专利名称：取代吲哚、氨杂吲哚和四氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代吲哚-氮杂吲哚和四氢-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮化合物及其衍生物，它们可作血管紧张肽Ⅱ的拮抗剂，在控制平滑肌和心肌收缩上特别有效，尤其可用来治疗诸如高血压和充血性心力衰歇的心血管疾病。另外，本发明的化合物对治疗慢性肾衰竭及消化道疾病是有用的，且具有促进认识、抗焦虑及抗抑郁的活性。
血管坚张肽原酶-血管紧张肽系统是哺乳动物调节血压的一个基本生理机制。血管紧张肽系由肝脏分泌入血流。然后血管紧张肽被血管紧张肽原蛋白酶裂解得到了十肽类血管紧张肽Ⅰ，接着再被血管紧张肽转化酶(ACE)水解成八肽类血管紧张肽Ⅱ。血管紧张肽Ⅰ在心血管系统中是非活性的，但血管紧张肽Ⅱ具有许多心血管-肾活性。例如，它刺激肾上腺皮质分泌会引起肾脏滞留钠和水并升高血压的醛甾酮。这导致了血管收缩，它也促进了交感神经系统中的神经传递。
通过激活在平滑肌、心肌、肾上腺髓质、脑、肝和肾上的特定的血管紧张肽Ⅱ受体可以调节诸如小动脉血管收缩、胃-小肠平滑肌收缩、醛甾酮的分泌、糖原分解、肾功能交替及CNS效应等的血管紧张肽Ⅱ的作用。血管紧张肽Ⅱ受体以显型，如AT-1和AT-2，进行分类，有证据表明与血管紧张肽Ⅱ受体激活有关的疾病可以用具有血管紧张肽Ⅱ的拮抗活性的化合物进行有效的治疗。
现已知种种血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂。例如可参见美国专利第4，333，943、4，880，804、5，053，329、5，124，335号及欧洲专利第0245637、0253310和0291969号及Wong等Hypertension15∶459(1990)J.Pharmacol.Exp.Ther.256∶211(1990)及Chiu等Biochem，BiophysRes.Comm.165∶196-203(1989)。
本发明的第一方面是涉及下式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物及其药学上可接受的盐
其中当R2为V时R1为低级烷基，或当R1为V时R2为低级烷基;
V为
;
R3是氢或低级烷基;
X为氢、低级烷基、卤素、-C(O)CH3、-CO2R4或-C(O)NR5R6;
Y为氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、或-CO2R4;
Z为氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素;
条件是Y和Z在式(Ⅱ)中不能与氮原子连接;
在以上定义中R4是氢或低级烷基;
R5是氢、低级烷基或-CH2CO2R4;
R6是氢或低级烷基;或R5和R6与氮原子结合在一起形成杂环;
R7为
式中R8为-CO2H或1H-四唑-5-基;
W为氧、硫或-NR-，其中R为氢或低级烷基;
本发明的第二方面涉及含有至少一种式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的第三方面涉及通过给哺乳动物使用有效量的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物或使用含有式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的组合物以治疗哺乳动物的与血管紧张肽Ⅱ-有关的失调的方法。在一个实施例中，待治疗的血管紧张肽Ⅱ相关的失调是心血管疾病，更特定的是高血压或充血性心力衰竭。在另一个实施例中，待治疗的血管紧张肽Ⅱ受体相关的失调是慢性肾衰竭或消化道紊乱。在再一个实施例中，本发明涉及治疗认识紊乱、焦虑和抑郁的方法。
本发明的第四方面涉及式(Ⅰ)、(Ⅱ)及(Ⅲ)化合物的制备方法。
本发明的第五方面涉及下式(1)、(2)和(3)的中间体
其中R3、X、Y和Z的定义同上;当R9为V′时R1为低级烷基或当R′为V′是R9为低级烷基;
V′为
;
其中R10是
其中W的定义同上。
定义这里所用的“烷基”表示含有1-12个碳原子的直链或支链饱和碳氢链，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、正己基、正辛基、正癸基之类。
“低级烷基”表示可任意地被环烷基所取代的含有1-10个碳原子的支链或直链或环状饱和的碳氢链，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、正己基、正癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙甲基、环戊甲基、环己甲基、2-环己乙基-2-环己丙基之类。
“环烷基”表示含有3-8个碳原子的饱和单键单环的烃基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。
“低级烷氧基”表示-O-R基团，其中R为如上所定义的低级烷基这里所用的定义“R5和R6与氮连接在一起形成杂环”包括含有3-7个碳原子及一个氮原子的饱和单键单环基团，如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、4-甲基哌啶、六亚甲基亚胺、七亚甲基亚胺之类。
术语“卤代”除非另作定义外，一般表示氟代、溴代、氯代或碘代。
术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在这里所述的反应条件下溶剂是惰性，(例如，包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰(DMF)、氯仿(CHCl3)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶之类)。除非作特定的叙述，本发明反应中的溶剂是惰性溶剂。
由于1H-四唑-5-基和/或-CO2H基团的存在，故可形成式(Ⅰ)-(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的碱加成盐。术语“药学上可接受的盐”表示从无机或有机碱中选出的无生物或其它副作用的碱中衍生出来的任何盐。术语“药学上可接受的阳离子”表示这类碱加成盐的阳离子。从无机碱中衍生出来的阳离子包括钠、钾、锂、铵、钙、镁之类的阳离子。从有机碱中衍生出来的阳离子包括伯、仲、叔胺，如异丙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、环己胺、亚乙二胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺之类。
“任意地”表示所述的事物或条件可以发生或不发生，包括在实施例中所述的事物或条件可发生或可不发生。例如“然后任意地将游离酸转化成碱加成盐”表示为了使所述的方法落于本发明范围，可以进行或不进行所述的转化，本发明包括游离碱转化成酸加成盐的方法及无此步骤的方法。
术语“哺乳动物”包括人及家养和野生哺乳动物，包括，但不限于，牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫、兔子之类。
这里所用的术语“治疗”含有治疗哺乳动物，特别是人类疾病的意思，包括(ⅰ)防止疾病潜伏着但尚未疹断出的对象所发生疾病;
(ⅱ)抑制疾病，即阻止其发展;或(ⅲ)缓解疾病，即使疾病消退。
这里所用的术语“用血管紧张肽Ⅱ拮抗剂治疗以减缓疾病状态”覆盖了现有技术中用一般血管紧张肽Ⅱ拮抗剂治疗的所有的疾病状态，业已发现用本发明的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物对这些疾病状态的治疗尤为有效。这类的疾病包括，(但不限于)，诸如高血压和充血性心力衰竭的心血管失调，慢性肾衰竭，意识及情感紊乱，消化道紊乱，例如发炎性肠道疾病。
术语“q、s”表示加入足量物质以足够以达到所述功能，例如“使溶剂达所需的体积(即100%)。
术语“有效量”表示足以能治疗疾病的剂量，这视病人、疾病及所进行的治疗而变动。
下面叙述本发明的化合物名称及编号。
所述的四唑基在1-位有氢原子。
但是，四唑基是互变异构的，因此氢原子也可存在于1-、2-、3-和4-位中的任何一个位置。
基团V的例子如下所示1.
上述结构被命名为2″-(1H-四唑-5-基)二苯基-4′-基甲基2.
上述结构的命名如下当W是氧时，它被命名为〔3-(1H-四唑-5-基)呋喃-2-基〕苯-4-基甲基;
当W是硫时，命名为〔3-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基〕苯-4-基甲基;
当W是NH时，命名为〔3-(1H-四唑-5-基)吡咯-2-基〕苯-4-基甲基。
3.
上述的结构命名如下当W是氧时，命名为〔3-(1H-四唑-5-基)苯并呋喃-2-基〕苯-4-基甲基;
当W是硫时，命名为〔3-(1H-四唑-5-基)苯并噻吩-2-基〕苯-4-基甲基;
当W是NH时，命名为〔3-(1H-四唑-5-基)吲哚-2-基〕苯-4-基甲基。
4.
上述结构命名为2-(1H-四唑-5-基)吲哚-1-基)苯-4-基甲基。
式(Ⅰ)化合物的编号如下
其中X为-COOH，Y和Z是氢，R1是正丁基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4-基甲基(即R2是V，其中V的定义同上，R2为2-(1H-四唑-5-基)苯基)的式(Ⅰ)化合物被命名为1-(正丁基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4-基甲基〕吲哚-3-羧酸。
X和Z是氢，Y是7-CO2H，R1是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基，R2是乙基的式(Ⅰ)化合物被命名为2-乙基-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕吲哚-7-羧酸。
Y和Z是氢，X是-CO2H，R1是正丁基及R2是〔2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基〕苯-4-基甲基(即R2是V，其中V的定义同上，R7是2-(1H-四唑-5-基)噻吩基)的式(Ⅰ)化合物命名为1-(正丁基)-2-〔(2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)苯-4-基甲基)吲哚-3-羧酸。
式(Ⅱ)化合物的编号如下
X、Y和Z是氢，R1是正丁基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)二苯-4′-基甲基的式(Ⅱ)化合物被命名为1-(正丁基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶;
1-(正丁基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-7-氮杂吲哚。
式(Ⅲ)化合物的编号如下
其中X是氢，R1是正丁基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕，R3是甲基的式(Ⅲ)化合物被命名为1-(正丁基)-6-甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮;
X是-CO2H，R1是环己甲基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基，R3是氢的式(Ⅲ)的化合物被命名为1-(环己基甲基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮-3-羧酸。
较好的实例在本发明的化合物族中，较好的类型包括在式(Ⅰ)中R2是2″-(1H-四唑-5-基)二苯-4′-基甲基、X是-CO2R4和Z是氢的式(Ⅰ)化合物。在该类型中，较好的组包括R1是支链或直链饱和烃类特别是R4是氢，更好的是R1是正丁基的化合物。另一个较好的组包括R1是被环烷基所取代的直链或支链饱和烃类，特别是R4是氢，更好的是R1是环丙甲基或环己甲基的化合物。
另一个较好的类型包括R2是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基，X是-CO2R4，Z是氢的式(Ⅱ)化合物，在该类型中，一个较好的组包括R1是有3-8个碳原子的低级烷基，R4是氢，特别R1是正丁基和Y是氢的化合物。
第三个较好类型包括R2是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基，X是-CO2R4，R1是有3-8个碳原子的低级烷基，R4是氢，特别R1是正丁基，R3是氢，Y是氢的式(Ⅲ)化合物。
第四个较好的类型包括R1是低级烷基，R2是V的式(Ⅰ)化合物，在该类型中，一个较好的组包括R7不是2-(1H-四唑-5-基)苯基，特别是X为-CO2R4，Z为氢，最好是R1为正丁基，R4是氢的化合物。
第五个较好的类型包括R1是V，R2是低级烷基的式(Ⅰ)化合物。在此类型中，一个较好的组包括R7不是2-(1H-四唑-5-基)苯基，特别X是-CO2R4及Z是氢，更具体的是R1是正丁基及R4是氢的化合物。此类型中的另一个较好组包括R7是2-(1H-四唑-5-基)苯基，X是卤素、C(O)CF3或-C(O)NR5R6，特别R1是正丁基，X是-C(O)CF3，Y是7-氟，Z是氢的化合物。
第六个较好的类型包括R1是低级烷基，R2是V的式(Ⅱ)化合物，在此类型中，一个较好的组包括R7不是2-(1H-四唑-5-基)苯基，特别是X是-CO2R4及Z是氢，更好是R1是正丁基及R4是氢的化合物。
第七个较好的类型包括R1是V，R2是低级烷基的式(Ⅱ)化合物。在此类型中一个较好的组包括R7不是2-(1H-四唑-5-基)苯基，特别X是-CO2R4，Z是氢，更具体的是R1是正丁基，R4是氢的化合物。
第八个较好的类型包括R1是低级烷基，R2是V，特别X是-CO2R4，Z是氢，更好的是R1是正丁基，R4是氢的化合物。
第九个较好的类型包括R1是V，R2是低级烷基的式(Ⅲ)化合物，在此类型中一个较好的组包括R7不是2-(1H-四唑-5-基)苯基，特别X是-CO2R4，Z是氢，最好是R1是正丁基，R4是氢的化合物。
目前，最好的化合物是1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-5-氯代吲哚-3-羧酸;
1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-3-三氟乙酰基吲哚;
1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-吲哚-3-羧酸;
2-(正丁基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕吲哚-7-羧酸。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的制备式(Ⅰa)化合物的制备从式(11)或(12)的中间体可制得R1是低级烷基，R2是V的式Ⅰ化合物(定义为式(Ⅰa)化合物)，该制备如下面反应流程Ⅰ所示反应流程Ⅰ
其中R1是低级烷基，R10、XY和Z的定义同上。
起始物质式(4)的起始原料取代苯胺是市售的，如可从Aldrich化学公司买得，可替换的是，用常规方法可从市售的取代苯胺中制得式(4)的取代苯胺。
用于反应流程Ⅰ步骤2中的式(6)的反应剂，N-甲基-N-甲氧基-对-溴苯基乙酰胺可根据Nahm，S.和Weinreb，S.Tet.lett.22∶3815-3818(1981)所述的一般方法进行制备。最好地，酰胺可如下所制备
制备N-甲基-N-甲氧基-对-溴苯基乙酰胺(6)的步骤1中使用了对-溴苯基乙酸，起始物质式(13)，它是市售的，例如可从Aldrich化学公司中得到。
开始在室温下，将草酰氯加至惰性溶剂，较好地在二氯甲烷中的等摩尔量的对-溴苯基乙酸(13)及催化量的二甲基甲酰胺中。使混合物搅拌约30分钟，然后用常规方法分离出产物，对-溴苯基乙酰氯(14)。
使对-溴苯基乙酰氯(14)溶于惰性溶剂中，较好地溶于二氯甲烷中，冷却，在叔胺存在下，较好地在三乙胺存在下并于相同的惰性溶剂中，较好于二氯甲烷中与N-甲基-O-甲基羟胺氢氯化物反应。用常规的方法将产物，N-甲基-N-甲氧基-对-溴苯基乙酰胺(6)分离出来。
用于反应流程Ⅰ步骤6中的2-氰基溴代苯是市售的，如可从Aldrich中买得。
用于步骤8中的三烷基叠氮化锡可根据Kricheldrof及Leppert，Synthesis，329-330(1976)中所述的进行制备。
式(5)化合物的制备为了制备式(5)化合物，在惰性溶剂(如醚、二氯甲烷或四氢呋喃，较好是四氢呋喃)中使式(4)化合物与1-2摩尔当量，较好地是约1摩尔当量的二叔丁基二碳酸酯(O〔CO2C(CH3)3〕2)反应。该反应在约60-100℃下，较好在约80℃下进行约2-6小时，较好进行4小时。当反应基本完成后，用常规方法分离出式(5)的叔丁基氨甲酸酯。
式(7)化合物的制备为了制备式(7)化合物，首先使式(5)化合物在约-30-50℃，较好地在约-40℃温度下，于醚类溶剂(如二甘醇二甲醚、醚或四氢呋喃，较好的是四氢呋喃)中与约2摩尔当量的强碱(如丁基锂，较好的是仲丁基锂)反应。加入碱后，让温度降至约-70℃--100℃，较好地降至-75℃。
向这样形成的锂二阴离子中加入约1到1.5摩尔当量较好地为1摩尔当量的在醚类溶剂，较好地在四氢呋喃中的式(6)化合物(N-甲基-N-甲氧基-对-溴代苯基乙酰胺)，将温度保持在约-80--50℃，较好地在-60℃下约5分钟-1小时，较好地保持10分钟。当反应基本完成后，用常规方法分离出未环化的中间体，并将它溶于惰性非质子溶剂(如醚、四氢呋喃或二氯甲烷，较好地为二氯甲烷)中，向内加入约0.1-2摩尔当量，较好地约1摩尔当量的三氟乙酸。在约室温下使反应进行约5分钟至1小时，较好地进行约30分钟。当反应基本完成时，用常规方法分离出式(7)的叔丁基羧基吲哚。
式(8)化合物的制备为了制备式(8)化合物，在约50℃至回流温度较好地在约回流温度下，使式(7)化合物与过量的碱(如氢氧化钾、氢氧化铵或氢氧化钠，较好的是氢氧化钠)在水及有机溶剂(如甲醇、丙醇或乙醇，较好的是乙醇)中反应4-10小时，较好地反应6小时。当反应基本完成后，用常规方法分离出式(8)的2-(对-溴苯甲基)吲哚。
R1是低级烷基的式(9)化合物的制备为了制备R1是低级烷基的式(9)化合物，在极性溶剂中(如乙酰胺，DMSO(二甲亚砜)或DMF(二甲基甲酰胺);较好地为DMF)中使式(8)化合物首先与1-1.5摩尔当量，较好为约1.1摩尔当量的碱金属氢化物(如氢化锂、氢化钾或氢化钠，较好的是氢化钠)进行反应。让反应在-10-20℃温度下，较在约0℃下进行约分钟至1小时，较好地进行10分钟。这样形成的阳离子然后1-1.5摩尔量，较好为1摩尔当量的低级烷基卤化物，较好地是与低级烷基碘反应约15-60分钟，较好地反应30分钟。当反应基本完成时，用常规方法分离出R1是低级烷基的式(9)的1-低级烷基-2-(对-溴苯甲基)吲哚。
R1是低级烷基的式(10)化合物的制备为了制备R1是低级烷基的式(10)化合物，可在醚溶剂(如醚、单甘醇二甲醚或四氢呋喃，较好的是四氢呋喃)的溶剂中使R1是低级烷基的式(9)化合物首先与1-1.5摩尔当量，较好地是约1.1摩尔当量的烷基锂碱，较好的是正丁基锂进行反应。该反应在约-100--50℃，较好地约在-70℃温度下进行5分钟至1小时，较好地进行15分钟。这样形成的阳离子然后再与约1-2摩尔当量，较好约1.5摩尔当量的硼酸烷基酯(如硼酸三乙酯、硼酸三甲酯或硼酸三丁酯，较好的是硼酸三丁酯)进行反应，让反应混合物温热至0℃。当反应基本完成时，用常规的方法分离出R1是低级烷基的式(10)的2-〔4′(二羟基硼)苯甲基〕-吲哚。
