H，s)，2.55(3H，s)，3.76(2H，q，J＝7.5Hz)，4.53(2H，t，J＝7.5Hz)，5.35(2H，s)，6.50(1H，s)，6.87(1H，s)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)实施例20按类似于实施例12的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]苄基]-2-丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐。
浅黄色粉末。
mp162-166℃NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75(2H，m)，2.24(3H，s)，2.42(3H，s)，2.48(3H，s)，3.68(2H，m)，4.46(2H，t，J＝7.5Hz)，5.21(2H，s)，6.10(1H，s)，6.86(1H，s)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.30(1H，d，J＝9Hz)实施例21按类似于实施例16的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]苄基]-2-(2，2，2-三氟)乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
浅黄色非晶形固体。
NMR(CD3CD，δ)1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，2.33(3H，s)，2.52(3H，s)，2.57(3H，s)，3.70(2H，q，J＝7.5Hz)，4.98(2H，q，J＝8Hz)，5.86(2H，s)，6.63(1H，s)，6.89(1H，s)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)实施例22按类似于实施例12的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]苄基]-2-(2，2，2-三氟)乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐。
mp162-172℃NMR(DMSO-d6，δ)0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(3H，s)，2.44(3H，s)，2.52(3H，s)，3.70(2H，q，J＝7.5Hz)，5.26(2H，s)，5.28(2H，q，J＝9Hz)，6.10(1H，s)，6.96(1H，s)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.33(2H，d，J＝9Hz)
实施例23按类似于实施例16的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]苄基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
浅黄色非晶形固体。
NMR(CDCl3，δ)1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，2.32(3H，s)，2.53(3H，s)，2.57(3H，s)，3.31(3H，s)，3，67-3.81(4H，m)，4.67-4.75(2H，m)，5.32(2H，s)，6.62(1H，s)，6.83(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)实施例24按类似于实施例12的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]苄基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐。
白色固体。
mp121-124℃NMR(DMSO-d6，δ)1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(3H，s)，2.42(3H，s)，2.47(3H，s)，3.28(3H，s)，3.62-3.77(4H，m)，4.61-4.69(2H，m)，5.21(2H，s)，6.11(1H，s)，6.87(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)实施例25按类似于实施例16的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]苄基]-2-异丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
浅黄色非晶形固体。
NMR(CDCl3，δ)1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(6H，d，J＝6.5Hz)，2.31(3H，s)，2.52(3H，s)，2.56(3H，s)，3.71(2H，q，J＝7.5Hz)，5.27(2H，s)，5.44(1H，quint，J＝6.5Hz)，6.60(1H，s)，6.81(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)实施例26按类似于实施例12的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]苄基]-2-异丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐。
浅绿色固体。
mp116-141℃NMR(DMSO-d6，δ)0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.36(6H，d，J＝6.0Hz)，2.25(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，3.69(2H，q，J＝7.5Hz)，5.19(2H，s)，5.31(1H，quint，J＝6.0Hz)，6.10(1H，s)，6.86(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)实施例27按类似于实施例16的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]苄基]-2-乙基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
浅黄色粉末。
