专利名称：透皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于经皮施用叔丁啡(盐酸盐)的透皮吸收制剂，该制剂用于缓解晚期癌疼痛或手术后疼痛。
据世界卫生组织统计，世界各国癌症病人的总数约达3千7百万。在癌症的晚期，约80到90％的病人遭受疼痛的折磨，尽管其疼痛的程度对于不同的患者有所不同。癌症晚期，各种社会的和精神上的痛苦使得身体的疼痛更加难以忍受。因此，减轻疼痛使之在生命的最后具有人道的时光不仅对病人本人而且对其家庭成员都是非常有意义的。
缓解癌症疼痛的最终办法是施用吗啡。然而，因为吗啡是麻醉药，使用它有某些顾虑。因此，需要开发一种强有效的非麻醉止痛药。在这些情况下，已经开发出了叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡(在某些情况下，下文称之为“叔丁啡(盐酸盐)”)。叔丁啡(盐酸盐)是一种止疼功效比吗啡高30倍的非麻醉止痛药，并且以注射液、舌下片和栓剂形式使用以缓解癌症疼痛和手术后疼痛。
然而，叔丁啡无法解决给予阿片止痛药所伴随的那些严重问题，如在口服使用时所产生的成瘾性和低的生物利用度(BA)。例如，叔丁啡的胃肠道的生物利用度仅约10％，而它的舌下生物利用度仅约50％。那就是说，口服叔丁啡的剂量应当高于静脉给药剂量的约10倍，这表明使用叔丁啡遇到严重的问题。这是由于过量施用叔丁啡所引起的呼吸抑制不能用拮抗剂如丙烯去甲吗啡(它是一种适用于麻醉剂中毒的解毒药)来治疗。
另一方面，注射液通常应由医生或护士来给药，这给家庭治疗带来了困难。而且注射液持续时间短，因此应当以短的时间间隔给药。这些特征妨碍了急性疼痛的急诊治疗。栓剂也有持续时间短的缺陷。
另一方面，经皮给药(近来对此进行了充分研究)具有许多优点，这些优点如下所述(1)预期经皮给药可使药效持续24小时或更长，这样可不必象注射液、舌下片和栓剂那样频繁给药。(2)预期经皮给药可使吸收均匀并因此可避免过量给药。所以可减轻副作用。(3)经皮给药既不引起消化道吸收/滞留方面的任何不均匀也不产生肝脏中的首过效应。(4)经皮给药甚至可用于不能口服给药的病人。
然而，经皮吸收的药物量通常很小，因此在实际可用的粘合区域上(即100cm2或更小)几乎不能吸收所需剂量。这似乎是因为皮肤的角质层起屏障作用。叔丁啡(盐酸盐)也不例外，而且显示极差的经皮吸收作用。所以已经尝试开发一种叔丁啡(盐酸盐)的透皮吸收制剂，该制剂具有上面所述的许多优点(例如，JP-A-2-191214，JP-A-2-191215，JP-A-2-237915，JP-A-3-163014，JP-A-3-193732，JP-A-4-217926，美国专利5069909；本文中所用的术语“JP-A”意指“未审查的日本专利申请公开”)。然而，这些专利的大多数都不能实施，因为药物的皮肤渗透都是以溶液的形式讨论的，或者未作任何特殊考虑，只将渗透增强剂加到压敏胶中，因此几乎不可能制成透皮吸收制剂。另外，在某些这样的专利中，使用了含有可引起皮肤刺激的有机酸的渗透增强剂。因此，从安全性的观点出发，他们存在一些问题。
为了改善叔丁啡(盐酸盐)的透皮吸收作用而加入透皮渗透增强剂时，渗透增强剂有时渗出到膏药的表面，因此改变了制剂的特性。进一步，将增塑剂或渗透增强剂加到压敏胶中会引起粘着力的下降，结果使压敏胶留在了皮肤的表面。为了解决这个问题，已尝试加入硅酸酐(亲水性硅酸酐、疏水性硅酸酐)来增强粘着力(JP-A-3-291218，JP-A-4-299927，JP-A-4-312525)。然而，硅酸酐的加入导致一个问题，就是由此提高了膏药溶液的触变特性而妨碍使用。
本发明(为解决上述问题而完成)的目的在于提供一种具有叔丁啡(盐酸盐)极好皮肤渗透性的透皮吸收制剂。本发明的目的也在于提供一种具有叔丁啡(盐酸盐)极好皮肤渗透性且具有极好贮存稳定性的透皮吸收制剂。
为了解决上述问题，本发明人已进行了广泛的研究。结果发现，通过用具有6-8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的组合物作为渗透增强剂可协同地提高叔丁啡(盐酸盐)的皮肤渗透作用。
本发明提供一种施用叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡的透皮吸收制剂，它包括含有压敏胶、叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡以及渗透增强剂的膏药层在其一个表面的支持物，其中，渗透增强剂含有具有6-8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的组合物，并且膏药层含有至少10％(重量)的具有6-8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和至少5％(重量)的十四烷酸异丙酯，条件是整个渗透增强剂的含量为25到50％(重量)。在单甘油酯中的脂肪酸基团的位置是任意的。
当单独使用时，尽管本发明用作叔丁啡(盐酸盐)渗透增强剂的6-8个碳原子的单脂肪酸甘油酯或者十四烷酸异丙酯都不能产生理想的皮肤渗透作用，但这些物质组合使用能产生增强皮肤渗透的协同作用。
当在高温下贮存该透皮吸收制剂时，以25至50％(重量)包含在制剂中的透皮渗透增强剂易于渗出到膏药的表面上。当渗透增强剂渗出到膏药表面时，产生了促进药物从制剂中释放的问题。本发明人已集中注意力来探讨这个问题，并且随后发现通过将水合硅酸加到膏药中可防止渗透增强剂的渗出并因此可抑制药物释放的改变。尽管水合硅酸和硅酸酐之间的区别为简单的存在或不存在结晶水，但将这些化合物加到本发明的制剂中所产生的特征却是大不相同的。那就是说，硅酸酐的加入引起不利现象，即，从制剂中释放的药物随时间的推移而减少，而水合硅酸的加入不引起随时间推移的改变。另外还有一个区别，即，因为触变的特性，采用硅酸酐使得难以使用，而用水合硅酸则容易使用，因此促进膏药层的形成。