R1是低级烷基的式(11)化合物的制备为了制备R1是低级烷基的式(11)化合物，使R1是低级烷基的式(10)化合物与1-1.5摩尔当量，较好是1.1摩尔当量式R10卤化物(其中R10的定义同上，卤化物为氯化物、溴化物或碘化物)，较好地与R10Br(例如1-氰基-2-卤代苯，较好的是1-氰基-2-溴代苯)及过渡金属的催化剂(如二〔三苯基膦〕氯化钯、钯碳或四〔三苯基膦〕钯，较好的是四〔三苯基膦〕钯)进行反应。该反应在惰性溶剂(如四氢呋喃、乙醇和/或甲苯;较好的是甲苯和乙醇的混合物)中于过量温和碱(如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠，较好的是碳酸钠)存在下进行。该反应在60℃至回流温度，较好地在回流温度下进行6-48小时，较好地进行约24小时。当反应基本完成时，用常规方法分离出R1为低级烷基的式(11)吲哚。
R1是低级烷基，X是-CO2H的式(12)化合物的制备为了制备R1是低级烷基，X是-CO2H的式(12)化合物，将R1是低级烷基的式(11)化合物与1-3摩尔当量，较好地约1.5摩尔当量的光气进行反应。该反应在惰性溶剂中(如醚、二氯甲烷或四氢呋喃，较好的是在四氢呋喃中)于-20℃至10℃下，较好地在0℃下进行8-48小时，较好地反应过夜。当反应基本完成后，用常规方法将R1是低级烷基、X是-CO2H的式(12)3-羧基吲哚分离出来。
R1是低级烷基、X是-CO2R4的式(12)化合物的制备为了制备R1是低级烷基及X是-CO2R4的式(12)化合物，将上述制得的X是-COCl是式(12)化合物于二氯甲烷中的溶液冷却至0-10℃，较好地冷至约5℃，与式R4OH(其中R4是低级烷基)的醇进行反应。当反应基本完成后，用常规方法纯化及分离出R1是低级烷基及X是-CO2R4(其中R4是低级烷基)的式(12)吲哚衍生物，在常规方法中较好地是用色谱层析法。
R1是低级烷基及X是-CONR5R6的式(12)化合物的制备为了制备R1是低级烷基及X是-CONR5R6的式(12)化合物，其中R5和R6的定义同上，根据上述过程，只是将式R5R6NH的胺来代替式R4OH的醇。
R1是低级烷基及X是-COCF3的式(12)化合物的制备为了制备R1是低级及X是-COCF3的式(12)化合物，将R1是低级烷基的式(11)化合物与1-1.5摩尔当量，较好地约1.1摩尔当量的三氟乙酸酐反应。该反应在非质子传递溶剂(如醚、四氢呋喃或DMF;较好的是DMF)中于-10℃至20℃，较好地约0℃下进行5-30分钟，较好地进行约10分钟。当反应基本上完成时，用常规方法分离出R1是低级烷基及X是-COCF3的式(12)的3-三氟乙酰吲哚。
R1是低级烷基及X是卤素的式(12)的化合物的制备为了制备R1是低级烷基及X是卤素的式(12)的化合物，让R1是低级烷基的式(11)化合物与1-1.5摩尔当量，较好地是1.1摩尔当量的N-卤代琥珀酰胺反应，该反应在非质子传递溶剂中(如在醚类、四氢呋喃或DMF;较好的是DMF中)于0-30℃，较好地于约20℃下反应约5-30小时，较好地反应约16小时。当反应基本完成后，用常规方法分离出R1是低级烷基及X是卤素的式(12)的3-卤代化合物。
式(11)化合物的可替换制备方法可替换的是，式(11)化合物也可通过下列反应流程IA所示的来制备
反应流程IA
其中R1是低级烷基，R10、Y和Z的定义同上。
起始物质起始的式(15)化合物是市售的，如可从Aldrich化学公司买得。
式(17)起始化合物是市售的，如可从Lancaster化学公司买得，或者如实施例17所述的来制备，或用该技术领域已知的方法，例如通过使(20)还原成醇类并将其转化成离去基团，和甲磺酸酯，溴代之类的，可从式(20)或(28)化合物中制得。
式(16)化合物的制备为了制备R1是低级烷基的式(16)化合物，首先将R1是低级烷基的式(15)化合物与约1摩尔当量正丁基锂反应。使该反应在混有六甲基磷酰胺(10%)的非质子传递溶剂(如醚类、四氢呋喃，较好的是四氢呋喃)中于-10℃至5℃，较好地于-5℃下反应约30分钟。所得的阳离子然后与1-1.5摩尔当量，较好地约1.1摩尔当量的三丁基氯化锡在室温下反应约1小时。当反应基本完成后，用常规方法分离出R1是低级烷基的式(16)化合物。
式(11)化合物的制备为了制备R1是低级烷基的式(11)化合物，将R1是低级烷基的式(16)化合物与1-1.5摩尔当量，较好地与1.1摩尔当量的式(17)化合物(其中R10的定义同上)及过渡金属催化剂(如二-〔三苯基磷〕氯化钯、钯碳或四〔三苯基磷〕钯，较好的是四〔三苯基膦〕钯)进行反应。使该反应在惰性溶剂(如四氢呋喃、醚类、二甲氧基乙烷;较好地是四氢呋喃)中于50℃至回流温度，较好地于回流温度下反应30分钟至8小时，较好地反应2小时。当反应基本完成时，用常规方法分离出R1是低级烷基的式(11)的吲哚。
Ⅱ.式(Ⅰa)化合物的替换制备方法从式(12a)中间体(X为-CO2H的式(12)化合物)中也可制得X是-CO2H的式(Ⅰa)化合物，其制备如下反应流程IB中所示反应流程IB
其中R1是低级烷基，R10、Y和Z的定义同上。
起始物质式(18)化合物是市售的，例如从Aldrich化学公司中买得。可替换的是，它们可被常规地制得，例如，用Synthesis第10卷871页(1991)或OrganicPreparations and Procedures第4卷第二本297页(1970)的方法而制得。
用于反应流程IA步骤2中的R10为2-氰基苯基的式(20)试剂可如下制得
用于反应流程IA步骤2中的R10为2-氰基杂环的式(20)的试剂可如下制得
其中R10的定义同上。
式(23)化合物的制备步骤1中式(20)的4-取代醛类的制备包括使4-溴代苯甲醛(22)(市售的，如可从Aldrich化学公司买得)与乙二醇在惰性溶剂，较好地在甲苯中于回流温度下，在有酸催化剂，较好地在对-甲苯磺酸的存在下反应2小时，然后用常规方法将式(23)的亚乙基缩酮类分离出来。
式(24)化合物的制备将式(23)化合物在无水醚溶剂的溶液，较好地在四氢呋喃中的溶液冷至-60℃并加入1摩尔当量的正丁基锂(较好地在己烷中)。然后将混合物在-70℃下搅拌30分钟，以后形成了悬浮液，然后在-70℃下向悬浮液中加入硼酸三丁基酯。让混合物再搅拌3小时，并逐渐温至0℃，然后用常规方法分离出式(24)的二氢硼烷衍生物。
式(20)化合物的制备在回流温度下使式(24)化合物、2-溴代苄腈、四(三苯基膦)钯(O)及碳酸钠在惰性溶剂中，较好地在甲苯中的混合物搅拌24小时则得到式(20)化合物。然后用常规方法分离出式(20)化合物。
式(26)化合物的制备使相应的2-氰基取代的杂环化合物(25)在约110℃下，在碳酸钾存在下，于诸如二甲亚砜的极性溶剂中，首先与4-氟苯甲酸叔丁酯反应约24-60小时，较好地约48小时。然后用常规方法分离出式(26)化合物。
式(27)化合物的制备通过使式(26)化合物溶于过量的乙酸/氢溴酸混合物中并搅拌10分钟而使式(26)化合物在酸性条件下水解，然后用常规方法分离出式(27)化合物。
式(28)化合物的制备使式(27)化合物与还原剂，例如与硼氢化钠在惰性溶剂，较好地在四氢呋喃水溶液中反应20分钟从而从相应的式(27)化合物中可制得式(28)化合物。然后用常规方法分离出式(28)化合物。
式(20)化合物的制备通过使式(28)的相应化合物与氧化剂，例如与活化的二氧化锰，在惰性溶剂，较好地在四氢呋喃中反应16小时可制得式(20)化合物。然后用常规方法分离出式(20)化合物。
式(19)化合物的制备为了制备式(19)化合物，在冰浴中首先将式(18)化合物加至NaH在惰性溶剂，较好的是在DMF中的悬浮液中。在0℃下向稠厚的悬浮液中加入约1-1.5摩尔当量，较好的是约1.1摩尔当量的R1卤代物(其中卤代物是氯代、溴代或碘代物)。使混合物在约0-30℃，较好地在约室温下搅拌约6-20小时，较好地约10小时。当反应基本完成时，用常规方法分离出R1是低级烷基的式(19)的3-羧酸吲哚。
式(21)化合物的制备为了制备式(21)化合物，在氩气氛下将二异丙基胺在惰性溶剂中，较好地在四氢呋喃中的混合物首先冷至-50℃。向该溶液中加入正丁基锂，将溶液的温度调至-40℃。然后在持续搅拌1小时的条件下向该溶液中加入式(19)化合物，接着用常规方法分离出式(21)的化合物。
式(12a)化合物的制备为了制备式(12a)化合物，使式(21)化合物与三乙基甲硅烷和醚合三氟化硼在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中反应。让混合物在室温下搅拌6-10小时，用常规方法分离出式(12a)化合物。
Ⅲ.式(Ⅰb)化合物的制备从式(34)中间体中制得R1是V和R2是低级烷基的式(Ⅰ)化合物，下称为式(Ⅰb)化合物，该制备过程如下列反应流程Ⅱ所示反应流程Ⅱ
其中R2是低级烷基，L是离去基团，较好的是溴或甲苯磺酰基，R10、Y和Z的定义同上。
起始物质Y和Z选自，例如氢、卤素、低级烷氧基和羟基的式(29)的邻-硝基甲苯衍生物是市售的，例如可从Aldrich化学公司得到。可替换的是，正如现有技术所知的，Y为-CO2H的式(29)邻-硝基甲苯衍生物通过用羧基适当地替代市售的邻-硝基甲苯而制得。用该技术领域熟知的方法可将这类酸转化成Y为酯或酰胺的化合物。
式(17)化合物的制备用许多已知的方法可制得步骤5(及其它地方)所用的式(17)化合物，例如，其中R10是2-氰基苯基，Halo为溴代或碘代
将等摩尔量2-溴苄腈和4-甲基苯基硼酸与四〔三苯基膦〕钯、甲苯、碳酸钠和乙醇合并，并强烈地搅拌回流6-12小时，较好地是过夜。让混合物冷至10-30℃，较好地冷至室温并加入过氧化氢。搅拌混合物，用醚萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥形成一种油状物，4-甲基-2′-氰基-联二苯，式(35)化合物。向该油中加入等摩尔量的在非极性溶剂(如醚、环己烷或四氯化碳，较好的是四氯化碳)中的N-溴代琥珀酰亚胺及氮杂异丁腈，使混合物回流加热1-4小时，较好为2小时。冷却并过滤混合物，萃取出溶剂以得到4-(溴甲基)-2′-氰基联二苯基。
下面列出起始化合物(35)(其中R10是2-氰基呋喃)的制备方法。
可以常规地引入甲酰基，例如，用受阻的碱如用二乙基锂胺并用二甲基甲酰胺终止反应来形成阳离子。如上所示使溴代甲酰基化合物与4-甲苯基硼酸反应，所得的甲酰化合物，例如用羟基胺氢氯化物/乙酸酐可以常规地转化成氰基。
可替换的是，如上所示，式(28)化合物用该技术领域已知的方法可转化成相应的4-溴代甲基和4-甲苯磺酰甲基衍生物。
用于反应流程Ⅱ中步骤4中的式(32)特定取代的吲哚也是市售的，例如2-甲基吲哚、吲哚-2-羧酸和吲哚-3-丙酸可从Kawaken精细化学股份有限公司(日本)中得到。
式(30)化合物的制备为了制备式(30)化合物，将式(29)化合物与等当量N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在非质子传递溶剂(如醚、四氢呋喃或DMF，较好地是DMF)中进行反应。该反应在100℃至回流温度，较好地在回流温度下进行约24-100小时，较好地进行72小时。当反应基本完成时，用常规方法分离出硝基苯乙烯衍生物(30)。
R2是低级烷基的式(31)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(31)化合物，在过量叔碱(如三乙胺或吡啶，较好的是吡啶)存在下，使式(30)化合物与1-1.5摩尔当量，较好的约1.1摩尔当量的式R1COCl酰卤(其中R1是低级烷基)反应。该反应在氯化的有机溶剂(如氯仿、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，较好的是二氯甲烷)于20℃至回流温度下，较好的于回流温度下进行5-72小时，较好地为进行24小时反应。用常规方法分离出该反应的产物，将其溶于惰性溶剂(如DMF、四氢呋喃或二噁烷、较好地为二噁烷)和水的混合物中，将所得的混合物在50℃至回流温度下，较好地在回流温度下加热8-24小时，较好地加热16小时。当反应基本完成后，用常规的方法分离出R2是低级烷基的式(31)硝基苯基衍生物，并较好地用色谱层析进行纯化。
R2是低级烷基的式(32)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(32)化合物，在酸性溶剂(如丙酸、丁酸或乙酸，较好地为乙酸)中使R2是低级烷基的式(31)化合物与2-20摩尔当量，较好的约11摩尔当量还原金属(如镍、铁或锌粉，较好的为锌粉)反应。该反应在约60-100℃温度下，较好地约90℃温度下进行约16小时。当反应基本完成时，用常规方法分离出R2是低级烷基的式(32)吲哚衍生物，较好的用色谱层析进行纯化。
R2是低级烷基及X是-CO2H的式(33)化合物的制备为了制备R2是低级烷基及X是-CO2H的式(33)化合物，使R2是低级烷基的式(32)化合物与1-3摩尔当量，较好的约1.5摩尔当量的光气进行反应。于惰性溶剂(如醚、二氯甲烷或四氢呋喃，较好的是四氢呋喃)中，在-20-10℃，较好的在0-5℃温度下使该反应进行约8-48小时，较好的是过夜。当反应基本完成时，用常规方法分离出并纯化R2是低级烷基和X是-CO2H的式(33)的3-羟基吲哚，较好地用色谱层析纯化。
R2是低级烷基及X是-CO2R4的式(33)化合物的制备为了制备R2是低级烷基及X是-CO2R4的式(33)化合物，将上述制得的X为-COCl的式(33)化合物在二氯甲烷中的溶液冷却至0-10℃，较好的冷却至5℃，并与式R4OH的醇(其中R4是低级烷基)反应。当反应基本完成时，用常规方法分离出及纯化R2是低级烷基及X是-CO2R4(R4是低级烷基)的式(33)的3-(羧基-低级烷氧基)吲哚衍生物，较好的用色谱层析进行纯化。
R2是低级烷基及X是-CONR5R6的式(33)化合物的制备为了制备R2是低级烷基及X是-CONR5R6(其中R5和R6的定义同上)的式(33)化合物，根据上述过程，用式R5R6NH的胺代替式R4OH的醇即可。
R2是低级烷基及X是-COCF3的式(33)化合物的制备为了制备R2是低级烷及X是-COCF3的式(33)化合物，将R2是低级烷基的式(32)化合物与1-1.5摩尔当量，较好的约1.1摩尔当量的三氟乙酸酐反应。该反应在非质子传递溶剂(如醚、四氢呋喃或DMF，较好的为DMF)中于-10至20℃温度较好的约0℃下进行约5-30分钟，较好的约10分钟，当反应基本完成时，用常规方法分离出R2是低级烷基及X是-COCF3的式(33)的3-三氟乙酰基吲哚。
R2是低级烷基及X是卤素的式(33)化合物的制备为了制备R2是低级烷基及X是卤素的式(33)的化合物，将R2是低级烷基的式(32)化合物与1-1.5摩尔当量，较好地为约1.1摩尔当量的N-卤代琥珀酰亚胺反应。该反应在非质子传递溶剂(如醚、四氢呋喃或DMF，较好地为DMF)于0-30℃，较好地在约20℃下进行5-30小时，较好地进行16小时。当反应基本上完成时，用常规方法分离出R2是低级烷基及X是卤素的式(33)的3-卤代化合物。
R2是低级烷基及X是氢、卤素、-COCF3、-CO2R4或-CONR5R6的式(34)化合物的制备为了制备R2是低级烷基及X是氢、卤素、-COCF3、-CO2R4或-CONR5R6的式(34)化合物，在-5至20℃，较好地在约0℃下，使X是氢的式(32)化合物或X是卤素、-COCF3、CO2R4或-CONR5R6的式(33)化合物与约1摩尔当量的碱金属氢化物，较好的是氢化钠进行反应。该反应在极性溶剂(如四氢呋喃、DMSO或DMF，较好的是DMF)中进行10分钟至2小时，较好地进行约30分钟，这样形成的阳离子物然后再与约1-1.5摩尔当量，较好的是约1.1摩尔当量式(17)化合物在升温至约20℃下进行反应。当反应基本完成时，用常规方法分离出及纯化X是-CO2R4及R2是低级烷基的式(34)化合物，较好地用色谱层析进行纯化。
Ⅳ.式(Ⅰb)化合物的替换制备也可从R2是低级烷基的式(39)中间体中制得式(Ⅰb)化合物，该制备如下面反应流程〔Ⅲ〕所示。反应流程Ⅲ是制备式(Ⅰb)化合物(其中Y在7-位，特定的是Y为-CO2R4，R4是低级烷基)的较好过程，这是因为取代基在7位会对所需的1-位吲哚的偶联(coupling)产生空间位阻作用。在反应流程Ⅲ中，由于在形成稠杂环之前的V′部分就与氮相连故可避免该问题。
反应流程Ⅲ
其中R2是低级烷基，R10、Y和Z的定义同上。
R2是低级烷基的式(36)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(36)化合物，在芳族溶剂(如苯-二甲苯或甲苯，较好的是甲苯)中，于酸性催化剂，较好地是对-甲苯磺酸存在下，使R2是低级烷基的式(31)化合物与1-5摩尔当量，较好的是1.5摩尔当量的乙二醇回流反应约8-20小时，较好的是约12小时。当反应基本完成时，用常规方法分离和纯化R2是低级烷基的式(36)酮类衍生物，较好的是用色谱层析进行分离和纯化。
R2是低级烷基的式(37)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(37)化合物，在过滤金属催化剂存在下，使R2是低级烷基的式(36)化合物氢化。该反应在极性溶剂(如乙酸乙酯、甲醇或乙醇，较好的是乙醇)中，于氢气下在过渡金属催化剂(如二〔三苯基膦〕氯化钯、钯碳或四〔三苯基膦〕钯，较好的是钯碳)存在下，于室温下进行2-24小时，较好地进行约6小时。当反应基本完成时，用常规方法分离并纯化R2是低级烷基的式(37)的苯氨基衍生物。
R2是低级烷基的式(38)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(38)化合物，在约1-1.5摩尔当量，较好的是约1.1摩尔当量的碱(如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾，较好的是碳酸钾)存在下，使R2是低级烷基的式(37)化合物与约1-1.5摩尔当量，较好的是约1.1摩尔当量的4-卤代甲基-2′-氰基联二苯化合物(或4-苯甲磺酰甲基-2′-氰基联二苯化合物)反应。在约70-100℃，较好的约80-90℃下，于极性溶剂(如四氢呋喃、DMSO或DMF，较好的是DMF)中使该反应6-48小时，较好的进行16小时。当反应基本完成时，用常规方法，较好用色谱层析分离和纯化R2是低级烷基的式(38)的缩酮类衍生物。
式(39)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(39)化合物，将R2是低级烷基的式(38)化合物溶于含有过量无机酸(如硫酸、磷酸或盐酸，较好的是盐酸)的有机溶剂(如二甲氧基乙烷、醚或四氢呋喃，较好的是四氢呋喃)，在20-80℃较好的约40℃下搅拌1-5小时，较好约2小时。当反应基本完成时，用常规方法，较好用色谱层析分离并纯化出R2是低级烷基的式(39)吲哚衍生物。
Ⅴ 式(Ⅱa)化合物的制备从式(44)中间体中可制得R1是V，R2是低级烷基的式(Ⅱ)化合物，这类化合物称为式(Ⅱa)化合物。该制备如下面反应流程Ⅳ所示。
反应流程Ⅳ
其中R2是低级烷基，R10，Y和Z的定义同上。
起始物质式(40)2-氨基-3-甲基吡啶衍生物是市售的，例如从Aldrich得到。可替换的是，正如现有技术已知的，用常规方法从市售的取代吡啶，如用卤代、亲核替换等方法可制得式(40)的酸、酯、烷氧基、烷基和卤代的2-氨基-3-甲基吡啶化合物。
步骤1-式(41)化合物的制备为了制备式(41)化合物，在惰性溶剂(如醚、二氯甲烷或四氢呋喃，较好的是四氢呋喃)中使式(40)化合物与约1-2摩尔当量，较好的是约1摩尔当量的二-叔丁基二碳酸酯(O〔CO2C(CH3)3〕2)反应。在约60-100℃，较好在约80℃温度下使该反应进行约5-30小时，较好的约12小时。当反应基本完成时。用常规方法，较好地用重结晶方法，分离并纯化出式(41)的氨甲酸叔丁酯衍生物。
步骤2-式(42)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(42)化合物，在约-30至-70℃，较好在约-50℃温度下，在醚溶剂(如二甘醇二甲醚、醚或四氢呋喃，较好的是四氢呋喃)中，使式(41)化合物首先与约2摩尔当量强碱(如丁基锂，较好的是仲丁基锂)反应约1-60分钟，较好的约10分钟。
向这样形成的锂二阳离子中加入约1-1.5当量，较好的约1.1摩尔当量的式R2C(O)N(OCH3)CH3的N-甲氧基-N-甲基(低级烷基)酰胺，在醚溶剂中，较好地是在四氢呋喃中于约-80℃至-50℃，较好地于-60℃温度下保持约5分钟至1小时，较好地保持10分钟。当反应基本完成时，用常规的方法，较好地用重结晶分离并纯化出式(42)的叔丁基羧基氮杂吲哚。
