专利名称：1,3－二苄基咪唑啉－2－酮－顺－4,5－二羧酸的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学领域，是1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸(环酸，I)的制备新方法。
技术背景1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸(I)是合成d-生物素(d-Biotin维生素H)的关键中间体，国外文献如J.Am.Chem.Soc.，1978，100，1558，美国专利2489232，4659837，日本专利60-152469，59-59668等均描述了以富马酸为起始原料，经内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸光气环化的环酸制备方法，但此工艺存在诸多不足之处(1)在环化反应中使用大量的剧毒光气，劳动保护条件要求苛刻且光气运输和贮藏受到严格限制。(2)关环反应收率低(约60％)，仍有25～30％末反应的内消旋2，3-(双苄胺基)丁二酸需从反应液中分离回收再行转化。(3)产品纯度差，即使通过反复重结晶也仍有2％左右内消旋2，3-(双苄胺基)丁二酸伴随主产物存在，难以获得高纯度环酸(现有技术纯度约95％)。
发明内容
本发明目的在于避免现有技术的不足而提供一种高纯度，高收率的非光气环化制备环酸的新方法。
本发明以氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯等为环化试剂，在无机碱溶液和有机溶剂中使内消旋-2，3-(双苄胺基)丁二酸进行环化反应，继而不经分离，直接酸化制得环酸(I)。
化学反应式 无机碱溶液可用碱土氢氧化物，如氢氧化钾或氢氧化钠溶液，有机溶剂可以是芳香醚类，如苯甲醚、甲基苯甲醚等。环化后得到的环酸双钠或双钾盐的水溶液直接用酸例如盐酸酸化，可用乙酸乙酯提取，水洗，回收部分乙酸乙酯提取液，冷却后即析出固体。经过滤得白色结晶性粉末环酸，收率为90％，HPLC测定含量≥99％。
本发明的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯(即双光气)，或者是双(三氯甲酯)碳酸脂(即三光气)之任一种均获得良好效果。
本发明的发应物内消旋-2，3-(双苄胺基)丁二酸与环化试剂的摩尔比是1∶1.1～10，反应即能取得预计效果。
无机碱溶液以5～50％(Wt％)的氢氧化钠或该浓度的氢氧化钾溶液为合适，来源广泛，价廉易得。反应溶液一般pH＝8～14。
有机溶剂是苯甲醚或者是下述中之一种对甲基苯甲醚，间甲基苯甲醚，邻甲基苯甲醚，该类溶剂易得和易回收，反应得率高。
本发明的反应温度在10～60℃范围，条件温和，对反应装置要求不高。
本发明最好反应条件如下内-2，3-(双苄胺基)丁二酸与双光气或三光气摩尔比是1∶3～5。无机碱溶液是35～45％的氢氧化钾溶液，pH＝10～12；反应温度是30～35℃。
有机溶剂是苯甲醚。
本发明的优点在于反应条件温和，环化试剂易得，化学性质稳定且便于运输和贮存，与现有技术比较，环化收率提高了30％左右，产品纯度达99％，适合于工业化生产。
实施例实例1将内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸(117g，0.36mol)和45％氢氧化钾溶液(99mL)置反应瓶中，于室温搅拌15min后，再加水(550mL)和苯甲醚(220mL)，升温至30℃。缓慢滴加双光气(223mL，1.78mol)，同时用45％氢氧化钾溶液控制反应液pH10，于4h内滴毕，继续搅拌1h。反应毕，加入水450mL使反应生成的氯化钾溶解，静置分层，分出苯甲醚层，水层用苯甲醚(100mL×4)提取。碱水层用浓盐酸调至pH1～2，析出淡黄色油状物，分出油状物。水层再用乙酸乙酯(150mL×3)提取，合并油状物和乙酸乙酯层，水洗至pH7，减压回收乙酸乙酯(约400mL)冷却至室温，析出固体，过滤，干燥，得白色结晶性粉末(I)124.6g，收率90％，mp 175～177℃。
IR(KBr)ν＝3416，2919，1707，1452cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ＝4.05，480(dd，4H，J＝15.4Hz，2×CH2C6H5)，4.12(s，2H，C4-H和C5-H)，7.20～7.38(m，10H，2×ArH)，13.2(brs，2H，2×CO2H).
EI-MSm/z(％)＝355(M+，26)，309(46)，265(44)，154(25)，136(18)，91(100).