现在将详细描述本发明的透皮吸收制剂。
本发明使用的支持物可由任何材料制成，只要包含在膏药层中的叔丁啡(盐酸盐)和渗透增强剂不能从中透过。支持物起膏药层保护剂的作用，同时也作为支撑底层。适于形成支持物的材料的实例包括聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯和金属箔。这些材料或者以单层膜的形式或者以多层压合形成的多层膜的形式来使用。也可以使用由此材料制成的纺织布或无纺布压在由此材料制成的膜上形成的多层膜。还可以使用由可渗透过药物或渗透增强剂的材料压合在由上述非渗透性材料制成的膜上所形成的多层膜。尽管只要能实现上述功能，支持物的厚度不受特别的限制，但从操作特性的观点出发厚度在2到100μm的范围内是合适的。
本发明所使用的具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯的优选实例包括单己酸甘油酯和单辛酸甘油酯。例如，市售产品“Sunsoft 700P-2”(由Taiyo Kagaku Co.，Ltd.制造)可作此用。使用脂肪酸二酸甘油酯或三酸甘油酯是不合适的，因为这些物质抑制叔丁啡(盐酸盐)的吸收。当单独使用十四烷酸异丙酯时，它几乎不促进叔丁啡(盐酸盐)的透皮吸收。然而，十四烷酸异丙酯与具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯组合使用产生促进吸收的协同作用。作为十四烷酸异丙酯，市售产品“IPM-100(由NikkoChemicals Co.，Ltd.生产)可作此用。
在本发明中，具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯与十四烷酸异丙酯的组合物被用作渗透增强剂。作为渗透增强剂，本发明制剂的膏药层中含有至少10％(重量)具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和至少5％(重量)十四烷酸异丙酯，而且整个渗透增强剂(即，单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的总量)在膏药中的含量范围为25到50％(重量)。药膏中包含的单脂肪酸甘油酯与十四烷酸异丙酯的重量比优选为10∶1到2∶3，更优选7∶1到1∶1。
通过使用至少1％(重量)具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和与之一起使用的十四烷酸异丙酯协同地增强促进吸收的作用。然而，当具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯的量小于10％(重量)时，尽管与十四烷酸异丙酯一起使用，获得上述促进吸收的作用以在实际的粘合区域(即，100cm2或更小)上产生所需的止痛效果也是不可能的。另一方面，当十四烷酸异丙酯的含量小于5％(重量)时，尽管与具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯一起使用，获得此促进吸收作用以在实际粘合区域(即，100cm2或更小)产生所需的止痛效果也是不可能的。当整个渗透增强剂的含量小于25％(重量)时，在实际粘合区域(即，100cm2或更小)也不能透皮吸收所需量的叔丁啡。另一方面，当整个渗透增强剂的含量超过50％(重量)时，甚至加入交联剂进行交联后，膏药仍是软的并且拉丝(粘着失败)。在这种情况下，难以保持制剂的形状而且在揭去制剂后有时在皮肤上留有残余物。所以，关于渗透增强剂的量，优选使用至少15％(重量)的单脂肪酸甘油酯和至少10％(重量)的十四烷酸异丙酯。
在本发明中，叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡被用作药物。该药物以膏药重量的2.5到20％、优选5％到10％的比例来使用。尽管药物的皮肤渗透作用随药物浓度的增加而增强，但是，当药物浓度超过10％(重量)时，渗透过皮肤的药物量与制剂中所含药物量的比率下降。药物浓度超过20％(重量)时，这种趋势变得更加显著，从药物有效利用的观点来看这是不理想的。另一方面，当药物浓度小于2.5％(重量)时，为了达到充分显示药物效果的血药浓度(血药水平)，需要过大的制剂粘合面。粘合面不超过100cm2是优选的。粘合面不小于5cm2也是优选的，因为过小的粘合面使应用困难。
为了防止在贮存期间渗透增强剂渗出到膏药表面上，本发明的透皮吸收制剂可在膏药中含有水合硅酸。本发明中所使用的水合硅酸通常用通式SiO2·nH2O来表示并且称为水合无定型氧化硅或水合二氧化硅。例如，市售产品“Carplex”(由Shionogi &Co.，Ltd.制造)可作此用。膏药中所使用的水合硅酸的量为2.5到20％(重量)，优选5到15％(重量)。当水合硅酸的量小于2.5％(重量)时，水合硅酸不能达到足以抑制渗透增强剂渗出的效果。另一方面，当水合硅酸超过20％(重量)时，抑制渗透增强剂渗出的效果不会有任何提高而且使粘合性下降。而且，水合硅酸具有缓解拉丝(粘合失败)的作用。含有水合硅酸制剂的皮肤渗透率几乎与不含硅酸制剂的渗透率相同。因此证明水合硅酸不影响促进透皮吸收。
作为本发明使用的压敏胶，优选的是选择丙烯酸压敏胶，它是丙烯酸和可与之共聚的丙烯酸单体的共聚物，而且在常温下显示压敏胶特性。优选地，丙烯酸和可与之共聚的丙烯酸单体的共聚物含有重量比为2∶98到10∶90的前者单体和后者单体，且优选地，该共聚物具有30,000到100,000的数均分子量。使用丙烯酸与丙烯酸烷基酯共聚物是特别合适的。从易于交联、合适的胶粘性和压敏胶内在粘着力的观点出发，使用丙烯酸与具有4到15个碳原子烷基的丙烯酸烷基酯的共聚物是优选的。该压敏胶具有易于进行交联(如果必要)的优点。
丙烯酸烷基酯的具体例子包括具有直链烷基(如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十三烷基)和支链烷基(如2-乙基己基)的那些丙烯酸烷基酯。可使用这些丙烯酸烷基酯中的一种或者也可以使用这些丙烯酸烷基酯的混合物。