步骤3-式(43)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(43)化合物，将式(42)化合物溶于惰性非质子传递溶剂(如醚、四氢呋喃或二氯甲烷，较好的是二氯甲烷)中，向内加入约0.1-2摩尔当量，较好约1摩尔当量的三氟乙酸。使该反应在室温下进行约4-48小时，较好地进行约16小时。当反应基本完成时，用常规方法，较好地用色谱层析分离出式(43)氮杂吲哚。
步骤4-式(44)化合物的制备为了制得R2是低级烷基的式(44)化合物，在10℃至40℃，较好在约20℃下使R2是低级烷基的式(43)化合物与约摩尔当量的碱金属氢化物，较好的是氢化钠反应。该反应在极性溶剂(如四氢呋喃、DMSO或DMF，较好的是DMF)中进行约5分钟至2小时，较好的约20分钟。这样形成的阳离子然后再与约1-1.5摩尔当量，较好的是约1.2摩尔当量的4-卤代甲基-2′-氰基联二苯化合物或4-甲苯磺酰基甲基-2′-氰基苯基化合物反应，同时将温度升至约20℃。当反应基本完成时，用常规方法，较好用色谱层极来分离和纯化R2是低级烷基的式(44)的氮杂吲哚衍生物。
Ⅵ 式(Ⅱb)化合物的制备从式(Ⅱa)中间体中可制得R1是低级烷基，R2是V(定义同上)的式(Ⅱ)化合物，下面称为式(Ⅱb)化合物，该制备如下面反应流程ⅣA所示反应流程ⅣA
其中R1是低级烷基，R10、Y和Z的定义同上。
起始物质在步骤1中，式(45)化合物是市售的，例如可从Aldrich化学公司中得到。
步骤1-式(46)化合物的制备为了制备式(46)化合物，将式(45)化合物与约1-1.5摩尔当量，较好地为约1.1摩尔当量的二甲基胺氢氯化物及过量的聚甲醛反应。在惰性溶剂(如丙醇、丁醇，较好的是丁醇中)于约回流温度下使该反应进行约30分钟。当反应基本完成时，用常规方法分离和纯化出式(46)衍生物。
步骤2-式(47)化合物的制备为了制备式(47)化合物，在作为溶剂的丙酸中使式(46)化合物与约2当量摩尔的六亚甲基四胺反应。在约回流温度下使该反应进行约1-6小时，较好地进行3小时，当反应基本完成时，用常规方法分离并纯化出式(47)化合物。
步骤3-式(48)化合物的制备为了制备式(48)化合物，在惰性溶剂，如在丙酮中，使式(47)化合物与适当的氧化剂(例如，三氧化铬、氧化银、高锰酸钾，较好的是高锰酸钾)反应，当反应基本完成时，用常规方法分离和纯化出式(48)化合物。
步骤4-式(49)化合物的制备用上述反应流程IB制备式(19)化合物的相同方法来制备式(49)化合物。
步骤5-式(50)化合物的制备用上述反应流程IB制备式(21)化合物的相同方法来制备式(50)化合物。
步骤6-式(11a)化合物的制备用上述反应流程IB制备式(12a)化合物的相同方法来制备式(11a)化合物。
Ⅶ式(Ⅲ)化合物的制备从式(56)或(57)中间体中制得R1是V，R2是低级烷基的式(Ⅲ)化合物，该制备如下面反应流程Ⅴ所示反应流程Ⅴ
其中R2是低级烷基，R3和R10的定义同上。
起始物质在步骤1中，R2是低级烷基的式(51)化合物是下式的1-甲苯磺酰基异氰化物衍生物
这类化合物是市售的，例如从Aldrich中得到。可替换的是，正如该技术领域所知的，用常规方法如Van Leusen和Possel，Tet，lett，19753487-3488(1975)中所述的从1-甲苯磺酰甲基异氰酸酯中可制得式(51)化合物。
式(52)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(52)化合物，使丁二烯-1-羧酸甲酯与约1-1.5摩尔当量较好约1.1摩尔当量的任意取代的1-苯甲磺酰甲基异氰化物(51)，及约1-1.5摩尔当量，较好地约1.1摩尔当量的碱金属氢化物，较好的是氢化钠进行反应。该反应在有机溶剂混合物(如四氢呋喃、DMF和/或无水DMSO和无水醚类，较好的是无水DMSO和无水醚的混合物)中，最初在约0℃下进行1小时，然后在10-40℃温度下，较好的在约20℃下反应2-12小时，较好地反应约6小时。当反应基本完成时，用常规方法，较好用色谱层析来分离纯化出R2是低级烷基的式(52)吡咯衍生物。
式(53)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(53)化合物，在-10至20℃，较好地在约0℃温度下使R2是低级烷基的式(52)化合物与约1-2摩尔当量，较好的是约1.5摩尔当量的碱金属氢化物，较好的是氢化钠进行反应。该反应在极性溶剂(如四氢呋喃、DMSO或DMF，较好的是DMF)中进行约10分钟至2小时，较好地进行约30分钟。这样形成的阴离子然后与约1-1.5摩尔当量，较好的是约1.2摩尔当量的4-卤代甲基-2′-氰基联二苯化合物或4-甲苯磺酰甲基-2′-氰基联二苯化合物反应，并让温度升至约20℃，当反应基本完成时，用常规方法，较好地用色谱层析分离并纯化出R2是低级烷基的式(53)吡咯衍生物。
式(54)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(54)化合物，在过渡金属催化物存在下使R2是低级烷基的式(53)化合物进行氢化，在室温下，在极性溶剂中(如乙酸乙酯、甲醇或乙醇，较好的是乙醇)于过渡金属催化剂(如二〔三苯基膦〕氯化钯、钯碳或四〔三苯基膦〕钯，较好的是钯碳)存在下，使该反应在氢气下进行约2-16小时，较好地进行约4小时，当反应基本完成时，用常规方法分离并纯化式(54)的吡咯衍生物。
式(55)化合物的制备为了制备式(55)化合物，在水和有机溶剂(如甲醇、丙醇或乙醇;较好的是甲醇)中于50℃至回流温度，较好的在回流温度下使式(54)与过量的碱(如氢氧化钾、氢氧化铵或氢氧化钠;较好的是氢氧化钠)反应2-10小时，较好的反应4小时，当反应基本完成时，用常规方法分离出式(55)的吡咯衍生物。
式(56)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(56)化合物，在1-10摩尔当量，较好的约1.5摩尔当量的季胺，较好的是三乙胺存在下使式(55)化合物与约1-2摩尔当量，较好约1.5摩尔当量的氯甲酸乙酯进行反应。在约-10至20℃，较好在约0℃下在水和水混溶的有机溶剂(如四氢呋喃、甲乙酮或丙酮，较好的是丙酮)的混合物中，使该反应进行约30分钟至4小时，较好约1小时。然后使该反应混合物与1-3摩尔当量，较好约1.5摩尔当量的碱金属叠氮化物(如叠氮化锂、叠氮化钾或叠氮化钠，较好的是叠氮化钠)反应约30分钟至4小时，较好的反应1小时，且较好将温度保持在0℃，当反应基本完成时，用常规方法分离出产物，且将产物溶于有机溶剂(如苯、二甲苯或甲苯，较好的是甲苯)中并在60-120℃下加热30分钟至2小时，较好约1小时。当反应基本完成时，用常规方法分离出产物，并与过量的路易斯酸(如四氯化钛、三氯化铝或三氟化硼-二乙醚络合物，较好的是三氟化硼-二乙醚络合物)在有机溶剂(如四氢呋喃、DMF或无水醚，较好的是无水醚)中于约0-30℃，较好约10℃温度下反应约2小时。当反应基本完成时，用常规方法，较好用结晶法分离出式(56)的四氢-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮。
式(57)化合物的制备为了制备R2是低级烷基的式(57)化合物，在醚溶剂(如醚、单甘油醇二乙醚或四氢呋喃;较好的是四氢呋喃)是，使式(56)化合物首先与约1-1.5摩尔当量，较好约1.1摩尔当量的烷基锂碱，较好的是正丁基锂反应。使该反应在-100至-50℃，较好约-70℃温度下进行约5分钟至1小时，较好约15分钟。这样形成的阴离子然后与约1-2摩尔当量，较好的约1.5摩尔当量的式R3Hal烷基卤(其中Hal是氯、溴或碘，较好的是碘)进行反应，并让温度温热至室温，让反应持续4-30小时，较好进行约16小时，当反应基本完成时，用常规方法，较好地用色谱层析分离出式(57)的取代的四氢-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮，(式中R2是低级烷基)。
Ⅷ R1是低级烷基及R2是Ⅴ的(Ⅲ)的制备用适当取代的四氢吡啶-2-酮化合物代替式(4)的苯基化合物，如反应流程Ⅰ中所示来制备R1是低级烷基，R2是V的式(Ⅲ)化合物。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的制备下面显示出从合适的中间体中制得式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物，应当明白在将氰基转化成羧基前可以引入定义为X的种种取代基。但是，在将氰基转化成四唑前或后，定义为X的种种取代基可引入至环上。另外，X是-CO2H的化合物在合成的任何阶段可以转化成X是如-CO2R4、-CONR5R6等的化合物。
式(Ⅰ)化合物的制备A.R2是低级烷基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基的式(Ⅰ)的制备如下面反应流程Ⅵ所示，可从式(11)、(12)或(12a)中间体中制得R1是低级烷基、R2是V的式(Ⅰ)化合物，下面称为式(Ⅰa)化合物反应流程Ⅵ
其中R1、R7、X、Y和Z的定义同上
R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅰa)化合物的制备为了制备R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅰa)化合物，在惰性溶剂(如己烷、苯或二甲苯，较好的是二甲苯)中，使式(11)、(12)或(12a)化合物与约1-10摩尔当量，较好是约5摩尔当量的三烷基叠氮化锡，较好是三丁基叠氮化锡进行反应。该反应在80-150℃，较好在回流温度下进行约8-48小时，较好进行约20小时。然后将混合物冷至约0℃，加入一种酸(如氟化钾-四氟硼酸/二乙醚络合物，硫酸或盐酸，较好的是盐酸或氟化钾-四氟硼酸/二乙醚络合物)，并再搅拌5-60分钟，较好的约15分钟。当反应基本完成时，用常规方法分离出式(Ⅰa)的吲哚。
R8是羧基的式(Ⅰa)化合物的制备为了制得R8是羧基的式(Ⅰa)化合物，用该技术领域的已知方法将式(11)或(12)化合物中的氰基水解成羧基。
B.R1是V，R2是低级烷基的(Ⅰ)的制备如反应流程Ⅶ中所示，从式(34)或(39)中间产物中可制得R1是V，R2是低级烷基的式(Ⅰ)化合物，下面称为式(Ⅰb)化合物反应流程Ⅶ
其中R2是低级烷基，R7、X、T和Z的定义同上。
R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅰb)化合物的制备为了制备R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅰb)化合物，如上述反应流程Ⅵ中所示，使R2是低级烷基的式(34)或(39)化合物与三烷基叠氮化锡，较好是三丁基叠氮化锡进行反应。当反应基本完成时，用常规方法分离出R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅰb)的吲哚。
用上述步骤可以制得X和Y都是-CO2R4(其中R4是低级烷基)的式(Ⅰb)化合物。使这些化合物进行常规的碱水解，而得到X和Y都是-CO2H的式(Ⅰb)化合物。约在其熔点下加热二羧基化合物得到X是氢、Y是-CO2H的化合物。
式(Ⅱ)化合物的制备AR1是V，R2是低级烷基的(Ⅱ)的制备如下反应流程Ⅷ所示，从式(44)中间体中制得R1是V，R2是低级烷基的式(Ⅱ)化合物，下面称为式(Ⅱa)化合物。
反应流程Ⅷ
其中R2是低级烷基，R7、X、Y和Z的定义同上。
R2是低级烷基及R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅱa)的制备为了制备R2是低级烷基及R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅱa)化合物，如上述反应流程Ⅵ所示，使R2是低级烷基式(44)化合物与三烷基叠氮化锡，较好的是三丁基叠氮化锡进行反应。然后将该反应混合物较好的用氟化钾-四氟硼酸/二乙醚络合物酸化，并搅拌8-24小时，较好约12小时。当反应基本完成时，用常规方法，较好用色谱层析分离并纯化式(Ⅱ)的氮杂吲哚。
R2是低级烷基、R8是1H-四唑-5-基及X是-CO2R4或-CONR4R6的(Ⅱa)的制备为了制备R2是低级烷基，R8是1H-四唑-5-基及X是-CO2R4或-CONR4R6的式(Ⅱa)化合物，根据上述反应流程Ⅰ所示，使R2是低级烷基、R8是1H-四唑-5-基及X是氢的式(Ⅱa)化合物首先与光气反应得到X是-CO2H的式(Ⅱa)化合物。如上所述该反应物接着又可转化成X是-CO2R4或-CONR5R6的化合物。
B.R1是低级烷基，R2是V的(Ⅱ)的制备如下面反应流程ⅧA所示，从式(11a)中间体中可制得R2是V、R1是低级烷基及X是-CO2H的式(Ⅱb)化合物。
反应流程ⅧA
其中R1是低级烷基，R1、X、Y和Z的定义同上。
R2是低级烷基及R8是1H-四唑-5-基的(Ⅱb)的制备为了制备R2是低级烷基及R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅱb)化合物，如上述反应流程Ⅵ所示，使R1是低级烷基的式(11a)化合物与三烷基叠氮化锡，较好地与三丁基叠氮化锡反应。然后较好地用氟化钾-四氟硼酸/二乙醚络合物酸化反应混合物，并搅拌约8-24小时，较好的约12小时，当反应基本完成时，用常规方法，较好用色谱层析来分离和纯化式(Ⅱb)的氮杂吲哚。
式(Ⅲ)化合物的制备A.R1是V及R2是低级烷基的(Ⅲ)的制备如下面反应流程Ⅸ所示，从式(56)或(57)中间体可制得R1是V，R2是低级烷基的式(Ⅲ)化合物，下面称为(Ⅲa)。
反应流程Ⅸ
其中R2是低级烷基，R3和R7的定义同上。
R2是低级烷基及R8是1H-四唑-5-基的(Ⅲa)的制备为了制得R2是低级烷基及R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅲa)化合物，如上述反应流程Ⅵ所述，使R2是低级烷基的式(56)或(57)的化合物与三烷基叠氮化锡，较好地与三丁基叠氮化锡进行反应。反应混合物然后较好地用氟化钾-四氟硼酸/二乙醚络合物酸化，并搅拌8-24小时，较好搅拌12小时。当反应基本完成时，用常规方法，较好用色谱层析来分离和纯化式(Ⅲa)的四氢-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮。
R2是低级烷基、R8是1H-四唑-5-基及X是-CO2R4或-CONR5R6的(Ⅲa)的制备为了制备R2是低级烷基，R8是1H-四唑-5-基及X是-CO2R4或-CONR5R6的式(Ⅲa)化合物，和反应流程Ⅰ所示，使R2是低级烷基，R8是1H-四唑-5-基及X是氢的式(Ⅲa)化合物首先与光气反应得到X是-CO2H的式(Ⅲa)化合物。然后再将其转化成X是如上所述的-CO2R4或-CONR5R6化合物。
B.R1是低级烷基及R2是V的(Ⅲ)的制备如反应流程Ⅰ所示，用相应的取代的四氢吡啶-2-酮化合物代替式(5)苯基化合物，并将氰基转化成如上所示羧基或1H-四唑-5-基，可以制得R1是低级烷基，R2是V的式(Ⅲ)化合物，下面称为式(Ⅲb)化合物。
X是低级烷基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的制备通过对上述反应流程中起始物质作适当的修改可以制得X是低级烷基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，例如，用式(3)化合物作起始，用低级烷基替代酮其侧链的2位的羰基，然后进行反应流程Ⅲ和Ⅶ的过程，可得到是低级烷基的式(Ⅰ)化合物。
同样的，以式(46)化合物起始，在环的3-位上用低级烷基取代，然后进行反应流程Ⅳ和Ⅷ的过程，得到X是低级烷基的式(Ⅱ)化合物。
同样地，以式(52)化合物起始，在环的3-位上用低级烷基取代，然后进行反应流程Ⅴ和Ⅸ，得到X是低级烷基的式(Ⅲ)化合物。
X是卤素的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的制备通过使上述反应流程中合适的中间体卤化可以制得X是卤素的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物。例如，使式(32)化合物与N-氯代琥珀酰亚胺反应得到3-位被氯取代的式(32)化合物。根据反应流程Ⅱ和Ⅵ可以得到X是氯的式(Ⅰ)化合物。相似的，使式(39)化合物与N-氯代琥珀酰亚胺反应得到3-位被氯取代的式(39)化合物。根据反应流程Ⅲ和Ⅶ，可得到X是氯的式(Ⅰ)化合物。
相似地，可以得到X是卤素的其它式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物。
化合物的分离和纯化若需要，通过合适的分离或纯化过程，如过滤、萃取、结晶、柱层析、薄层层析、厚层层析、制备型的低压或高压液相色谱层析或兼有这些过程可以使这里所述的化合物及中间体得以分离和纯化。适当的分离过程的特定叙述可参见下面的实施例。当然也可使用其它的相当的分离过程。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的盐由于有酸性四唑基存在，同时在一些特例中有羧酸存在，故式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物可转化成相应的碱加成盐。这类盐可从无机碱或有机碱中制得。可从无机碱中衍生出来的盐包括，但不局限于，钠盐、邻盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、亚铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐、铁盐及三价锰盐之类。从有机碱中衍生出来的盐包括，但不局限于，伯、仲及叔胺盐，包括天然取代胺的取代胺盐及环胺类包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、三(羟甲基)氨甲烷(tromethamine)、赖氨酸，精氨酸、细氨酸、咖啡因、普罗卡因、羟基胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、亚乙二胺、氨基葡糖、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶之类环胺的盐。
通过在惰性溶剂中(如甲醇或乙醇，较好的是甲醇中)的化学计量的碱，在约0-50℃较好的是在室温下处理游离的化合物可以进行该类转换。通过冷冻干燥溶液或简单地蒸发溶剂可以将所得的盐从具有极性较小的溶剂的溶液中带出来。
由于叔氮原子的存在，式(Ⅱ)化合物可转化成相应的酸加成盐。通过用至少化学计量的适当酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸之类的无机酸，及如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苯果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸-富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸之类的有机酸进行处理，可将式(Ⅱ)化合物转化成相应的酸加成盐。典型地，将游离碱溶于诸如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇之类的惰性有机溶剂中，酸也是加入至相似的溶剂中。将温度保持在0-50℃。所得的盐可以自发地沉淀下来，或可从具有极性较小溶剂的溶液中产生。
使用及给药A.一般使用本发明化合物及其药学上可接受的盐对哺乳动物具有有效的药学性质，包括可以用作心血管药，如用来治疗高血压、充血性心力衰竭及慢性肾病。就对消化道和脑中平滑肌的血管紧张肽原酶和血管紧张肽系统的局部作用而言，该类化合物对治疗诸如意识失调，包括诸如焦虑及抑郁的情绪失调及包括蠕动和分泌失调及发炎性肠道病的消化道失调也都是有用的。本发明化合物也可用来治疗慢性肾衰竭、青光眼及成神经细胞瘤和其它生长性失调。