实例2将内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸(117g，0.36mol)和45％氢氧化钾溶液(99mL)置反应瓶中，于室温搅拌15min后，再加水(550mL)和邻甲基苯甲醚，苯甲醚(225mL)，升温至35℃，分数次加入三光气(534.6g，1.8mol)，同时用45％氢氧化钾溶液控制反应液pH12，于3h内加毕，继续搅拌2h。反应毕，加入水700mL使反应生成的氯化钾溶解，静置分层，水层用苯甲醚(150mL×3)提取，碱水层用浓盐酸调至pH1～2，析出淡黄色油状物，分出油状物。水层再用乙酸乙酯(150mL×3)提取，合并油状物和乙酸乙酯层，水洗至pH7，减压回收乙酸乙酯(约400mL)，冷却，析出固体，过滤，干燥，得白色结晶性粉末(I)113.7g，收率89％，mp 176～178℃。IR，1HNMR和MS与实例1一致。
实例3将内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸(117g，0.36mol)和10％氢氧化钠溶液(99mL)置反应瓶中，于室温搅拌15min后，再加水(550mL)和对甲基苯甲醚，(225mL)，升温至55℃，分数次加入双光气(712.8g，3.6mol)，同时用10％氢氧化钠溶液控制反应液pH8，于3h内加毕，继续搅拌2h。反应毕，加入水700mL使反应生成的氯化钾溶解，静置分层，水层用对甲基苯甲醚(150mL×3)提取，碱水层用浓盐酸调至pH1～2，析出淡黄色油状物，分出油状物。水层再用乙酸乙酯(150mL×3)提取，合并油状物和乙酸乙酯层，水洗至pH7，减压回收乙酸乙酯(约400mL)，冷却，析出固体，过滤，干燥，得白色结晶性粉末(I)，mp 175～177℃。IR，1H NMR和MS与实例1一致。
实例4将内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸(117g，0.36mol)和30％氢氧化钠溶液(99mL)置反应瓶中，于室温搅拌15min后，再加水(550mL)和间甲基苯甲醚，(225mL)，升温至15℃，分数次加入双光气(214.05g，1.08mol)，同时用30％氢氧化钠溶液控制反应液pH10，于3h内加毕，继续搅拌2h。反应毕，加入水700mL使反应生成的氯化钾溶解，静置分层，水层用间甲基苯甲醚(150mL×3)提取，碱水层用浓盐酸调至pH1～2，析出淡黄色油状物，分出油状物。水层再用乙酸乙酯(150mL×3)提取，合并油状物和乙酸乙酯层，水洗至pH7，减压回收乙酸乙酯(约400mL)，冷却，析出固体，过滤，干燥，得白色结晶性粉末(I)，mp 176-178℃。IR，1H NMR和MS与实例1一致。
本发明不限于上述实例。
权利要求
1.一种制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸(I)的制备方法 其特征在于内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸与环化试剂在无机碱溶液和有机溶剂中进行关环反应，直接酸化即可。
2.如权利1所述的方法，其特征在于环化试剂是氯甲酸三氯甲酯或双(三氯甲基)碳酸酯。
3.如权利1所述的方法，其特征在于内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸与环化试剂的摩尔比是1∶1.1～10。
4.如权利1所述的方法，其特征在于无机碱溶液是5％～50％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，反应溶液pH8～14。
5.如权利1的所述方法，其特征在于反应温度是10～60℃。
6.如权利2所述的方法，其特征在于有机溶剂是苯甲醚或对甲基苯甲醚或间甲基苯甲醚或邻甲基苯甲醚。
7.如权利3所述的方法，其特征在于内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸与环化试剂的摩尔比是1∶3～5。
8.如权利4所述的方法，其特征在于无机碱溶液是35～40％的氢氧化钾溶液，反应溶液pH10～12。
9.如权利5所述的方法，其特征在于反应温度是30～35℃。
10.如权利6所述的方法，其特征在于有机溶剂是苯甲醚。
全文摘要
本发明提供一种1,3－二苄基咪唑啉－2－酮－顺－4,5－二羧酸的制备新方法,现有技术存在反应过程毒性大,关环反应收率低,产品纯度差等不足之处。本发明在碱性溶液中,将内消旋－2,3－双(苄胺基)丁二酸与环化试剂经环化、酸化反应即得1,3－二苄基咪唑啉－2－酮－顺－4,5－二羧酸,收率达90%。本发明原料易得,反应条件温和,易于工业化生产。
文档编号C07D233/00GK1356320SQ0113229
公开日2002年7月3日 申请日期2001年11月23日 优先权日2001年11月23日
发明者陈芬儿, 贾惠琴, 鄢明国 申请人:复旦大学