可将本发明透皮吸收制剂中的膏药进行交联以便由此获得防止拉丝(粘合失败)的交联压敏胶。从实际的观点来看，拉丝的出现是不希望的，因为制剂从防粘片(releasing sheet)上揭下后部分膏药仍留在防粘片上，或者揭去已使用的制剂后，残余物有时留在皮肤上。所以，进行交联处理以增强粘着力和防止拉丝是优选的。为了进行交联处理，可使用交联剂进行化学交联，交联剂是例如聚异氰酸酯化合物、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇化物或金属螯合物。在本发明中，优选的是从上面引用的物质中选择三官能基的异氰酸酯或含钛或铝的金属醇化物或金属螯合物作为交联剂，这是因为他们的反应活性和易于操作。其实例包括1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物(由NipponPolyurethaneIndustry Co.，Ltd.制造的Coronate HL)、亚二甲苯基二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物(由NipponPolyurethane Industry Co.，Ltd.制造的Coronate L)，四辛二醇钛(tetraoctylene glycoltitanium，由du Pont制造的TyzerOG)，二异丙醇铝单醋酸乙酯(Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制造的ALCH)和三(乙基乙酰乙酸)铝(由Kawaken Fine ChemicalsCo.，Ltd.制造的ALCH-TR)。可按每100份(重量)的压敏胶约0.01到2份的量来使用此交联剂。
如上所述，水合硅酸具有抑制拉丝的作用。所以，含有水合硅酸的制剂可以进行交联也可以不进行交联。
为了防止在使用前释放叔丁啡(盐酸盐)和渗透增强剂并保护膏药层的粘合面，本发明的透皮吸收制剂通常具有防粘衬(releasing linet)。该防粘衬是由合适的材料制成的，它不能透过膏药层中所含的叔丁啡(盐酸盐)和渗透增强剂，并且至少具有一个已被进行防粘(releasing)处理(如，用硅酮)的表面。所以，优选材料的例子包括聚对苯二甲酸乙酯和聚丙烯。
尽管本发明膏药层的厚度不受限制，但优选的范围为10到200μm，更优选20到100μm。膏药层太薄需扩大制剂的粘合面以便达到止痛效果。另一方面，膏药层太厚引起药物利用率(即，渗透过皮肤的药量与制剂中所含药量的比例)下降，这样是低效的。
例如，可通过下列方法制备本发明的透皮吸收制剂。
在惰性气氛下，将形成压敏胶的单体在合适的有机溶剂(例如，乙酸乙酯)中与聚合引发剂进行反应来获得压敏胶溶液。将叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡和渗透增强剂溶于(或分散在)合适的有机溶剂中并将上述压敏胶溶液与可有可无的交联剂一起加入其中。由此获得形成膏药层的压敏胶溶液。为生产含有水合硅酸的制剂，可将水合硅酸加到该压敏胶溶液中。
接着，将上述压敏胶溶液涂于经防粘处理的防粘衬的表面，如此形成所需厚度的膏药层，并且在除去溶剂后，粘合到支持物上。或者，将上述的压敏胶溶液涂于支持物上，如此形成所需厚度的膏药层，并且在除去溶剂后，粘合到经防粘处理的防粘衬的表面上。这样可获得透皮吸收制剂。压敏胶溶液可通过现有技术中常用的方法来涂布，例如，浇注、滚动涂布、翻转涂布、刮刀涂布或棒条涂布。
如果必要，可在合适的阶段将本发明透皮吸收制剂进行交联。例如，通过将由上述方法制成的制剂加热到约40-70℃，保持24到96小时，来进行化学交联。或者，可在形成膏药层之前，将压敏胶组合物交联，然后以适当方法(如，使用搅拌器)进行搅拌使之分散。再按上述相同的方法制成膏药，由此获得透皮吸收制剂。
通过将支持物的一个表面上形成的膏药层与皮肤粘合并使皮肤吸收药物，使本发明的透皮吸收制剂发挥作用。使用中，膏药层与皮肤不能充分粘合时，可用其它方法将制剂固定在皮肤上。尽管固定的方法不受特别的限制，但用粘合片等将制剂固定在皮肤上是方便的。
为了更进一步详细地、但不以限定的方式说明本发明，将给出下列实施例。在下列实施例中，所有份数和％都以重量计。
实施例1在惰性气氛下，将5份丙烯酸和95份的丙烯酸2-乙基己酯置于烧瓶中并加入0.3份的偶氮二异丁腈作为聚合引发剂。然后在保持60℃温度的同时，在乙酸乙酯中使这些单体聚合。由此获得丙烯酸压敏胶溶液(固形物含量40％)。
将10份单辛酸甘油酯、15份十四烷酸异丙酯和196份乙酸乙酯加到5份叔丁啡盐酸盐中。然后经彻底搅拌来分散叔丁啡盐酸盐。将174.5份(69.8份固体物质)的上述压敏胶溶液和0.2份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加入所得分散液中。充分搅拌之后，获得粘稠的溶液，有时称之为“膏药溶液”。
将该粘稠溶液以75μm的厚度涂于聚酯防粘衬上，如此获得60μm的干燥厚度，并且在90℃温度下干燥4分钟。接着，将12μm厚的聚对苯二甲酸乙酯支持物与其粘合。由此获得本发明透皮吸收制剂。
比较实施例1使用上面实施例1获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面描述的组合物。然后重复实施例1的方法，由此获得透皮吸收制剂。该膏药溶液不含有十四烷酸异丙酯。
叔丁啡盐酸盐5份单辛酸甘油酯 10份压敏胶(就固体物质而言) 84.8份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物0.2份比较实施例2使用上面实施例1获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面描述的组合物。然后重复实施例1的方法，由此获得透皮吸收制剂。该膏药溶液总共含有15份渗透增强剂。