通过现有技术已知的种种体内和体外分析可以决定式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)有效地抑制血管紧张肽Ⅱ与其受体结合的能力。特定地，抑制分离出的平滑肌及心肌对血管紧张肽Ⅱ的应答的分极及抑制动物对血管紧张肽Ⅱ升高血压的应答的分析预示了该类化合物在治疗上的用途。
B测试用于确定本发明化合物结合于血管紧张肽Ⅱ受体的结合力的体外的测试所按照的方法主要是由Gunther所述的，J·Biol·Chem·2597622(1984)和由Whitebread等所述，Biochem·Biophs·Res·Comm·163284(1989)。本方法在从鼠肝脏(AT-1受体)和牛的小脑(AT-2受体)制备膜中使用〔125I〕-Sar1Ile8AⅡ。由此说明待测化合物对血管紧张肽Ⅱ受体靶位的结合亲合性。
用于确定本发明化合物对血管紧张肽受体的拮抗活性的体外功能测试，所按照的方法主要是由Chiu等所述，J·Pharmacol·Exp·Ther·252711(1990)以及由Kamikawa等所述，Gastroenterology88706(1985)。使家兔胸主动脉的分离的环形切段和豚鼠回肠的分离切段暴露于血管紧张肽Ⅱ下，在有或没有待测化合物存在下，使引起收缩反应。对收缩的抑制作用显示了待测化合物对血管紧张肽受体的拮抗活力。
为了评价本发明化合物在体内抗高血压活性，将雄性血压正常的家兔进行左肾动脉完全结扎，基本如Wong等所述的，J·Pharmacol·Exp·Ther·252726-732(1990)，并使用待测化合物。血压的降低表明在体内待测化合物的降压活性。另外，体内试验能在神志清楚的血压正常的雄性鼠上进行，对其使用血管紧张肽Ⅱ和待测化合物。由待测化合物对于血管紧张肽Ⅱ引起的增压反应的抑制作用，表明了体内的活性。
识别增强的活性是通过使用Morris Water Maze空间认识记忆试验的改进方法(如参见Morris，R.M.G，J·Neurosci·Methods1984，Vol.11，pp47-60)而确定的。此方法对鼠进行试验，每天六次连续二天，记下发现隐蔽的平台区的时间。识别的增进试验在实施例20中说明。
C.一般的给药方法在使用本发明化合物处理上述情形时，能够使用任何药学上可接受的给药形式，单独使用或与其它药学上可接受的赋形剂合用，包括固体，半固态液体或气雾剂剂型，例如，片剂，胶囊剂，粉剂，溶液剂，混悬剂，栓剂，气雾剂等，或为了延长化合物的作用以持续释放或控释剂型以预定速率释放，优选以单元剂量形式适于精确剂量的单次使用。典型地，组合物包括一种传统的药物载体或赋形剂以及式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)的一种活性化合物或其药学上可接受的盐。另外，这些组合物可包括其它药物，药剂，载体，辅料等，例如抗高血压剂如血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，β-阻滞剂及利尿剂;支气管扩张剂及平喘药;类固醇类;消炎药;以及非甾体类抗炎剂(NSAIDS)。
通常，依所需的使用形式而定，药学上可接受的组合物将含有约0.1-90%，优选0.5%-50%，按本发明的药学上活性化合物的重量计，其余的是适宜的药物赋形剂，载体，等。
当然，所使用的活性化合物的量由对象及所需治疗疾病的状况，病症折磨的严重性，用药方式以及处方医师的诊断而定。然而，有效剂量的范围为约0.1mg-100mg/kg体重，优选1mg-10mg/kg。对于平均70kg的人，这相当于每天用7mg-7g，或优选每天70-700mg。
对于以上详述病况，使用的优选方式是口服，使用常规的每天剂量的治疗方案，它可依病情而作调整。用于这种口服使用，药学上可接受的无毒组合物的形成是通过混入任何常用的赋形剂，例如，甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石，纤维素，葡萄糖，明胶，蔗糖，碳酸镁，等。这些组合物采取的形式有溶液剂，悬浮剂，片剂，丸剂，胶囊剂，粉剂，缓释配方，等。
该组合物优选采用的形式是丸剂或片剂，由此组合物含有，除了活性组份，稀释剂如乳糖，蔗糖，磷酸二钙，等;润滑剂如硬脂酸镁等;以及粘合剂如淀粉，阿拉伯树胶，聚乙烯基吡咯烷，明胶，纤维素及其衍生物，等。
液态药学上可使用的组合物的制备，能够例如通过将上述活性化合物及任意的药物佐剂溶解，分散，于载体中等，例如，水，盐水，葡萄糖水溶液，甘油，二元醇类，乙醇，等，以此形成溶液或悬浮液。如果需要，供使用的药物组合物也可以含有少量无毒的辅料如润湿剂，乳化剂，或增溶剂，pH缓冲剂等，例如乙酸钠，柠檬酸钠，环糊精衍生物，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，三乙醇胺，乙酸钠，三乙醇胺油酸酯，等等。这些剂型的确切制备方法，对本领域技术熟练者是已知的，或显而易见的;例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，宾夕法尼亚州，15版，1975。在任何情况，供使用的组合物或处方含有一定量的活性化合物(一种或多种)，此量能有效地减轻受治疗对象的症状。
剂型或组合物可得到制备，其含有活性组份的范围0.05%-95%间的活性组份(式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物)及其余量的无毒载体。
对于口服使用，药学上可接受的无毒组合物的形成是通过混合入任何常用赋形剂，如，药用级的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，纤维素衍生物，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁，等。这些组合物采用的形式有溶液剂，悬浮剂，片剂，胶囊剂，粉剂，缓释配方等。这些组合物含有0.01%-95%活性组份，优选0.1-50%。
对于固体剂型，在例如碳酸丙烯酯，植物油或甘油三酯中，的溶液或混悬液，优选用胶囊包裹于明胶胶囊中。这些二酯溶液剂，及其制备与胶囊包裹方法，公开于美国专利Nos.4，328，245;4，409，239;及4，410，545。对于液体剂型，例如在聚乙二醇，的溶液，可用足量的药学上可接受的液体载体稀释，例如水，以便于给药时的计量。
可供选择地，液体或半固态口服处方的制备可通过将式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物或其盐溶解或分散于植物油，二元醇类，甘油三酯，丙二醇酯(如propylene carbibate)等，并将这些溶液或混悬液装入硬或软的明胶胶囊壳。
其它有用的处方包括那些公开于美国专利Nos.Re.28，819及4，358，603。
配方的使用可以以单剂量形式用于持续治疗或任意当具体需要缓解症状时以单剂量形式给药。
胃肠道外给药的特征通常是通过注射，皮下，肌内或静脉注射。注射剂可制成常规的形式，液态溶液剂或混悬剂，适于在注射前溶解或混悬于液体的固体剂型或乳剂。合适的赋形剂有，例如，水，盐水，葡萄糖，甘油，乙醇等。另外，如果需要，所使用的药物组合物也可含有少量的无毒辅料作为润湿剂或乳化剂。pH缓冲剂，增溶剂，等，例如乙酸钠，脱水山梨醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，环糊精，等。
最近设计成的用于胃肠道外用药的方法，是使用植入一种缓释或持续释放体系，以保持剂量为稳定水平。参见，例如，美国专利NO.o.3，710，795。
在这些胃肠道外使用的组合物中所含活性化合物的百分含量与其具体性质，化合物活性，与给药对象的需求密切相关。然而，在溶液中所采用的活性组份百分比为0.01%-10%，如组合物是固体并有待于稀释至上述百分比，则其百分比可更高。优选地，在溶液的组合物中含有0.2-2%活性剂。
鼻腔给药的特征通常是通过单独吸入式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物或与其它药学上可接受赋形剂合用。
式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的配方的使用方式可以是通过呼吸道，作为用于喷雾剂的气雾或溶液，作为用于吹入剂的微细粉末，单独或与一种惰性载体合用如乳糖，用于可逆性气道阻塞和哮喘的治疗。这时，配方的颗粒直径小于50微米，优选小于10微米。
适合用于治疗青光眼的药物组合物的制备可以是通过将活性化合物与一种无毒药物有机载体，或一种药学上可接受的无机载体混合。这些药学上可接受的载体典型地是例如，水，水和水-与水互溶的溶剂的混合物例如低级烷醇，或植物油，甘油，聚亚烷基二醇类，羟乙基纤维素，油酸乙酯，羧甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，其它水可混溶的聚合物如纤维素衍生物(甲基纤维素，碱性羧甲基纤维素衍生物，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素)及其它常规使用的可接受的载体。药物组合物也可含有无毒的辅料如乳化剂，防腐剂，润湿剂，稠化剂等，例如聚乙二醇200，300，400，及600;聚乙二醇1，000，1，500，4，000，6，000及10，000;聚阴离子聚合物，如羧酸乙烯基聚合物，其分子量约4，000-6，000，000;抗菌剂如季铵类化合物，已知苯基汞盐具有冷灭菌性质并在使用时无害;硫柳汞(thimerosol)，对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，苯甲醇，苯基乙醇;缓冲剂及等渗剂如碱金属氯化物，硼酸盐，乙酸盐，葡糖酸盐缓冲剂;抗氧剂如偏亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯及其它常规组份如脱水山梨糖醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，二辛基碱金属磺基琥珀酸盐，单硫代甘油，乙二胺四乙酸等。
实施例下列制备方法及实例的给出是为了使技术熟练者更明确地理解和实践本发明。它们不应被看作对本发明的限定，而仅说明和代表了是本发明最佳实施例。
除了具体相反的说明，这些制备和实例的进行均在惰性气氛下，如在氮气和氩气下进行。
制备1式(5)化合物的制备(5)的制备，其中Y与X为氢将含有邻甲苯胺(25g)，二叔丁基二碳酸酯(di-t-butyldicar-bonate)(56g)的四氢呋喃(250ml)溶液回流4小时。将反应混合物倒入冰水/稀碳酸氢钠溶液并用醚提取。用盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂;残余物从己烷中结晶出2-甲基苯基-叔丁基氨基甲酸酯(42g)，式(5)的一种化合物，m.p.82-83℃。
相似地，按照上述方法仅用一相应化合物替代邻甲苯胺，制备式(5)具不同Y和Z的其它化合物。
制备2式(7)化合物的制备式(7)的制备，其中Y与Z为氢在氩气下将含有例如如制备(1)所述制得的2-甲基苯基-叔丁基氨基甲酸酯(5.0g)的四氢呋喃(100ml)溶液冷却至-40℃。滴加仲丁基锂(37ml)，保持温度在-45--35℃。加完仲丁基锂后，将混合物的温度降至-75℃，产生一种橙色溶液。
然后滴加含有N-甲基-N-甲氧基-对-溴代苯基乙酰胺(5.8g)(式(6)，例如按反应流程(Ⅰ)所述制得)的四氢呋喃(50ml)溶液，保持温度低于-65℃以下。搅拌10分钟后，用水和醚终止反应。将混合物倒于冰上，用醚提取二次，有机层用硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到一种油状物。将油状物溶于二氯甲烷(150ml)，并加入三氟乙酸(5ml)。室温搅拌溶液30分钟。将混合物倒入稀碳酸氢钠溶液，用醚提取，有机层用硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到一油状物。油状物的进一步纯化是通过硅胶层析法，用15%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2-(对-溴代苯基甲基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(6.0g)，式(7)的一种化合物，为一油状物。
相似地，按照上述方法仅用式(5)的其它化合物替代2-甲基苯基-叔丁基氨基甲酸酯，制备式(7)具不同Y和Z的其它化合物。
制备3式(8)化合物的制备(8)的制备，其中Y与Z为氢将2-(对-溴代苯基甲基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(7)(6.0g)(例如按制备2制得)，10%氢氧化钠水溶液，和乙醇(150ml)的混合物加热回流6小时。然后将混合物倒于冰水/稀盐水中，并用乙酸乙酯提取二次。用盐水洗涤提取液并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得到一油状物，然后结晶。此物质从叔丁基甲基醚中重结晶得到2-(对-溴代苯基甲基)吲哚(2.2g)，式(8)的一种化合物，m.p.136℃。
相似地，按照上述方法仅用式(7)的其它化合物替代2-(对-溴代苯基甲基)吲哚-1-羧酸叔丁酯，制备式(8)具不同Y和Z的其它化合物。
制备4式(9)化合物的制备(9)的制备，其中R1为正丁基，Y与Z为氢在冰浴中将氢化钠(0.32g)在DMF(50ml)中的混合物冷却。加入含2-(对-溴代苯基甲基)-吲哚(2.0g)，例如按制备(3)所述制备，的DMF溶液，搅拌混合物10分钟。滴加1-碘代丁烷(0.9ml)的DMF溶液，搅拌混合物30分钟。然后将其倒入至冷的稀HCl中，用醚提取。用冷水将提取液洗涤三次，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到-橙红色油状物，1-(正丁基)-2-(对-溴代苯基甲基)吲哚(2.5g)，式(9)的一种化合物。
相似地，按照上述方法仅任意地用式(8)的其它化合物替代2-(对-溴代苯基甲基)吲哚，并任意地用其它低级烷烃卤化物替代碘代丁烷，制备式(9)具不同R1，Y和Z的其它化合物。
制备5式(10)化合物的制备(10)的制备，其中R1为正丁基，Y与Z为氢向冷的(-70℃)搅拌着的含1-(正丁基)-2-(对-溴代苯基甲基)吲哚(9)(10.0g)(例如按制备4制得)的四氢呋喃(150ml)溶液中滴加入正丁基锂(18ml，2.5M)，继续搅拌15分钟。然后滴加硼酸三丁酯(12.5ml)的四氢呋喃溶液，并使反应温度升至0℃。然后用10%HCl(60ml)(pH2-3)终止反应并在20℃搅拌15分钟。用醚提取反应混合物三次，用水洗涤提取物三次，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到一油状物，1-(正丁基)-2-〔4′-二羟基硼)苯基甲基〕吲哚(7.8g)，式(10)的一种化合物。
相似地，按照上述方法仅用式(9)的其它化合物替代1-(正丁基)-2-(对-溴代苯基甲基)吲哚，制备式(10)具不同R1，Y和Z的化合物。
制备6式(11)化合物的制备(11)的制备，其中R1为正丁基，Y与Z为氢将1-(正丁基)-2-〔4′-(二羟基硼)苯基甲基〕吲哚(10g)，(14.0g)，例如按制备5所述制得，溶解于含甲苯(200ml)，乙醇(40ml)和2M碳酸钠(40ml)的混合物中。向此混合物中加入1-氰基-2-溴代苯(5.8g)和四〔三苯基膦〕钯(0.6g)，然后回流该合并的混合物24小时并伴有剧烈搅拌。然后将反应混合物倒入水中分层。有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到一油状物，将其通过硅胶层析法进一步纯化，用10%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到1-(正丁基)-2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吲哚(8.1g)，式(11)的一种化合物，m.p.64-68℃。
相似地，按照上述方法，但用式(10)的其它化合物替代1-(正丁基)-2-〔4′-(二羟基硼)苯基-甲基〕吲哚，制备式(11)具不同R1，Y和Z的其它化合物。
制备7式(12)化合物的制备A.(12)的制备，其中R1为正丁基，Y为-CO2H，Y与Z为氢在0℃向含有1-(正丁基)-2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吲哚(11)(5.0g)，例如按制备6所述制得，的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加入光气溶液(10ml，20%于甲苯中)。将反应保持于0℃过夜。加入水(20ml)并搅拌混合物20分钟。分层，用醚提取水相，然后用稀氢氧化钠液洗涤合并的有机层。在0℃用稀HCl酸化水层，滤出产生的沉淀并用水洗涤，空气干燥，得到1-(正丁基)-2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吲哚-3-羧酸(2.4g)，式(12)的一种化合物，m.p.186-188℃。
B.(12)的制备，其中R1为正丁基，X为-COCF3，Y与Z为氢在0℃向含有1-(正丁基)-2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吲哚(11)(0.9g)，例如按制备6所述制得，的DMF(20ml)溶液中滴加三氟乙酐(0.4ml)。将反应物搅拌10分钟，并倒入冰/水。滤出沉淀，用水洗涤，并从醚/己烷中重结晶，得到1-(正丁基)-2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-3-三氟乙酰基吲哚(0.85g)，式(12)的一种化合物。
相似地，按照上述制备7A或7B方法，但用式(11)的其它化合物替代1-(正丁基)-2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吲哚，制备式(12)具不同R1，Y和Z的其它化合物。
制备8式(19)和(49)化合物的制备A.(19)的制备，其中R1为正丁基，X为-CO2H，Y与Z为氢向在冰/甲醇浴中的含34.1g NaH(60%分散液)的300ml DMF混悬液中滴加入含55g吲哚-3-羧酸的250ml DMF溶液，持续45分钟。加毕，搅拌混合物30分钟，其后再加入100ml DMF。
在0℃向由此产生的灰色稠厚混悬液中加入40.8ml 1-碘代丁烷，室温搅拌混合物过夜。然后将此悬浮液倒入2升冰水中，并用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯提取三次，用水洗涤二次，并干燥(Mg-SO4)。用乙醚搅拌固体物质并过滤，得到1-(正丁基)吲哚-3-羧酸，65.4g。
相似地，按照上述方法但用甲基碘替代1-碘代丁烷，制备式(19)的下列化合物1-甲基吲哚-3-羧酸。
B.(49)的制备，具不同的R1，Y和Z相似地，按照上述制备8A的方法，但任意用其它低级卤代烷替代1-碘代丁烷，并用7-氮杂吲哚-3-羧酸替代吲哚-3-羧酸，制备式(49)具不同R1，Y和Z的化合物。
制备9式(20)化合物的制备(20)的制备，其中R10为2-氰基苯基将含100g 4-溴代苯甲醛，40ml乙二醇，800ml甲苯和催化量的对甲苯磺酸的一种混合物回流2小时，用迪安-斯达克榻分水器除去水分。然后将混合物冷却并倒入至冷的烯碳酸钾溶液，用醚提取三次并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，得到118g4-溴代苯甲醛乙二醇缩酮(23)，为一固体。