mp237-243℃NMR(DMSO-d6，δ)1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.36(3H，s)，2.40(3H，s)，3.24-3.51(2H，m)，3.72(2H，q，J＝7.5Hz)，5.32(2H，s)，6.34(1H，s)，6.70(1H，s)，6.90(1H，br，t，J＝5Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)实施例28按类似于实施例12的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]苄基]-2-乙基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的钠盐。
冻干的固体。
NMR(DMSO-d6，δ)0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(3H，s)，2.36(3H，s)，2.49(3H，s)，3.26-3.50(2H，m)，3.70(2H，q，J＝7.5Hz)，5.26(2H，s)，6.09(1H，s)，6.68(1H，s)，6.89(1H，t，J＝6Hz)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)
权利要求
1.具有下式结构的化合物及其药学上可接受的盐
其中R1代表氢、卤素、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、单或二或三卤代(低级)烷基、氧代(低级)烷基、羟基(低级)烷基，或任意酯化的羧基；或R2和R3连接一同形成1，3-丁二烯亚基，R5代表氢或亚氨基保护基，R6和R7各自代表氢或低级烷基，R8代表氢或具有选自卤素和低级烷氧基取代基的低级烷基，A代表低级亚烷基，Q代表CH或N，X代表N或CH，Y代表NH、O或S，以及Z代表NH、S、SO2或O。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1代表氢、卤素、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基或低级链烷酰基氨基，R2，R3和R4各自代表氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、单或二或三卤代(低级)烷基、氧代(低级)烷基、羟基(低级)烷基，羧基或低级烷氧羰基，R5代表氢或单或二或三苯基(低级)烷基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1和R4各自为氢，以及Q和X各自为CH。
4.权利要求3所述的化合物，其可由下式表示
5.权利要求4所述的化合物其中
其中R2a代表氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷硫基，以及R3a代表氢，卤素，硝基，低级烷基，低级链烯基，三卤代(低级)烷基，氧代(低级)烷基，羟基(低级)烷基或低级烷氧羰基;
其中R2b和R3b各自代表卤素;
其中R2c代表氢，卤素或低级烷基;R3c代表低级烷基，以及R4c代表氢或卤素;
其中R2d代表氢，卤素或低级烷基，以及R3d代表低级烷基;
其中R2e代表氢或卤素;或
6.制备下式化合物或其盐的方法，
其中R1代表氢、卤素、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷硫基、单或二或三卤代(低级)烷基、氧代(低级)烷基、羟基(低级)烷基，或任意酯化的羧基;或R2和R3连接一同形成1，3-丁二烯亚基，R5代表氢或亚氨基保护基，R6和R7各自代表氢或低级烷基，R8代表氢或具有选自卤素和低级烷氧基取代基的低级烷基，A 代表低级亚烷基，Q 代表CH或N，X 代表N或CH，Y 代表NH、O或S，以及Z 代表NH、S、SO2或O。包括a)将具有下述结构的化合物进行四唑基形成反应，
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定义同上，得到下式化合物或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定义同上;或b)还原下式化合物或其盐，
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定义同上，以及R4a代表氧代(低级)烷基或卤素，得到下式化合物或其盐
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定义同上，以及R4b代表羟基(低级)烷基或氢;或c)将具有结构
其中R6、R7、R8和Z的定义同上，的化合物或其盐与具有结构
其中R1、R2、R3、R5、A、Q、X和Y的各自定义同上，以及R9代表酸性残基，的化合物或其盐反应，得到下式化合物或其盐
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定义同上;或d)将下式化合物或其盐进行脱除亚氨基保护基反应，
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定义同上，以及R5a代表亚氨基保护基，得到下式化合物或其盐
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定义同上。
7.一种药物组合物，包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的，基本上非毒性的载体或赋形剂。
8.一种治疗或预防血管紧张肽Ⅱ引导的疾病的方法，包括给人或动物给用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种治疗或预防高血压或心力衰竭的方法，包括给人或动物给用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用作药物。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用作血管紧张肽Ⅱ拮抗剂。
12.权利要求1的化合物用于制备治疗或预防血管紧张肽Ⅱ诱导的疾病的药物。
13.一种制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的，基本上非毒性的载体或赋形剂混合。
全文摘要
本发明涉及具有下式的新颖咪唑衍生物和可做药用的该衍生物的盐。式中R
文档编号A61P9/00GK1077955SQ9310238
公开日1993年11月3日 申请日期1993年1月27日 优先权日1992年1月28日
发明者奥照夫, 濑户井宏行, 茅切浩, 佐藤茂树, 井上隆幸, 泽田由纪, 黑田昭雄, 田中洋和 申请人:藤泽药品工业株式会社