叔丁啡盐酸盐 5份单辛酸甘油酯 10份十四烷酸异丙酯 5份压敏胶(就固体物而言)79.8份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.2份实施例2将20份单辛酸甘油酯、10份十四烷酸异丙酯和203份乙酸乙酯加到5份叔丁啡盐酸盐中。然后经彻底搅拌分散叔丁啡盐酸盐。将162.0份(以固体物质计为64.8份)实施例1获得的压敏胶和0.2份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加到所得分散液中。充分搅拌之后，获得粘稠溶液。
然后重复实施例1的方法，由此获得具有60μm厚的本发明透皮吸收制剂。
实施例3将20份单辛酸甘油酯，20份十四烷酸异丙酯和181份乙酸乙酯加到5份叔丁啡盐酸盐中。然后，经彻底搅拌分散叔丁啡盐酸盐。将137.0份(以固体物质计为54.8份)实施例1获得的压敏胶溶液和0.2份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加到所得分散液中。充分搅拌后，获得粘稠溶液。
然后重复实施例1的方法，由此获得具有60μm厚的本发明透皮吸收制剂。
实施例4将30份单辛酸甘油酯、10份十四烷酸异丙酯和181份乙酸乙酯加到5份叔丁啡盐酸盐中。然后，经彻底搅拌分散叔丁啡盐酸盐。将137.0份(以固体物质计为54.8份)实施例1获得的压敏胶溶液和0.2份的1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加到所得的分散液中。充分搅拌之后，得到粘稠溶液。
然后重复实施例1的方法，由此获得具有60μm厚的本发明透皮吸收制剂。
实施例5使用以上实施例1获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面描述的组合物。然后重复实施例4的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液不含有1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物。
叔丁啡盐酸盐 5份单辛酸甘油酯30份十四烷酸异丙酯 10份压敏胶(以固体物质计)55份比较实施例3使用以上实施例1获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在于燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例4的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液中不含有单辛酸甘油酯。
叔丁啡盐酸盐 5份十四烷酸异丙酯 10份压敏胶(以固体物质计) 84.8份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.2份比较实施例4使用以上实施例1获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例4的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液不含有十四烷酸异丙酯。
叔丁啡盐酸盐 5份单辛酸甘油酯 30份压敏胶(以固体物质计)64.8份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.2份比较实施例5使用以上实施例1获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例4的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液中既不含有单辛酸甘油酯，也不含有十四烷酸异丙酯。
叔丁啡盐酸盐 5份压敏胶(以固体物质计)94.8份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.2份比较实施例6使用以上实施例1获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例4的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液既不含有单辛酸甘油酯、十四烷酸异丙酯，也不含有1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物。
叔丁啡盐酸盐 5份压敏胶(以固体物质计) 95份实施例6将35份单辛酸甘油酯、15份十四烷酸异丙酯和173份乙酸乙酯加到10份叔丁啡盐酸盐中。然后经彻底搅拌分散叔丁啡盐酸盐。将99.25份(以固体物质计为39.7份)实施例1获得的压敏胶溶液和0.3份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加到所得的分散液中。充分搅拌之后，获得粘稠溶液。
然后重复实施例1的方法，由此获得具有40μm厚的本发明的透皮吸收制剂。
比较实施例7使用以上实施例1获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例6的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液既不含有单辛酸甘油酯，也不含有十四烷酸异丙酯。
叔丁啡盐酸盐 10份压敏胶(以固体物质计)89.7份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.3份实施例7将45份单辛酸甘油酯、5份十四烷酸异丙酯和173份乙酸乙酯加到10份叔丁啡盐酸盐中，然后经彻底搅拌分散叔丁啡盐酸盐。将99.25份(以固体物质计为39.7份)实施例1获得的压敏胶溶液和0.3份亚二甲苯基二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加到所得的分散液中。充分搅拌之后，获得粘稠溶液。