将缩酮溶于200ml无水四氢呋喃。在氩气下向该溶液中加入含260ml 2.5M正丁基锂(己烷中)的1升无水四氢呋喃溶液，在-70℃搅拌30分钟。向由此生成的悬浮液中滴加硼酸三丁酯(184ml)，持续15分钟。搅拌混合物3小时，同时使其逐渐升温至0℃，并在冰浴中保持在0℃。将混合物倒入至10%HCl中，搅拌1小时，用乙醚提取三次，并用冷1M NaOH洗涤。将NaOH提取液在冰中冷却并用稀HCl酸化至pH2。产物用水洗涤并干燥，得到4-(二羟基硼)苯甲醛，(72g)，式(24)的一种化合物。
将硼化合物(24)(65.6g)和2-溴苄腈(84g)放入一个安装有机械搅拌器的3升三颈烧瓶，瓶中含20g四(三苯膦)钯(O)，1升甲苯，480ml 2M碳酸钠溶液和240ml乙醇。在氩气下温和回流混合物24小时，同时快速搅拌。同加入3g三苯膦并将混合物继续回流过夜。当混合物仍温热时向其中加入200ml和300ml四氢呋喃。在温热时分离有机层，用乙酸乙酯提取水层。合并有机提取液并干燥(MgSO4)。将固体物质从乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物中重结晶，得到55g2-甲酰基-2′-氰基联二苯(99+%纯)。
制备10式(21)和(50)化合物的制备A.(21)的制备，其中R1为正丁基，R10为2-氰基苯基，Y与Z为氢向3升三颈烧瓶中加入1升无水四氢呋喃和48.4ml二异丙胺。在氩气下将混合物冷却至-50℃，并滴加216ml 1.6M正丁基锂(己烷中)，持续5分钟。然后将混合物升温至-10℃，接着再冷却至-40℃。滴加含30g1-丁基吲哚-3-羧酸的100ml无水四氢呋喃溶液，持续5分钟。在-40℃--30℃搅拌溶液1小时，然后再冷却至-70℃。立即加入28.61g 2-甲酰基-2′-氰基联二苯，然后在-70℃氩气下搅拌混合物2小时。然后将混合物升温至-20℃，并边搅拌边加入500ml水。接着向混合物中加入乙酸乙酯，分离水层并用乙酸乙酯提取三次。合并乙酸乙酯提取液，用1NHCl洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，产生的物质从乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到36.4g 1-(正丁基)-2-〔1-羟基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基)甲基〕吲哚-3-羧酸。
相似地，按照上述方法但任意用化式(19)的其它化合物替代1-丁基吲哚-3-羧酸，用式(20)的其它化合物替代2-甲酰基-2′-氰基联二苯酸，制备式(21)具不同R1，R10，Y和Z的其它化合物。
B.(50)的制备，具不同的R1，R10，Y与Z相似地，按照上述制备10A的方法，但用式(49)的其它化合物替代1-丁基吲哚-3-羧酸，用式(20)的其它化合物替代2-甲酰基-2′-氰基联二苯酸，制备式(50)具有不同R1，R10，Y和Z的化合物。
制备11式(11a)和(12a))化合物的制备A.(12a)的制备，其中R1为正丁基，R10为2-氰基苯基，Y和Z为氢在0℃下将284ml BF3醚合物滴加至含36.4g 1-(正丁基)-2-〔1-羟基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基)甲基〕吲哚-3-羧酸，例如得自制备10，150ml三乙基甲硅烷和1.5升二氯甲烷的溶液，持续20分钟。然后将混合物升温至室温，搅拌7小时，并缓慢倒入至1升饱和碳酸氢钠水溶液。该碱性混合物用浓HCl酸化直至达到pH2。分离二氯甲烷层，用二氯甲烷提取二次残余物质。合并二氯甲烷提取液并干燥(MgSO4)。将固体物质从二氯甲烷和己烷的混合物中重结晶，得到22.9g 1-正丁基-2-〔2″-氰基联二苯-4′-基甲基〕吲哚-3-羧酸。
相似地，按照上述制备11A的方法，但用式(12)的其它化合物替代1-(正丁基)-2-〔1-羟基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基)甲基〕吲哚-3-羧酸，制备式(12a)具不同R1，R10，Y和Z的其它化合物。
B.(11a)的制备，具有不同的R1，R10，Y和Z相似地，按照上述制备11A的方法，但用式(50)的其它化合物替代1-正丁基-2-〔1-羟基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基)甲基〕吲哚-3-羧酸，制备式(11a)具不同R1，R10，Y和Z的化合物。
制备12式(26)化合物的制备(26)的制备，其中R10为2-氰基吲哚将3.0g(0.02mol)2-氰基吲哚，4.2g(0.02mol)叔-丁基-4-氟代苯甲酸酯，5.5g(0.04mol)碳酸钾在30ml二甲亚砜中的混合物加热至110℃48小时。将反应物倒在冰-水上并用乙酸乙酯提取二次。合并有机提取液，水洗并用硫酸镁干燥。蒸发得到一深色油状物，将其在硅胶上进行快速色谱层析，用乙酸乙酯-己烷1∶9洗脱，得到3.6g(0.011mol)1-〔4-(叔丁氧基羰基)苯基〕-2-氰基吲哚，为一油状物。
相似地，按上述方法但用式(25)的其它化合物替代2-氰基吲哚，制备式(26)具不同R10的其它化合物。
制备13式(27)化合物的制备(27)的制备，其中R10为2-氰基吲哚将3.6g(0.011mol)1-〔4-(叔-丁氧基羰基)苯基〕-2-氰基吲哚溶于40ml乙酸，并滴加10ml 30%溴化氢的乙酸溶液。搅拌10分钟后，将所形成的浆液倒于200g水-冰中，滤出所生成的沉淀，水洗并空气干燥，得到2.8g(0.0107mol)1-(4-羧基苯基)-2-氰基吲哚，m.p.128-131℃。
相似地，按上述方法但用式(26)的其它合物替代1-〔4-(叔丁氧基羰基)苯基〕-2-氰基吲哚，制备式(27)具不同R10的其它化合物。
制备14式(28)化合物的制备(28)的制备，其中R10为氰基吲哚将2.8g(0.0107mol)1-(4-羧基苯基)-2-氰基吲哚溶解于100ml四氢呋喃中，并在冰浴中冷却。加入1.5ml(0.01mol)三乙胺，接着滴加1.1ml(0.01mol)氯甲酸乙酯。搅拌20分钟后，通过过滤除去沉淀物，向滤液中滴加含1.2g(0.1mol)钠硼氢的60ml四氢呋喃-水3∶1溶液。继续搅拌20分钟后，加入5ml 10%盐酸，用乙酸乙酯提取混合物。提取物用硫酸镁干燥并蒸发至一油状物。将油状物在硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯-己烷7∶3洗脱，得到1.5g(0.006mol)1-〔4-(羟基甲基)苯基〕-2-氰基吲哚，为一油状物。
相似地，按上述方法但用式(27)的其它化合物替代1-(4-羧基苯基)-2-氰基吲哚，制备式(28)具有不同R10的其它化合物。
制备15式(20)化合物的制备(20)的制备，其中R10为2-氰基吲哚将1.0g(0.0038摩尔)2-氰基-1-〔4-(羟甲基)苯基〕-吲哚溶于150ml四氢呋喃，加入10.0g活化的二氧化锰，室温搅拌混合物16小时。将反应物过滤并蒸发滤液得到一油状物，使其从甲基叔丁基醚和己烷1∶1混合物中结晶，得到0.63g(0.0026摩尔)-1-(4-甲酰苯基)-2-氰基吲哚，为一油状物。
相似地，按照上述方法但用式(28)的其它化合物替代2-氰基-1-〔4-(羟甲基)苯基〕-吲哚，制备式(20)具不同R10的其它化合物。
制备16式(16)化合物的制备
(16)的制备，其中R1为正丁基将含有正丁基锂的己烷溶液(1.6M，12.9ml)滴加至一冷却(-5℃)溶液中，该溶液为3.2g1-正丁基吲哚溶于THF与六甲基磷酰胺(9∶1)的混合物中，保持反应温度低于5℃。加毕，在-5℃搅拌反应混合物半小时，然后在-5℃滴加5.85g THF中的三丁基氯化物。使反应混合物升温至室温并搅拌0.45小时，用水终止反应并用水提取。用盐水洗涤有机层并浓缩，得到8.4g1-正丁基-2-(三丁基锡)吲哚，式(16)的一种化合物，为一油状物。
相似地，按照上述方法但用式(15)的其它化合物替代1-正丁基吲哚，制备式(16)具不同R1，Y和Z的其它化合物。
制备17式(17)化合物的制备(17)的制备，其中R10为3-氰基噻吩-2-基将在四氯化碳中的2-(4-甲基苯基)-3-氰基噻吩(1.5g，7.5毫摩尔)，N-溴代琥珀酰亚胺(1.34g，7.5mmol)，和氮杂二环壬烷(20mg)的混合物用紫外光灯照射1小时。冷却反应混合物，滤除固体。浓缩滤液，用快速色谱分析法纯化残余物，用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(4-溴代甲基苯基)-3-氰基噻吩1.4g，m.p.68-75(略含杂质，即可使用)。
相似地，按照上述方法但用其它类似化合物替代2-(4-甲基苯基)-3-氰基噻吩，制备式(17)具不同R10的其它化合物。
制备(18)从(17)制备式(11)的化合物(11)的制备，其中R10为3-氰基噻吩-2-基将在四氢呋喃(25ml)中的2-〔4-(溴甲基)苯基〕-3-氰基噻吩(1.41g，5.0mmol)，1-正丁基-2-(三丁基锡)吲哚(2.7g，0.0048mmol)，和四(三苯基膦)钯(O)(0.12g)的混合物加热回流2小时。将反应物冷却，用乙酸乙酯稀释，用20ml 20%氟化钾处理15分钟。将固体通过一硅藻士滤层过滤除去，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用快速色谱层析法纯化，用3%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-正丁基-2-〔(3-氰基噻吩-2-基)苯-4-基甲基〕吲哚，1.5g(81%)为一油状物。
相似地，按照上述方法但任意地用式(17)的其它化合物替代2-〔4-(溴甲基)苯基〕-3-氰基噻吩，并任意用式(16)的化合物替代1-正丁基-2-(三丁基锡)吲哚，制备式(11)的具不同R1，R10，Y和Z的其它化合物。
制备19式(30)化合物的制备A.(30)的制备，其中Y为3-甲氧羰基且Z为氢将含有3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(29)(51g)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(100ml)和DMF(250ml)溶液回流72小时。使混合物冷却至室温，并倒入冰水中。滤除沉淀，得到3-羧甲基-β-(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯(34g)，式(30)的一种化合物，m.p.124-126℃。
B.(30)的制备，其中Y为4-甲氧羰基且Z为氢相似地，按照上述制备19A的方法，但用4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯替代3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯，制备式(30)的下列中间体4-羧甲基-β-(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯，m.p.126-127℃。
C.(30)的制备，具不同的Y和Z相似地，按照上述制备19A的方法，但用式(29)的其它化合物替代3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯，制备式(30)具不同Y和Z的化合物。
制备20
式(31)化合物的制备A.(31)的制备，其中R2为正丁基，Y为3-甲氧基羰基，Z为氢将在二氯甲烷(400ml)中的3-羧甲基-β(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯(30)(34g)(例如在制备19中制得)，戊酰氯(19ml)，和吡啶(16ml)的混合物回流24小时。使混合物冷却至室温，水洗二次，减压除去溶剂。将残余的深色油状物溶于二噁烷(150ml)的水(75ml)中，并加热回流16小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释并用醚提取。醚提取物用稀HCl洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。在硅胶上层析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯(17.3g)，式(31)的一种化合物，为一油状物。
B.(31)的制备，其中R2为正丁基，Y为4-甲氧羰基，Z为氢相似地，按上述制备20A的方法，但用4-羧甲基-β-(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯替代3-羧甲基-β(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯，制备式(31)的下列中间体3-硝基-4-(己-2-酮)苯甲酸甲酯，m.p.63-64℃。
C.(31)的制备，具不同的R2，Y和Z相似地，按上述制备20A的方法，但任意用式(30)的其它化合物替代3-羧甲基-β(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯，并任意用其它低级酰基卤化物替代戊酰氯，制备式(31)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制备21式(32)化合物的制备A.(32)的制备，其中R2为正丁基，Y为7-甲氧羰基，且Z为氢将在乙酸(200ml)中的2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯(31)(17.3g)(例如按制备20所述制得)，和锌粉(50g)的混合物在90℃搅拌16小时。将混合物过滤并用水洗涤滤液，用乙酸乙酯提取二次。乙酸乙酯提取液用水洗二次，然后用碳酸氢钠水溶液，最后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱层析，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(正丁基)吲哚-7-羧酸甲酯(11.5g)，式(32)的一种化合物，为一油状物。
B.(32)的制备，其中R2为正丁基，Y为6-甲氧羰基，且Z为氢相似地，按照上述制备21A的方法，但用3-硝基-4-(己-2-酮)苯甲酸甲酯替代2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯，制备下列式(32)的中间体2-(正丁基)吲哚-6-羧酸甲酯，m.p.76-77℃。
C.(32)的制备，具不同的R2，Y和Z相似地，按照上述制备21A的方法，但用式(31)的其它化合物替代2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯，制备式(32)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制备22式(33)化合物的制备A.(33)的制备，其中R2为正丁基，X为3-甲氧羰基，Y为7-甲氧羰基，且Z为氢在5℃将光气的甲苯溶液(37ml，1.9M)滴加至含2-(正丁基)吲哚-7-羧酸甲酯(32)(11.5g)(例如按制备21所述制得)的二氯甲烷溶液(75ml)。室温搅拌溶液16小时，在一冰浴中冷却，并用甲醇(20ml)处理。加水，分离二氯甲烷液层并减压蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱层析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(正丁基)吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(7.4g)，式(33)的一种化合物，为一油状物。
B.(33)的制备，其中R2为正丁基，X为3-氯代基，Y为7-甲氧羰基，且Z为氢在室温下将N-氯代琥珀酰亚胺(0.17g)加入至6ml含2-(正丁基)吲哚-7-羧酸甲酯(32)(0.3g)的二甲基甲酰胺溶液。室温搅拌溶液16小时，然后加水，用醚提取混合物。分离提取物并减压蒸发溶剂，得到2-(正丁基)-3-氯代吲哚-7-羧酸甲酯，式(33)的一种化合物，其中X为氯代基，为一油状物。
C.(33)的制备，具不同的R2，Y和Z相似地，按照上述制备22A的方法，但任意用式(32)的其它化合物替代2-(正丁基)吲哚-7-羧酸甲酯，并任意用三氟乙酸酐替代光气，制备式(33)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制备23式(34)化合物的制备A.(34)的制备，其中R2为正丁基，X为3-甲氧羰基，Y为7-甲氧羰基，且Z为氢在0℃用氢化钠(0.7g 60%矿物油分散液)处理含2-(正丁基)吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(33)(4.5g)(例如按制备22所述制得)的DMF(40ml)溶液，0℃搅拌产生的混合物30分钟，加入2′-(氰基)联二苯-4-基甲基溴化物(4.4g)，使混合物升至室温。加水并用乙酸乙酯提取混合物。用水，盐水洗涤乙酸乙酯提取物，然后用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱层析，用25%乙酸乙酯-己烷洗脱，得到2-(正丁基)-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(1.7g)，式(34)的一种化合物，为一白色固体。
B.(34)的制备，其中R2为正丁基，Y为6-甲氧羰基，且X与Z为氢相似地，按上述制备23A的方法，但用2-(正丁基)吲哚-6-羧酸甲酯替代2-(正丁基)吲哚-3，7-二羧酸二甲酯，制备下列式(34)的中间体2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吲哚-6-羧酸甲酯C.(34)的制备，其中R2为正丁基，Y为7-甲氧羰基，X为氯代基，且Z为氢相似地，按照上述制备23A的方法，但用2-(正丁基)-3-氯代吲哚-7-羧酸甲酯替代2-(正丁基)吲哚-3，7-二羧酸酯，并在室温搅拌反应混合物过夜，制备下列式(34)的中间体2-正丁基-3-氯代-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯。
相似地，按照上述制备23A的方法，但用式(32)或(33)的其它化合物替代2-(正丁基)吲哚-3，7-二羧酸二甲酯，制备式(34)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制备24式(36)化合物的制备(36)的制备，其中R2为乙基，Y为3-甲氧羰基，且Z为氢将含2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯(31)(1.0g)，1，2-乙二醇(0.4g)和对-甲基苯磺酸(50mg)的甲苯(20ml)溶液加热回流(120-125℃)12小时。反应过程中形成的水用一个Dean-Stark分离器除去。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯(100ml)稀释，产生的溶液依次用碳酸氢钠溶液(5%)，水和盐水洗涤。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并减压蒸发溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱层析，用20%乙酸乙酯-己烷洗脱，得到1-(3-甲氧羰基-2-硝基苯基)丁-2-酮乙二醇缩酮(1.17g)，式(36)的一种化合物，为一油状物。
相似地，按照上述方法但用式(31)的其它化合物替代2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯，制备式(26)的其它化合物，其中Y为3-甲氧羰基，具不同的R2和Z。