将该粘稠溶液以75μm的厚度涂于聚酯防粘衬上，这样获得20μm的干厚度，并在90℃温度下干燥4分钟。接着，粘合12μm厚的聚丙烯支持物。如此获得本发明的透皮吸收制剂。
比较实施例8使用以上实施例1获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在于燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例7的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液不含有单辛酸甘油酯。
叔丁啡盐酸盐 10份十四烷酸异丙酯 5份压敏胶(以固体物质计)84.7份亚二甲苯基二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.3份比较实施例9使用以上实施例1获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例7的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液中不含有十四烷酸异丙酯。
叔丁啡盐酸盐 10份单辛酯甘油酯 45份压敏胶(以固体物质计) 44.7份亚二甲苯基二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.3份实施例8除用单己酸甘油酯代替单辛酸甘油酯外，重复实施例4的方法获得透皮吸收制剂。
实施例9除使用叔丁啡代替叔丁啡盐酸盐外，重复以上实施例6的方法获得透皮吸收制剂。
实施例10在惰性气氛下，将5份丙烯酸、75份丙烯酸2-乙基己基酯和20份丙烯酯丁酯置于烧瓶中并加入0.3份偶氮二异丁腈作为聚合引发剂。然后在保持60℃温度的同时，将这些单体在乙酸乙酯中聚合。由此获得丙烯酸压敏胶溶液(固体含量35％)。
将30份单己酸甘油酯、10份十四烷酸异丙酯和210份乙酸乙酯加到10份叔丁啡中。然后经彻底搅拌使叔丁啡溶解。将141.86份(以固体物质计为49.65份)上述压敏胶溶液和0.35份的二异丙醇铝单醋酸乙酯加到所得的溶液中。充分搅拌之后，获得粘稠溶液。
将该粘稠溶液以75μm厚度涂于聚酯防粘衬上，这样获得的干厚度为30μm，并且在90℃温度下干燥4分钟。接着，将支持物(由2μm厚的聚酯膜压合在无纺聚酯布(12g/m2)上形成)粘合在其上。由此获得本发明的透皮吸收制剂。
实施例11使用以上实施例10获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例10的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液不含二异丙醇铝醋酸乙酯(aluminum diisopropoxide monoethylacetate)。
叔丁啡 10份单己酸甘油酯30份十四烷酸异丙酯 10份压敏胶(以固体物质计)50份比较实施例10使用以上实施例10获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例10的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液不含有单己酸甘油酯。
叔丁啡 10份十四烷酸异丙酯 10份压敏胶(以固体物质计)79.65份二异丙醇铝单醋酸乙酯 0.35份比较实施例11使用以上实施例10获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例10的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液不含有十四烷酸异丙酯。
叔丁啡 10份单己酸甘油酯 30份压敏胶(以固体物质计)59.65份二异丙醇铝单醋酸乙酯0.35份比较实施例12使用以上实施例10获得的压敏胶溶液制备膏药，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例10的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药中既不含有单己酸甘油酯也不含有十四烷酸异丙酯。
叔丁啡 10份压敏胶(以固体物质计)89.65份二异丙醇铝单醋酸乙酯 0.35份实施例12将30份单辛酸甘油酯、10份十四烷酸异丙酯和210份乙酸乙酯加到20份叔丁啡中。然后经彻底搅拌使叔丁啡溶解。将113.7份(以固体物质计为39.8份)实施例9获得的压敏胶溶液和0.2份亚二甲苯基二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加到所得的溶液中。充分搅拌之后，获得粘稠溶液。
然后，重复实施例10的方法，由此获得具有30μm厚的本发明透皮吸收制剂。
实施例13将30份单辛酸油酯、10份十四烷酸异丙酯和181份乙酸乙酯加到5份叔丁啡盐酸盐中。然后经彻底搅拌分散叔丁啡盐酸盐。将156.6份(以固体物质计为54.8份)实施例10获得的压敏胶溶液和0.2份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加到所得的分散液中。充分搅拌之后，获得粘稠溶液。
然后重复实施例10的方法，由此获得具有30μm厚的本发明透皮吸收制剂。
实施例14将30份单辛酸甘油酯、10份十四烷酸异丙酯和181份乙酸乙酯加到2.5份叔丁啡盐酸盐和2.5份叔丁啡中。然后经彻底搅拌分散叔丁啡盐酸盐。将156.6份(以固体物质计为54.8份)实施例10获得的压敏胶溶液和0.2份的亚二甲苯基二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加入到所得分散液中。充分搅拌之后，获得粘稠溶液。
然后重复实施例10的方法，由此获得具有30μm厚的本发明透皮吸收制剂。
实施例15将0.08份的亚二甲苯基二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加到156.6份(以固体物质计为54.8份)实施例1获得的压敏胶中。然后在65℃温度下加热两天使该混合物交联。将混合物再在均匀混合器中搅拌并分散，然后与2.5份叔丁啡盐酸盐、2.5份叔丁啡、30份单辛酸甘油酯、10份十四烷酸异丙酯和181份乙酸乙酯混合。充分搅拌该混合物使叔丁啡盐酸盐分散后，获得粘稠溶液。然后重复实施例10的方法。由此获得具有30μm厚的本发明透皮吸收制剂。
实施例16在惰性气氛下，将5份丙烯酸和95份丙烯酸2-乙基己基酯置于烧瓶中并加入0.3份偶氮二异丁腈作为聚合引发剂。然后在保持60℃温度的同时使这些单体在乙酸乙酯中聚合。由此获得压敏胶溶液(固体物质含量40％)。
将10份单辛酸甘油酯、15份十四烷酸异丙酯、5份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和203份乙酸乙酯加到5份叔丁啡盐酸盐中。然后经彻底搅拌混合物分散叔丁啡盐酸盐和水合硅酸。将162.5份(以固体物质计为65份)上述压敏胶溶液加到所得的分散液中。充分搅拌后，获得粘稠溶液。
将此粘稠溶液涂于支持物上，该支持物是由2μm厚的聚酯膜压合在无纺聚酯布(12g/m2)上形成的，这样在干燥后得到的厚度为60μm。在90℃温度下干燥4分钟后，粘合上75μm厚的聚酯防粘衬。由此获得本发明的透皮吸收制剂。
实施例17将20份单辛酸甘油酯、5份十四烷酸异丙酯、10份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和210份乙酸乙酯加到5份叔丁啡盐酸盐中。然后，经彻底搅拌混合物分散叔丁啡盐酸盐和水合硅酸。将150份(以固体物质计为60份)实施例1获得的压敏胶溶液加到所得分散液中。充分搅拌后，获得粘稠溶液。
然后重复实施例16的方法，由此获得具有60μm厚的本发明透皮吸收制剂。
实施例18将30份单辛酸甘油酯、10份十四烷酸异丙酯、10份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和233份乙酸乙酯加到5份叔丁啡盐酸盐中。然后经彻底搅拌混合物分散叔丁啡盐酸盐和水合硅酸。将111.75份(以固体物质计为44.7份)实施例1获得的压敏胶溶液和0.3份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加到所得的分散液中。充分搅拌之后，获得粘稠溶液。
然后重复实施例16的方法，由此获得具有40μm厚的本发明透皮吸收制剂。
实施例19使用以上实施例16获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例18的方法，由此得到透皮吸收组合物。该膏药溶液中含有代替水合硅酸的硅酸酐“Aerosil A 200”(由Nippon Aerosil Co.，Ltd.制造)。
叔丁啡盐酸盐 5份单辛酸甘油酯30份十四烷酸异丙酯 10份硅酸酐(“Aerosil A200”)10份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.3份压敏胶(以固体物质计) 44.7份实施例20使用实施例16获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例18的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液不含有硅酸酐。
叔丁啡盐酸盐5份单辛酸甘油酯 30份十四烷酸异丙酯 10份1，6-己二异氰酸酯的二羟甲基丙烷加合物0.3份压敏胶(以固体物质计) 54.7份比较实施例13使用实施例16获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例18的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液不含有单辛酸甘油酯。
叔丁啡盐酸盐 5份十四烷酸异丙酯 10份水合硅酸(“Corplex#80”)10份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.3份压敏胶(以固体物质计) 74.7份比较实施例14使用实施例16中获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例18的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液不含有十四烷酸异丙酯。
叔丁啡盐酸盐 5份单辛酸甘油酯 30份水合硅酸(“Carplex #80”) 10份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.3份压敏胶(以固体物质计)54.7份比较实施例15使用以上实施例16中获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例18的方法，由此得到透皮吸收制剂。该膏药溶液既不含有单辛酸甘油酯，也不含有十四烷酸异丙酯。
叔丁啡盐酸盐 5份水合硅酸(“Carplex #80”) 10份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.3份压敏胶(以固体物质计) 84.7份比较实施例16使用以上实施例16中获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在干燥后获得下面描述的组合物。然后重复实施例18的方法，由此获得透皮吸收制剂。该膏药溶液既不含有单辛酸甘油酯、十四烷酸异丙酯，也不含有水合硅酸。