制备25式(37)化合物的制备(37)的制备，其中R2为乙基，Y为3-甲氧羰基，且Z为氢向含1-(3-甲氧羰基-2-硝基苯基)丁-2-酮乙二醇缩酮(36)(1.12g)(例如按制备24所述制得)的无水乙醇(50ml)溶液中加入钯碳(150mg，10%)，在大气压的氢气及室温下搅拌混合物6小时。将反应混合物通过硅藻土滤层以除去催化剂，用二氯甲烷洗涤滤层。减压浓缩合并的滤液及洗涤液，得到1-(2-氨基)-3-甲氧羰基-苯基)丁-2-酮乙二醇缩酮(0.98g)，式(37)的一种化合物(37)，为一无色油状物。
相似地，按照上述方法但用式(36)的其它化合物替代1-(3-甲氧羰基-2-硝基苯基)丁-2-酮乙二醇缩酮，制备式(37)的其它化合物，其中Y为3-甲氧羰基，且具不同的R2和Z。
制备26式(38)化合物的制备(38)的制备，其中R2为乙基，Y为3-甲氧羰基，且Z为氢将在二甲基甲酰胺(20ml)中的1-(2-氨基-3-甲氧羰基苯基)丁-2-酮乙二醇缩酮(37)(0.7g)(例如按制备25所述制得)，2′-(氰基)联二苯-4-基-甲基溴化物(0.826g)和碳酸钾(0.41g)和混合物，在80-90℃在惰性气氛下加热16小时。减压浓缩反应混合物，所得的残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用冷水洗涤，然后用盐水。减压除去溶剂并在硅胶上对残余物进行色谱层析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-〔2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基氨基)-3-甲氧羰基苯基〕丁-2-酮乙二醇缩酮(0.52g)，式(38)的一种化合物，为一油状物。
相似地，按照上述方法但用式(37)的其它化合物替代1-(2-氨基-3-甲氧羰基苯基)丁-2-酮，制备式(38)的其它化合物，其中Y为3-甲氧羰基且具不同的R2和Z。
制备27式(39)化合物的制备(39)的制备，其中R2为乙基，Y为7-甲氧羰基，且Z为氢将含有盐酸(2N，5ml)的1-〔2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲氨基)-3-甲氧羰基苯基〕丁-2-酮乙二醇缩酮(38)(0.5g)(例如按制备26所述制得)的四氢呋喃(50ml)溶液在40℃搅拌2小时。冷却反应混合物并用二氯甲烷(100ml)稀释，产生的溶液仔细地用冷氢氧化铵溶液中和。分离有机层，水层用二氯甲烷提取二次。合并的二氯甲烷提取液用水和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂并化硅胶上对残余物进行色谱层析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-乙基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯(0.41g)，式(39)的一种化合物，一种油状物。
相似地，按上述方法但用式(38)的其它化合物替代1-〔2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲氨基)-3-甲氧羰基苯基〕丁-2-酮乙二醇缩酮，制备式(39)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制备28式(41)化合物的制备(41)的制备，其中Y和Z为氢将2-氨基-3-甲基吡啶(10.8g)和二叔丁基二碳酸酯(21.8g)的四氢呋喃溶液加热回流12小时。蒸发得到固体，从醚-四氢呋喃中结晶，得到2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡啶(10.2g)，式(41)的一种化合物，m.p.132-133℃。
相似地，按上述方法但用式(40)的其它化合物替代2-氨基-3-甲基吡啶，制备式(41)具不同Y和Z的其它化合物。
制备29式(42)化合物的制备(42)的制备，其中R2为正丁基，Y和Z为氢将2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡啶(41)(5.3g)(例如按制备28所述制得)的四氢呋喃(100ml)的溶液冷却至-50℃，并加入仲丁基锂溶液(46ml，1.3M于环己烷中)。10分钟后，用N-甲氧基-N-甲基戊酰胺(4.4g)处理所得的深色溶液，并搅拌产生的溶液10分钟。混合物用醚稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物从己烷中结晶，得到1-〔2-(叔-丁氧羰基氨基)-吡啶-3-基〕己-2-酮(4.3g)，式(42)的一种化合物，为一白色固体，m.p.66-67℃。
相似地，按照上述方法但用式(41)的其它化合物替代2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲基吡啶，制备式(42)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制备30式(43)化合物的制备(43)的制备，其中R2为正丁基，Y和Z为氢将1-[2-(叔-丁氧羰基氨基)吡啶-3-基]己-2-酮(42)(4.2g)(例如按制备29所述制得)的二氯甲烷(25ml)和三氟乙酸(10ml)溶液在室温搅拌过夜。真空浓缩溶液并使残余物在氢氧化铵水溶液和醚间分配。醚层用盐水洗涤，干燥，蒸发溶剂。残余物的进一步纯化是通过硅胶色谱色层析法，用30%乙酸乙酯-己烷洗脱，得到2-正丁基-7-氮杂吲哚(2.9g)，式(43)的一种化合物，为一油状物，静置结晶得一固体，m.p.46-47℃。
相似地，按上述方法用式(42)的其它化合物替代1-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基]-2-酮，制备式(43)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制备31式(44)化合物的制备(44)的制备，其中R2为正丁基且Y和Z为氢在20℃用氢化钠(0.26g，60%矿物油悬浮液)处理2-(正丁基)-7-氮杂吲哚(43)(0.87g)(例如按制备30所述制得)的DMF(30ml)溶液，室温搅拌产生的混合物20分钟，然后冷却至0℃。将2′-(氰基)联二苯-4-基甲基溴化物(1.47g，6mmol)加入，然后使混合物升温至室温。加入水并用乙酸乙酯提取混合物。乙酸乙酯提取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。在硅胶上进行色谱层析，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.13g)，式(44)的一种化合物，为一白色固体，m.p.86-88℃。
相似地，按上述方法但用式(43)的其它化合物替代2-正丁基-7-氮杂吲哚，制备式(44)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制备32式(52)化合物的制备(52)的制备，其中R2为正丁基在惰性气氛下向一冷的(0℃)NaH(5.4g，60%的矿物油悬浮液)的无水醚(180ml)的悬浮液中滴加一种含有1-正丁基甲苯磺酰基甲基异氰化物(29g)与丁二烯羧酸甲酯(12.2ml)溶于无水醚(180ml)和无水二甲亚砜(90ml)的混合物中。首先在0℃搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升温至室温并继续搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至0℃并将其谨慎地倒入饱和氨化铵水溶液(200ml)。分离有机层，用乙酸乙酯彻底地提取含水层。合并的醚和乙酸乙酯提取液依次用饱和氯化铵冷水溶液，然后用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂并通过在硅酸上的柱层析对残余物进行纯化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-[2-(正丁基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯，为一黄色油状物(15.32g)，式(52)的一种化合物，静置结晶得一固体，m.p.65-67℃。
相似地，按上述方法但用式(51)的其它化合物替代1-正丁基甲苯磺酰基甲基异氰化物，制备式(52)具不同R2的其它化合物。
制备33式(53)化合物的制备(53)的制备，其中R2为正丁基在0℃下，用氢化钠(1.8g，60%矿物油悬浮液)处理3-[2-(正丁基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯(52)(6.2g)(例如按制备32所述制得)的DMF(200ml)溶液，在0℃搅拌产生的混合物30分钟。加入2′-(氰基)联二苯-4-基甲基溴化物(9.8g)，使混合物升温至室温。加水，用乙酸乙酯提取混合物。乙酸乙酯提取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。在硅胶上对残余物进行色谱层析，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-[2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯(9.17g)，式(53)的一种化合物，为一油状物。
相似地，按上述方法但用式(52)的其它化合物替代3-[2-(正丁基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯，制备式(53)具不同R2的其它化合物。
制备34(54)化合物的制备A.(54)的制备，其中R2为正丁基向3-[2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯(53)(6.0g)(例如按制备33所述制得)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入5%钯碳，在氢气大气压下及室温下搅拌产生的混合物4小时。将反应混合物通过硅藻土滤层过滤以除去催化剂，蒸发滤液，得到3-[2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸甲酯(6.0g)，式(54)的一种化合物，为一油状物。
相似地，按上述方法但用式(53)的其它化合物替代3-[2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯，制备式(54)具不同R2的其它化合物。
制备35式(55)化合物的制备(55)的制备，其中R2为正丁基向3-[2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸甲酯(54)(5.8g)(例如按制备34所述制得)的甲醇(100ml)溶液中加入10%氢氧化钠溶液(35ml)，将产生的溶液温和加热回流4小时。冷却0℃后，溶液用盐酸溶液(6N)酸化至pH6，将产物彻底提取至二氯甲烷中。合并的二氯甲烷提取液用冷水，盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到3-[(2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸(5.51g)，式(55)的一种化合物，为一浅粉红色胶状物。
相似地，按上述方法但用式(54)的其它化合物替代3-[2-正丁基-1-(2′-氰基联二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸甲酯，制备式(55)具不同R2的其它化合物。
制备36式(56)化合物的制备(56)的制备，其中R2为正丁基向3-[(2-正丁基)-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸(55)(5.5g)(例如按制备35所述制得)的水(8ml)的悬浮液中加入丙酮(40ml)，然后将溶液冷却至0℃。向此溶液缓慢加入含三乙胺(2.6ml)的丙酮(20ml)，然后在0℃搅拌产生的反应混合物20分钟。在0℃边搅拌边缓慢加入含氯甲酸乙酯(20mmol)的丙酮(20ml)溶液。在0℃再搅拌1小时后，滴加叠氮钠(1.48g)水溶液，在0℃继续搅拌1小时。然后将反应混合物倒入碎冰上，将产物彻底提取至乙酸乙酯中。合并的提取液用冷水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于甲苯(50ml)。在一蒸汽浴上加热甲苯溶液1小时，隔绝水蒸汽。减压除去溶剂，得到一粗异氰酸酯(5.42g，14.2mmol)。
将上述得到的粗异氰酸酯溶解于无水醚(200ml)中，并加入三氟化硼-二乙醚络化合物(2.0ml)，在10℃及惰性气氛下搅拌产生的混合物2小时。反应混合物用冰处理，然后用饱和氯化铵溶液(50ml)稀释。分离醚层，含水层彻底用二氯甲烷提取。合并的有机提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。粗产物从乙酸乙酯中结晶，得到2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(4.37g)，式(56)的一种化合物，m.p.98-100℃。
相似地，按照上述方法但用式(55)的其它化合物替代3-[(2-正丁基-1-(2″-氰基联苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸，制备式(56)具不同R2的其它化合物。
制备37式(57)化合物的制备(57)的制备，其中R2为正丁基且R3为甲基在氩气氛下将2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(56)(1.15g)(例如按制备36中所述制得)的无水四氢呋喃(100ml)溶液冷却至-70℃。向此搅拌着的溶液中加入正丁基锂(2.1ml，1.6M于己烷中)，并在-70℃搅拌产生的溶液15分钟，然后将甲基碘(0.4ml)加入。将溶液缓慢升温至室温，搅拌过夜，然后用氯化铵终止反应。再真空浓缩混合物，用二氯甲烷稀释，用冷水，盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过硅胶色谱层析纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-正丁基-6-甲基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(1.018g)。式(56)的一种化合物，为一胶状物。
相似地，按照上述方法但用式(56)的其它化合物替代2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮，制备式(57)具不同R2和R3的其它化合物。
制备38式(47)化合物的制备步骤1.(46)的制备，其中Y和Z为氢向40ml正丁醇中加入1.18g7-氮杂吲哚，0.88g二甲胺盐酸化物和0.33g聚甲醛，回流混合物30分钟。然后将透明的溶液在真空蒸发至干，向残余物加入10ml 10%盐酸水溶液。用醚提取水层，然后用碳酸钾使其成为强碱性。滤除产生的沉淀，用醚洗涤并干燥，得到1.42g(81.1%)3-二甲氨基-7-氮杂吲哚，m.p.144-52℃。
步骤2.(47)的制备，其中Y和Z为氢将含3-二甲氨基-7-氮杂吲哚(0.35g)和六亚甲基四胺(0.28g)的1.51ml 66%丙酸溶液滴加至一回流着的含0.28g六亚甲基四胺的1ml相同溶剂的溶液中。滴加的进行持续1小时，溶液再回流2小时。向黄色溶液中加入6ml水并冷却时，形成的醛为一种白色沉淀物(0.16g，55%)。熔点为211-213.5℃的沉淀物从水中重结晶。得到白色针状3-甲酰基-7-氮杂吲哚，m.p.214.5-215℃。
相似地，按照上述方法，步骤1和2，但用式(45)的其它化合物替代7-氮杂吲哚，制备式(47)具不同R2和R3的其它化合物。
实施例1式(Ⅰa)化合物的制备A.(Ⅰa)的制备，其中R1为正丁基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，X为-CO2H，且Y和Z为氢将1-正丁基-2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吲哚-3-羧酸(12)(0.35g)(例如按制备18所述制得)，二甲苯(20ml)，和三丁基锡叠氮化物(2ml)的混合物加热回流约20小时。然后将混合在冰浴中冷却，加入HCl的醚溶液，搅拌混合物15分钟。过滤该混合物并用醚洗涤，得到1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸(0.34g)，式(Ⅰa)的一种化合物，m.p.200-203℃。
B.(Ⅰa)的制备，其中R1为正丁基，R7为(3-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基，X为-CO2H，且Y和Z为氢将0.3g(0.75mmol)1-正丁基-2-(3-氰基噻吩-2-基)苯-4-基甲基)吲哚-3-羧酸于1ml三丁基锡叠氮化物(2ml)的悬浮液在140-145℃加热1小时。冷却所产生的油状物，用乙酸乙酯稀释并用氟化钾搅拌过液。过滤除去固体，用水和盐水洗涤滤液，减压浓缩。产生的油状通过快速色谱层析法纯化，用15%丙酮的二氯甲烷/1%乙酸洗脱，得到1-正丁基-2-[(3-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，通过与己烷/乙酸乙酯的研磨使其纯化，得到175mg产物，m.p.199.5-200℃。
C.(Ⅰa)的制备，其中R1为正丁基，Z为氢，具不同的R7，X和Y相似地，按照上述实施例1A和1B的方法，但用式(11)，12，或12(a)的其它化合物替代1-正丁基-2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)吲哚-3-羧酸，制备下列式(Ⅰa)的化合物1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-3-三氟乙酰基吲哚，m.p.223-225℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-吲哚-3-羰基氨基乙酸，m.p.234-237℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-吲哚-3-羰基氨基乙酸甲酯，m.p.140-144℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-4-甲氧吲哚-3-羧酸，m.p.216-217℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-6-甲氧吲哚-3-羧酸，m.p.221-222℃。
1-异戊基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.210-212;
1-乙基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.234-237℃;
1-甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.231-232℃;
1-正戊基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.209-210℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-5，7-二甲基吲哚-3-羧酸，m.p.207-209℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-5-甲基吲哚-3-羧酸，m.p.207-209℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-7-甲基吲哚-3-羧酸，m.p.218-219℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-5-氟代吲哚-3-羧酸，m.p.216-219℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-5-氯代吲哚-3-羧酸，m.p.228℃;
1-异丙基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.174-175℃;
1-环丙基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.273-274℃;
1-环丙基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-5-氟代吲呐-3-羧酸，m.p.284-285℃;
1-环丙基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-5-氯代吲哚-3-羧酸，m.p.275-276℃;
1-环丙基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-6-甲氧吲哚-3-羧酸，m.p.252-253℃;
1-环己基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.192-193℃;
1-环己基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-5-氟代吲哚-3-羧酸，m.p.163-165℃;
1-环己基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-5-氯代吲哚-3-羧酸，m.p.137-142℃;
1-正丙基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.233-235℃;
1-正辛基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-吲哚-3-羧酸，m.p.189-190℃;
1-正丁基-5-甲氧基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-3-三氟代乙酰吲哚，m.p.214-218℃;
1-正丁基-5-甲氧基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-3-羧酸，m.p.227℃;
1-正丁基-2[(2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.153.5-154.5℃;
1-正丁基-2[(2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸甲酯，m.p.191.5-193.5℃;
1-正丁基-2[(2-(1H-四唑-5-基)呋喃-3-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.160-162℃;
1-正丁基-2-[(2-(1H-四唑-5-基)苯并噻吩-3-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.160-164℃;
1-正丁基-2-[(2-(1H-四唑-5-基)苯并呋喃-3-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.215-216.5℃;
1-正丁基-2-[(2-(1H-四唑-5-基)吲哚-1-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.171-172℃;
1-甲基-2-(2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)苯-4-基甲基)吲哚，m.p.183℃;及1-甲基-2-[(2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)苯-4-基甲基)吲哚-3-羧酸，m.p.185.5-186℃。
D.(Ⅰa)的制备，具不同的R1，X，Y及Z相似地，按上述实施例1A的方法，但用式(11)或(12)的其它化合物替代1-正丁基-2-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-吲哚-3-羧酸，制备式(Ⅰa)具不同R1，X，Y和Z的其它化合物。
实施例2式(Ⅰa)化合物的制备，其中X为-CONR5R6A.(Ⅰa)的制备，其中R1为正丁基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，X为3-(N-哌啶子基羰基)，且Y与Z为氢将1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸(0.4g)(例如按实施例1所述制得)和羰基二咪唑(0.2g)的乙腈溶液(10ml)加热回流1小时。加入哌啶(0.14ml)和三乙胺(0.2ml)，将混合物加热回流过夜。然后将混合物倒入冷的稀HCl并用乙酸乙酯提取。用碳酸氢钠洗涤提取液，用硫酸镁干燥，减压蒸发，得到1-正丁基-3-(N-哌啶子基羰基)-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚(0.43g)，式(Ⅰa)的一种化合物，m.p.127-130℃。
B.(Ⅰa)的制备，其中R1为正丁基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，X为3-(N-甲基氨基羰基)，且Y和Z为氢相似地，按照上述实施例2A的方法，但用甲胺替代哌啶，制备下列式(Ⅰa)的化合物1-正丁基-3-(N-甲氨基羰基)-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚，m.p.166℃。
C.(Ⅰa)的制备，具不同的R1，X，Y和Z相似，按上述实施例2A的方法，但任意地用式(Ⅰa)X为-CO2H的其它化合物替代1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，并任意用式R5R6NH的烷胺类替代哌啶，制备式(Ⅰa)具不同R1，X，Y和Z的其它化合物。
实施例3式(Ⅰb)化合物的制备A.(Ⅰb)的制备，其中R2为正丁基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，X为甲氧羰基，Y为7-甲氧羰基，且Z为氢将2-正丁基-1-[2″-氰基联二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(1.7g)(例如按制备23所述制得)，及三丁基锡叠氮化物(2.4g)的二甲苯(20ml)溶液加热回流48小时。将溶液冷却至室温，然后用盐酸的醚溶液处理。搅拌产生的混合物30分钟。过滤得到2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(1.6g)，式(Ⅰb)的一种化合物，m.p.188-189℃。
B.(Ⅰb)的制备，具不同的R2，X，Y和Z相似地，按照上述实施例3A的方法，但用式(34)的其它化合物替代2-正丁基-1-[2″-氰基联二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸二甲酯，制备式(Ⅰb)具不同R2，X，Y和Z的其它化合物。
实施例4式(Ⅰb)化合物的制备A.式(Ⅰb)的制备，其中R2为正丁基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，X为3-羧基，Y为7-羧基，且Z为氢将2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(1.5g)(例如按实施例3所述的方法制得)，在水(35ml)和15%氢氧化钠(5.3ml)中的混合物加热回流2小时。冷却产生的溶液，用盐酸酸化并过滤，得到2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-3，7-二羧酸(1.3g)，式(Ⅰb)的一种化合物，为一白色固体，m.p.185-186℃。
B.(Ⅰb)的制备，具不同的R2，Y和Z相似地，按照上述实施例4A的方法，但用式(Ⅰb)X和Y为-CO2R4(R4为低级烷基)的其它化合物替换2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸二甲酯，制备式(Ⅰb)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
实施例5式(Ⅰb)化合物的制备
A.(Ⅰb)的制备，其中R2为正丁基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，X和Z为氢，且Y为7-羧基将2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸((Ⅰb)中X为-CO2H)(50mg)(例如按实施例4所述制得)，在200℃油浴中加热数分钟。将熔融物冷却并使其从醚-己烷中结晶，得到2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-7-羧酸(28mg)，式(Ⅰb)的一种化合物(其中X为氢)，m.p.205-206℃。
B.(Ⅰb)的制备，具不同R2，Y和Z相似地，按实施例5A所述的方法，但用式(Ⅰb)X为-CO2H的其它化合物替代2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸，制备式(Ⅰb)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
实施例6式(Ⅰb)化合物的制备A.(Ⅰb)的制备，其中R2为乙基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，X和Z为氢，且Y为7-甲氧羰基将2-乙基-1-[(2″-氰基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-7-羧酸甲酯(0.25g)(39)(按照制备27所述制得)和三丁基锡叠氮化物(1ml)的二甲苯(15ml)溶液在惰性气氛下加热回流(140-150℃)48小时。将反应混合物冷却并倒入至饱和氟化钾(20ml)，及四氟硼酸/二乙醚络合物(8滴)中。室温搅拌反应混合物18小时，并真空浓缩。用水稀释残余物(50ml)，用冰醋酸将溶液pH调节至6，产物彻底地被提取入二氯甲烷。用盐水洗涤合并的二氯甲烷提取液，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得的残余物在硅胶上层析色谱分离，用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-乙基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-7-羧酸甲酯(0.165g)，式(Ⅰb)的一种化合物，为一白色固体，m.p.180-182℃。
B.(Ⅰb)的制备，且R2，Y和Z相似地，按照上述实施例7A的方法，但用式(39)的其它化合物替代2-乙基-1-[(2″-氰基)联二苯-4′-基)甲基]吲哚-7-羧酸甲酯，制备式(Ⅰb)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
实施例7式(Ⅰb)化合物的制备A.(Ⅰb)的制备，其中R2为乙基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，X和Z为氢，且Y为7-羧基将2-乙基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-7-羧酸甲酯(Ⅰb)(0.12g)(例如按实施例6所述制得)在氢氧化钠溶液(15%，0.5ml)，甲醇(2ml)和水(5ml)中的溶液在100℃加热3小时。将反应混合物冷却并用含甲醇(5%)的二氯甲烷稀释，用盐酸(1N)酸化产生的溶液。分离有机层，水层用二氯甲烷提取二次。合并的二氯甲烷提取液用冷水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并使粗产物从甲醇中重结晶，得到2-乙基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-7-羧酸(0.109g)，式(Ⅰb)的一种化合物，为一白色固体，m.p.240-243℃。
B.(Ⅰb)的制备，具不同的R2，Y和Z相似地，按照上述实施例7A的方法，但用式(Ⅰb)Y为-CO2R4(R4为低级烷基)的其它化合物替代2-乙基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基)甲基]吲哚-7-羧酸甲酯，制备式(Ⅰb)具不R2，Y和Z的其它化合物。
实施例8式(Ⅱa)化合物的制备A.(Ⅱa)的制备，其中R2为正丁基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，且X，Y和Z为氢将2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(44)(0.25g)(例如按实施例31所述制得)，三丁基锡叠氮化物(1ml)的二甲苯(10ml)溶液在惰性气氛下加热回流48小时。冷却的溶液用二乙醚(100ml)稀释，并加入饱和氟化钾水溶液(25ml)和四氟硼酸/二乙醚络合物(0.5ml)。室温搅拌产生的混合物12小时并真空浓缩。用水稀释残余物(50ml)，用乙酸将溶液pH调节至6，产物完全地被提取入二氯甲烷中。合并的二氯甲烷提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。所得的残余物在硅胶上层析色谱分离，用25%甲醇-二氯甲烷洗脱，得到2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.2g)，式(Ⅱ)的一种化合物，为一白色固体，m.p.86-90℃。
B.(Ⅱ)的制备，其中X为氢，具不同的R2，Y和Z相似地，按照上述实施例8A的方法，但用式(44)的其它化合物替代2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，制备式(Ⅱ)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
实施例9式(Ⅱb)化合物的制备A.(Ⅱb)的制备，其中R1为正丁基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，X为-CO2H，且Y和Z为氢将1-正丁基-2-[2″-氰基联二苯-4′-基甲基]-7-氮杂吲哚-3-羧酸(11a)(0.35g)(例如按制备11所述制备)，二甲苯(20ml)，和三丁基锡叠氮化物(2ml)的混合物加热回流20小时。然后在冰浴中将混合物冷却，加入HCl的醚溶液，搅拌混合物15分钟。过滤混合物并用醚洗涤，得到1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-7-氮杂吲哚-3-羧酸，式(Ⅱb)的一种化合物。
B.(Ⅱb)的制备，具不同的R1，X，Y和Z相似地，按上述实施例8A的方法，但用式(11a)的其它化合物替代1-正丁基-2-[2″-氰基联二苯-4′-基甲基]-7-氮杂吲哚-3-羧酸，制备式(Ⅱb)具不同R1，X，Y和Z的其它化合物。
实施例10式(Ⅲa)的化合物的制备A.(Ⅲa)的制备，其中R2为正丁基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，且R3和X为氢将2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(56)(300mg)(例如按制备36所述制得)，和三丁基锡叠氮化物(1ml)的二甲苯(10ml)溶液在惰性气氛下加热回流48小时。冷却的溶液用二乙醚(100ml)稀释，并加入氟化钾饱和水溶液(25ml)和四氟硼酸/二乙醚络合物(0.5ml)。室温搅拌产生的混合物12小时，然后真空浓缩。用水(50ml)稀释残余物，用乙酸将溶液的pH调节至6，将产物完全提取至二氯甲烷中。合并的二氯甲烷提取液用水洗，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残余物在硅胶上色谱层析分离，用25%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基-4，5，6，7-四氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(220mg)，式(Ⅲa)的一种化合物，为一白色固体，m.p.181-183℃。
B.(Ⅲa)的制备，其中R2为正丁基，R7为2-(1H-四唑-5-基)苯基，R3为甲基，且X为氢相似地，按照上述实施例10A的方法，但用2-正丁基-6-甲基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(57)制备2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮，制备下列式(Ⅲa)的化合物2-正丁基-6-甲基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-4，5，6，7-四氢-1H吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮，m.p.90-95℃。
C.(Ⅲa)的制备，具不同的R2，R3为X相似地，按上述实施例10A的方法，但任意用式(56)或(57)的其它化合物替代2-正丁基-1-(2″-氰基联二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮，并任意用其它低级烷基卤化物替代甲基碘，制备式(Ⅲa)具不同R2，R3和X的化合物。
实施例11式(Ⅰ)，(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的盐的制备A.将1-正丁基-6-甲氧-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-吲哚转化成钾盐将1-正丁基-6-甲氧基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-吲哚(100mg)(例如按实施例1所述制得)溶于甲醇(20ml)，并加入氢氧化钾(4.65ml，0.1M)的甲醇溶液。蒸发溶剂得一油状物，将其与乙酸乙酯研磨，得到一白色固体，1-正丁基-6-甲氧基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-吲哚钾盐，为泡沫状物。
B.用相似的方法，式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)的所有化合物可通过用一适宜的碱处理转化成它们的碱加成盐，例如碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化锂，氢氧化铵，氢氧化钙，氢氧化镁，及类似物。从有机碱衍生而来的碱加成盐包括那些由伯，仲或叔胺形成的，如异丙胺，二乙胺，三乙胺，吡啶，环己胺，1，2-乙二胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，及类似物。
实施例12-16中的活性成分是1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]-吲哚-3-羧酸。式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)的其它化合物，及其药学上可接受的盐，在其中可被替代。
实施例12用于口服的组合物组合物包括 %wt./wt.