叔丁啡盐酸盐 5份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物 0.3份压敏胶(以固体物质计)94.7份实施例21将30份单辛酸甘油酯、10份十四烷酸异丙酯、20份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和248份乙酸乙酯加到5份叔丁啡盐酸盐中。然后经彻底搅拌该混合物分散叔丁啡盐酸盐和水合硅酸。将86.75份(以固体物质计为34.7份)实施例1获得的压敏胶溶液和0.3份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加到所得分散液中。充分搅拌之后，得到粘稠溶液。
然后重复实施例16的方去，由此获得具有40μm厚的本发明透皮吸收制剂。
实施例22在隋性气氛下，将5份丙烯酸、75份丙烯酸2-乙基己基酯和20份丙烯酸丁酯置于烧瓶中，加入0.3份偶氮二异丁腈作为聚合引发剂。然后在保持60℃温度的同时，将这些单体在乙酸乙酯中聚合。由此获得丙烯酸压敏胶溶液(固体物质含量35％)。
将45份单己酸甘油酯、5份十四烷酸异丙酯、10份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和245份乙酸乙酯加到10份叔丁啡盐酸盐中。然后，经彻底搅拌混合物分散叔丁啡盐酸盐和水合硅酸。将84.6份(以固体物质计为29.6份)上述压敏胶溶液和0.4份二异丙醇铝单醋酸乙酯加到所得的分散液中。充分搅拌之后，获得粘稠溶液。
将该粘稠溶液涂在75μm厚的聚酯防粘衬上，如此获得20μm的干燥厚度，并在90℃温度下干燥4分钟。接着，将支持物(是由2μm厚的聚酯膜压合在无纺聚酯布(12g/m2)上形成的)粘合在上面。如此获得本发明的透皮吸收制剂。
实施例23使用以上实施例22中获得的压敏胶溶液制备膏药溶液，这样在于燥后获得下面所述的组合物。然后重复实施例22的方法，由此获得透皮吸收制剂。该膏药溶液不含有水合硅酸。
叔丁啡10份单己酸甘油酯 45份十四烷酸异丙酯 5份二异丙醇铝单醋酸乙酯 0.4份压敏胶(以固体物质计)39.6份实施例24将20份单辛酸甘油酯、20份十四烷酸异丙酯、10份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和225份乙酸乙酯加到10份叔丁啡中。然后经彻底搅拌混合物分散水合硅酸。将113.4份(以固体物质计为39.7份)实施例22中获得的压敏胶溶液和0.3份二异丙醇铝醋酸乙酯加到所得分散液中。充分搅拌后，获得粘稠溶液。
将该粘稠溶液涂布在75μm厚的聚酯防粘衬上，如此获得40μm的干燥厚度，并在90℃温度下干燥4分钟。接着，将支持物(是由9μm厚的聚酯膜压合在20μm厚的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜上形成的)粘合在上面。这样获得本发明的透皮吸收制剂。
实施例25将0.1份1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物加到143份(以固体物质计为49.9份)实施例22中获得的压敏胶中。然后在60℃加热两天使该混合物交联。然后在均匀搅拌器中将混合物搅拌并使之分散，再与10份叔丁啡、20份单己酸甘油酯、10份十四烷酸异丙酯、10份水合硅酸“Carplex FPS-1”(由Shionogi &Co.，Ltd.制造)和307份乙酸乙酯混合。充分搅拌混合物使水合硅酸分散后，获得粘稠溶液。然后重复实施例24的方法。由此获得具有40μm厚度的本发明透皮吸收制剂。
试验实施例1在60℃温度下，将以上实施例1到15和比较实施例1到12中获得的每个制剂贮存2天，然后进行下列试验。(1)皮肤残留物试验(粘合残留物试验)将制剂粘于志愿受试者(每个制剂3人)前臂内侧30分钟。揭去制剂后，评价残留物是否留在粘合部位(即，粘合残留物的多少)。“A”意指未观察到残留物；“B”意指单在制剂的边缘周围观察到残留物；和“C”意指在粘合部位的某些部分或全部都观察到残留物。(2)在离体无毛大鼠皮上的渗透试验将各制剂粘在从无毛大鼠中切出的腹部皮肤样品上并放入2-室型皮肤渗透试验池中(有效面积1.0cm2，体积2.5ml)。然后用高效液相色谱法测量渗透过皮肤的药物量并由此确定渗透速率。表1到4显示制剂的膏药成分和这些试验的结果。
表1成分实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8叔丁啡盐酸盐 5555510 10 5叔丁啡单辛酸甘油酯 10 20 20 30 30 35 45单己酸甘油酯 30十四烷酸异丙酯 15 10 20 10 10 15 510胶粘剂(1) 69.8 64.8 54.8 54.8 55 39.7 39.7 54.8胶粘剂(2)交联剂(1) 0.2 0.2 0.2 0.2 -0.3 0.2交联剂(2)0.3交联剂(3)
表1(续)评价 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8皮肤残留物 AAAACAAA渗透过切除的皮肤(渗透速率ng/cm23320 4140 5070 7250 7310 9980 6030 7610/小时)
表2成分实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15叔丁啡盐酸盐 5 2.5 2.5叔丁啡 10 1010 20 2.5 2.5单辛酸甘油酯 3530 303030单己酸甘油酯3030十四烷酸异丙酯 15 1010 10 101010胶粘剂(1) 39.7 54.8胶粘剂(2) 49.65 50 39.8 54.8 54.8交联剂(1) 0.30.2交联剂(2)0.20.2 0.08交联剂(3) 0.35 -
表2(续)评价 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15皮肤残留物 A A C A A A A渗透过切除的皮肤(渗透速率ng/cm29840 79908010 12140 5030 4990 5010/小时)