活性成分 40%乳糖 59.5%硬脂酸镁 0.5%
将三种组分磨碎，混合并分散装入每个含125-250mg的胶囊;一个胶囊达到50-100mg的每天总剂量。
实施例13用于口服的组合物组合物包括 %wt./wt.
活性成分 50.0%微晶纤维素 45.0%Croscarmell Sodiam 2.0%PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 2.0%硬脂酸镁 1.0%将前四个组分用水作溶剂混合并制颗粒。然后将其干燥，与硬脂酸镁混合，并用适宜压片机压片(含50-100mg活性化合物)。
本发明的化合物也可配方成用于口服的溶液剂，如下活性组分 10mg/ml蔗糖 10mg/ml山梨醇 100mg/ml苯甲酸钠 10mg/ml用HCl或NaOH调pH至3-7;用水加至1ml。
实施例14胃肠道外给药处方(Ⅳ)组合物包括 %wt./wt.
活性组分 2.00%丙二醇 20.0%聚乙二醇400 20.0%聚山梨酸酯80 1.0%0.9%生理盐水加至 100ml将活性组分溶于丙二醇，聚乙二醇400和聚山梨酸酯80。然后加入足量的0.9%生理盐水并搅拌直至得到100ml，静注溶液，它经0.2微米膜过滤器过滤，并在无菌条件下包装。
实施例15栓剂配方组合物包括 %wt./wt.
活性组合 5.0%Witepsol W 95.0%将组分一起熔融并在蒸汽浴上混合，然后倒入容纳1-2g总重量的模具。
16局部用药的配方组分 克活性化合物 5-10Span60 2Tween60 2矿物油 5凡士林 10对羟苯甲酸甲酯 0.15对羟苯甲酸丙酯 0.05BHA(叔丁对甲氧酚) 0.01水 q.s100将上述所有的组分，除了水，合并后边搅拌边加热至60℃。然后，加入足量60℃的水，并剧烈搅拌使各组分乳化，然后加水至100g。
实施例17对血管紧张肽Ⅱ受体亲和性的测定在含有下列组分Tris HCl(50mM)和Na2EDTA(5mM)的10体积(w/v)Tris缓冲液(pH7.4，4℃)中，将鼠的肝细胞膜匀浆化(使用Polytron P10组织破碎机，将该机调节在10使其粉碎5-10秒钟)。在500×g下将匀浆离心并保留上清液。重复此步骤。上清液重新匀浆化并在30，000-48，000×g离心，将药丸再混悬于匀浆缓冲液。用人类血管紧张肽Ⅱ(1.0μM)测定非特定位置的键合。AT1和AT2键合靶位用[125Ⅰ]-Sar1Ⅰle8AⅡ(0.01nM，New England Nuclear)标记。将待测化合物的培养物，放射性标记，同时AT1或AT2键合靶位通过在Whatman GF/B玻璃纤维过滤器上真空滤过而终止反应(terminated)。滤过后，将过滤器洗涤，干燥并通过液体闪烁谱仪用淬灭校正(queach correction)测量其放射性。
产生50%抑制具体放射配体键合的待测化合物的浓度由重复的曲线图和计算得到的并决定它的抑制离解常数(Ki)决定。
在本试验中已发现1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸具有活性，它的pKi值为7.7。
实施例18对血管紧张肽受体的拮抗功能的测试(a)将家兔胸主动脉分离的环形切段置于37℃Krebs′生理盐水中，pH7.4，在1g静止张力下。将切段暴露于50mM KCl以引起收缩。彻底清洗后，作出对血管紧张肽Ⅱ的累积浓度-效应曲线。然后，用待测化合物和该组织进行预培养，作出对血管紧张肽Ⅱ的第二浓度-效应曲线。在对血管紧张肽Ⅱ的浓度-效应曲线中，出现比在适当时间对照组中出现的更大的向右位移，被认作待测化合物的拮抗活性。
本发明的化合物在此试验中，作为血管紧张肽引起的收缩的拮抗剂，是有活性的。
(b)将豚鼠回肠的分离切段置于37℃ Krebs′生理盐水中，pH7.4，d 1g静止张力下。作出对血管紧张肽Ⅱ的非累积浓度-效应曲线。然后，用待测化合物和该组织预培养，作出对血管紧张肽的第二浓度-效应曲线。在对血管紧张肽Ⅱ的浓度-效应曲线中，出现比在适当时间对照组中出现的更大的向右位移，被认作待测化合物的拮抗活性。
在本试验中，发现1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，作为拮抗剂是有活性的。
实施例19抗高血压活性的确定(a)将雄性血压正常的鼠进行左肾动脉完全结扎。结扎4-8天后，在左股动脉记录来自Bollman鼠笼清醒的鼠体内血压和心率。通过股静脉施用待测和对照的化合物。将鼠分成试验组和对照组。
用于静脉给药时，试验组被注入的待测化合物(在载体Tween80[聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯]及生理盐水中)，剂量为10-30mg/kg，同时对照组被注入相当体积的载体。测定血压及心率4小时，即对每组使用巯甲丙脯酸(巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸)(3mg/kg，iv)作阳性对照，继续记录血压和心率30分钟。
用于口服时，试验组服下剂量10或30mg/kg待测化合物，同时对照组服下相同体积的载体。测定血压和心率4小时，即对每组使用巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸(3mg/kg，iv)作阳性对照，继续记录相同参数30分钟。
当静脉内和口服途径给药时，式(Ⅰ)，(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物显著地降低平均血压。
(b)如(a)中所述肾高血压鼠，测定血压正常鼠体血压和心率。在使用载体或待测化合物的15及30分钟以前，分别向对照组和试验组静脉内使用血管紧张肽Ⅱ(0.1μg/kg，iv)，其使用方式是快速浓注或输注。然后每隔30分钟，注入血管紧张肽Ⅱ(0.1μg/kg，iv)持续4小时。试验的最后给出血管紧张肽Ⅲ(1.0μg/kg，iv)的终剂量(1.0μg/kg，iv)。
本发明的化合物显著地抑制了血管紧张肽Ⅱ的增强效应，而不引起持久的低血压，这说明化合物在体内所具有的阻滞血管紧张肽Ⅱ性质及它们降低血压的作用，对于血管紧张肽Ⅱ依赖性高血压具有选择性)。
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸显著地阻滞血管紧张肽Ⅱ引起的增压效应，Ⅳ剂量为30μg/kg，持续30分钟。
实施例20识别的增强试验下面描述确定式(Ⅰ)，(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的识别增强效应的一种方法。
试验前的晚上，将Sprague Dawley鼠(240-260g)关在实验室中，并在整个实验中留在那里。Morris Water Maze包括一个由黑色有机玻璃制成的圆池(circulate pool)(直径122cm，高度46cm，边缘15cm)，装入不透明的水至35cm高。在水表面下1-2cm处放置一个由黑色有机玻璃组成的隐蔽平台。将池分成四部分，人为地将其对应于北，南，东和西。将平台放于南区，约距边缘24cm。在空间的各处放置差别很大的物体作为空间标记。用一个摄像机跟踪鼠的游泳路径，检查由此得到的数据，以确定小鼠找到平台(隐蔽处)的时间，用秒为单位。实验的开始是将一只鼠放入四个区域之一中，面向池壁。实验包括一系列的六个试验(一开始在北区，然后东，南，西，北，最后东)，在连续二天的每一天进行。在每个试验中，允许鼠用90秒发现平台。当鼠成功地发现平台时，给它30秒“研究”空间标记。如果鼠不能在90秒内找到平台，再给它90秒种，并将其放在平台上30秒钟。
下列各组的8只鼠每组用作1)载体处理的对照组;2)阿托品处理的对照组;3)阿托品加待测药物。由此该实验被设计成确定待测药物是否能够减轻由阿托品(30mg/kg，ip)诱导的识别缺陷。将统计实验应用于学习曲线的异种性实验，以及学习曲线的分离。
在该实验中，1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸在0.01-10mg/kgi.p.是有活性的。
实施例21毒性使鼠单次口服剂量30，100或300mg/kg1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，并在其后观察3天。所给的任何剂量没有发生死亡。
虽然本发明已经用其具体实施例进行了说明，但那些技术熟练者应理解无需偏离真正的主题和本发明的范围，仍可以做出不同的和等量的替换。所有这些修改均属于其后附加的权利要求范围之内。
权利要求
1.一种化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于它有下式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的结构
其中当R2为V时R1为低级烷基，或当R1为V时R2为低级烷基；V为
R3是氢或低级烷基；X为氢、低级烷基、卤素、-C(O)CF3、-CO2R4或-C(O)NR5R6；Y为氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或-CO2R4；Z是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；条件是Y和Z在式(Ⅱ)中不能与氮原子连接；在以上定义中R4是氢或低级烷基；R5是氢、低级烷基或-CH2CO2R4；R6是氢或低级烷基；或R5和R6与氮原子结合在一起形成杂环；R7为
式中R8为-CO2H或1H-四唑-5-基，W为氧、硫或-NR-，其中R为氢或低级烷基；条件是在式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，当R1是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基及R2是低级烷基时，X不可为氢、低级烷基或-CO2R4。
2.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R2是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Z是氢。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Y是氢。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中X是-CO2R4。
6.根据权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是正丁基、R4是氢、Y是氢，即该化合物是1-(正丁基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4基甲基〕吲哚-3-羧酸。
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、异戊基、正辛基、环丙甲基或环乙甲基，R4是氢，即化合物依次是1-甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-乙基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-正丙基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-异丙基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-正戊基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-异戊基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-正辛基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-环丙基甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，或1-环己基甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，
8.根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于其中Y是低级烷基，X是-CO2R4。
9.根据权利要求8所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于其中Y是5-甲基或7-甲基，R1是正丁基，R4是氢原子，即该化合物依次是1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-5-甲基吲哚-3-羧酸，或者1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-7-甲基吲哚-3-羧酸。
10.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Y是低级烷氧基，X是-CO2R4。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Y是5-甲氧基或6-甲氧基，R1是正丁基或环丙甲基，R4是氢，即该化合物是，1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-5-甲氧基吲哚-3-羧酸，或1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯基-4′-基甲基〕-6-甲氧基吲哚-3-羧酸，或1-环丙甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯基-4′-基甲基〕-6-甲氧基吲哚-3-羧酸。
12.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Y是卤素，X是-CO2R4。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Y是5-氟或氯，R1是正丁基，环丙甲基或环己甲基，R4是氢，即该化合物是1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-5-氟代吲哚-3-羧酸，或1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-5-氯吲哚-3-羧酸，或1-环丙甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-5-氟代吲哚-3-羧酸，或1-环丙甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-5-氯代吲哚-3-羧酸，或1-环己基甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-5-氟代吲哚-3-羧酸，或1-环己基甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-5-氯代吲哚-3-羧酸。
14.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Y和Z各自为低级烷基，X是-CO2R4。
15.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中X是C(O)CF3。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是正丁基，Y是氢或5-甲氧基，即化合物是1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-3-三氟乙酰基吲哚，或1-正丁基-5-甲氧基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-3-三氟乙酰基吲哚。
17.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中X是-C(O)NR5R6，其中R5是氢，R6是甲基或-CH2CO2R4，R4是氢或甲基。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是正丁基，即1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-吲哚-3-羰基氨基乙酸，或1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕-吲哚-3-羰基氨基乙酸甲酯。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是低级烷基及R2是〔2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基〕苯-4-基甲基。
20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中X是氢或-CO2R4，R4是氢或低级烷基，Y是氢，Z是氢。
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是低级烷基，R2是〔3-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基〕-苯-4-基甲基。
22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中X是-CO2R4，R4是氢，Y是氢，Z是氢。
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是低级烷基，R2是〔2-(1H-四唑-5-基)呋喃-3-基〕苯-4-基甲基。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R4是氢，Y是氢，Z是氢。
25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是低级烷基，R2是〔2-(1H-四唑-5-基)苯并噻吩-3-基〕苯-4-基甲基。
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中X是-CO2R4，R4是氢，Y是氢，Z是氢。
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是低级烷基，R2是〔2-(1H-四唑-5-基)苯并呋喃-3-基〕苯-4-基甲基。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中X是-CO2R4，R4是氢，Y是氢，Z是氢。
29.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是低级烷基，R2是〔2-(1H-四唑-5-基)吲哚-1-基〕苯-4-基甲基。
30.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中X是-CO2R4，R4是氢，Y是氢，Z是氢。
31.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基，R2是低级烷基。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Z是氢。
33.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Y是氢或-CO2R4。
34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中X是氢或-CO2R4。
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R2是乙基或正丁基，X是氢或CO2R4，其中R4是氢或甲基，Y是7位的-CO2R4，Y中的R4是氢或甲基，即2-(正丁基)-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕吲哚-7-羧酸，或2-正丁基-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕吲哚-3，7-二羧酸二甲酯，或2-正丁基-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕吲哚-3，7-二羧酸，或2-正丁基-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕吲哚-7-羧酸甲酯，或2-乙基-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基〕吲哚-7-羧酸。
36.根据权利要求1所述的式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是2″-(1H-四唑-5-基)二苯-4′-基甲基，R2是低级烷基。
37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Z是氢。
38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Y是氢或-CO2R4。
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中X是卤素-C(O)CF3或CONR5R6。
40.根据权利要求1所述的式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是低级烷基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)二苯-4′-基甲基。
41.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Z是氢。
42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中Y是氢或-CO2R4。
43.根据权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是正丁基，X是氢或-CO2R4。
44.根据权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是低级烷基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基。
45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是正丁基，X是氢或-CO2R4。
46.根据权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基，R2是低级烷基。
47.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中X是卤素、-C(O)CF3或-C(O)NR5R6。
48.一种药物组合物，其特征在于它包括治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，并与一种或多种药学上可接受的无毒载体相混合。
49.一种治疗可由血管紧张肽Ⅱ拮抗剂所缓解的疾病的方法，其特征在于它包括给哺乳动物使用治疗有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求49所述的方法，其特征在于其中的疾病是高血压或充血性心衰竭。
51.根据权利要求49所述的方法，其特征在于其中的疾病是慢性肾衰竭或是消化道失调。
52.根据权利要求49所述的方法，其特征在于其中的疾病是意识失调、焦虑或抑郁。
53.一种制备下式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物及其药学上可接受的盐的方法
其中当R2为V时R1为低级烷基，或当R1为V时R2为低级烷基;V为
R3是氢或低级烷基;X为氢、低级烷基、卤素、-C(O)CF3、-CO2R4或-C(O)NR5R6;Y为氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或-CO2R4;Z为氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素;条件是Y和Z在式(Ⅱ)中不能与氮原子连接;在以上定义中R4是氢或低级烷基;R5是氢、低级烷基或-CH2CO2R4;R6是氢或低级烷基;或R5和R6与氮原子结合在一起形成杂环;R7为
式中R8是-CO2H或1H-四唑-5-基;及W是氧、硫或-NR-，其中R是氢或低级烷基;假如在式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，当R1是2″-(1H-四唑-5-基)联二苯-4′-基甲基及R2是低级烷基时，X不能为氢、低级烷基或-CO2R4;其特征在于该方法包括(a)使式(1)、(2)和(3)化合物
其中R3、X、Y和Z的定义同上;当R9是V1时R1是低级烷基，或当R1是V1时，R9是低级烷基，其中V1是
其中R10是
其中W的定义同上，假如在式(2)和(3)中，当R1是2″-氰基联二苯-4′-基甲基及R9是低级烷基时X不能为氢，低级烷基或-CO2R4，和一个三烷基锡叠氮化锡反应，接着再用酸进行处理得到式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、V和W的定义同上，R8是1H-四唑5-基，或者(b)使式(1)、(2)或(3)化合物与碱反应以得到R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、V和W定义同上，R8是-CO2H的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物;(c)使式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，其中R1、R2、R3、R7、R8、Y、Z、V和W的定义同上，X为氢，与光气反应，接着再任意地再与式R4OH的醇反应，其中R4是低级烷基，或再与式R5R6NH的胺反应，其中R5和R6的定义同上，以形成R1、R2、R3、R7、R8、Y、Z、V和W的定义同上，X是-CO2R4或-C(O)NR5R6R4是低级烷基，R5和R6的定义同上的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物;或者(d)使式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物与碱反应以得到药学上接受的碱加成盐;或者(e)使式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的碱加成盐与酸反应以得到相应的游离酸;或者(f)使式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的碱加成盐转化成式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的另一个药不上可接受的碱加成盐。
54.一种下式(1)、(2)和(3)的化合物，其特征在于其中
R3、X、Y和Z的定义同上;当R9是V1时R1是低级烷基;或者R1是V1时R9是低级烷基;其中V1是
其中R10是
其中W的定义同上，假如在式(2)和(3)中，当R1是2″-氰基二苯-4-基甲基及R9是低级烷基时，X不能为氢、低级烷基或-CO2R4。
全文摘要
本发明涉及下式(I)、(II)、或(III)化合物或其药学上可接受的盐；式中R
文档编号A61K31/44GK1078469SQ9310240
公开日1993年11月17日 申请日期1993年2月26日 优先权日1992年5月13日
发明者劳伦斯·E·菲雪, 大卫·E·克拉克, 阿拉姆·贾哈格, 罗宾·D·克拉克 申请人:森得克斯(美国)股份有限公司