表3成分 比较实施例1 比较实施例2 比较实施例3 比较实施例4 比较实施例5 比较实施例6叔丁啡盐酸盐5 5 5 5 5 5叔丁啡单辛酸甘油酯1010 - 30 - -单己酸甘油酯十四烷酸异丙酯 - 5 10- - -胶粘剂(1) 84.8 79.8 84.8 64.894.8 95胶粘剂(2)交联剂(1) 0.20.2 0.2 0.2 0.2 -交联剂(2)交联剂(3)
表3(续)评价 比较实施例1 比较实施例2 比较实施例3 比较实施例4 比较实施例5 比较实施例6皮肤残留物 AAAAA A渗透过切除的皮肤(渗透速率ng/cm2590 1420 37 2250 25 27/小时)
表4成分比较实施例7 比较实施例8 比较实施例9 比较实施例10 比较实施例11 比较实施例12叔丁啡盐酸盐 10 1010叔丁啡 10 1010单辛酸甘油酯 - - 45单己酸甘油酯 -30 -十四烷酸异丙酯 - 5 - 10- -胶粘剂(1)89.7 84.7 44.7胶粘剂(2) 79.65 59.65 89.65交联剂(1)0.3交联剂(2) 0.30.3交联剂(3) 0.35 0.35 0.35
表4(续)评价比较实施例7 比较实施例8 比较实施例9 比较实施例10 比较实施例11 比较实施例12皮肤残留物 AA A A A A渗透过切除的皮肤(渗透速率ng/cm237 28 2980 422340 32/小时)胶粘剂(1)丙烯酸∶丙烯酸2-乙基己基酯＝5∶95。胶粘剂(2)丙烯酸∶丙烯酸2-乙基己基酯∶丙烯酸丁酯＝5∶75∶20。交联剂(1)1，6-己二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物。交联剂(2)亚二甲苯基二异氰酸酯的三羟甲基丙烷加合物。交联剂(3)二异丙醇铝单醋酸乙酯。
本发明的透皮吸收制剂均显示高的叔丁啡(盐酸盐)的皮肤渗透作用。
实施例1的结果与比较实施例1和2的结果之间的对比表明下列事实单独含有单辛酸甘油酯作为渗透增强剂的制剂显示很小的皮肤渗透作用(比较实施例1)。尽管单辛酸甘油酯与十四烷酸异丙酯共同使用，但当渗透增强剂的总量为15％(重量)时，不能产生足够的皮肤渗透率(比较实施例2)。相反地，含有单辛酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的且渗透增强剂总量为25％(重量)的制剂显著地改善了皮肤渗透作用(实施例1)。
实施例4和5的结果与比较实施例3到6的结果之间的比较表明下列事实含有单辛酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的制剂(实施例4和5)与仅含有这些成分之一的制剂(比较实施例3和4)相比较，前者协同地提高皮肤渗透率。交联的制剂(实施例4)避免产生胶粘残留物(粘合失败)。
实施例7的结果与比较实施例8和9的结果之间的比较表明以下事实与仅含有这些组分之一的制剂(比较实施例8和9)比较，含有单辛酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的制剂(实施例7)协同地提高皮肤渗透率。
实施例10和11的结果与比较实施例10到12的结果之间的比较表明以下事实与仅含有单己酸甘油酯或十四烷酸异丙酯的制剂(比较实施例10和11)相比较，同时含有单己酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的制剂(实施例10和11)协同地提高皮肤渗透率。交联的制剂(实施例10)避免产生胶粘残留物(粘合失败)。(3)小猎兔犬胶粘试验(血药浓度的测定)用剃刀仔细地刮净小猎兔犬的胸腹部，并以3cm2/kg的剂量粘上实施例6和比较实施例7的制剂。然后用气相色谱法检测随时间推移的血药浓度。所得结果显示在表5中。
表5时间(小时) 血药浓度(ng/ml)实施例6比较实施例70.5 0.44 ≤检测限(0.05ng/ml)1 0.74 同上2 1.56 同上4 2.68 同上8 3.01 同上12 2.99 同上16 2.80 同上20 2.70 同上24 2.68 同上本发明的透皮吸收制剂能在长时间内以稳定的状态维持高血药浓度。
试验实施例2将以上实施例16到25和比较实施例13到16所获得的各制剂在60℃温度下贮存2天，然后进行以下试验。(1)皮肤残留物试验(胶粘残留物试验)将制剂粘于志愿受试者(每个制剂3人)前臂内侧30分钟。揭去制剂后，评价残留物是否留在粘合部位(即，胶粘残留物的多少)。“A”意指未观察到残留物；“B”意指仅在制剂的边缘周围观察到残留物；和“C”意指在粘合部位的某些部分或全部都观察到残留物。(2)在离体无毛大鼠皮上的渗透试验将各制剂粘在从无毛大鼠上切出的腹部皮肤样品上，并放入2-室型皮肤渗透试验池中(有效面积1.0cm2，体积2.5ml)。然后用高效液相色谱法测量渗透过皮肤的药物量并由此确定渗透率。表6和7显示制剂的膏药成分和这些试验的结果。
表6成分 实施例16 实施例17 实施例18 实施例19 实施例20 实施例21 实施例22 实施例23 实施例24 实施例25叔丁啡盐酸盐 55 5 5 5 5 10叔丁啡 1010 10单辛酸甘油酯 10 20 30 303030 20单己酸甘油酯 45 45 20十四烷酸异丙酯 155 10 101010 5 520 10水合硅酸(#80) 5 10 10-20 10 - 10水合硅酸(FPS-1) 10硅酸酐(A200)10
表6(续)成分 实施例16 实施例17 实施例18 实施例19 实施例20 实施例21 实施例22 实施例23 实施例24 实施例25胶粘剂(1) 6560 44.7 44.7 54.7 34.7胶粘剂(2)29.6 39.6 39.7 49.9交联剂(1)0.3 0.30.3 0.3 0.1交联剂(2)交联剂(3)0.4 0.40.3评价皮肤残留物 A A A A AA A A A A渗透过切出的皮肤 3270 3960 4820 4770 4930 4940 6150 6190 5070 3910(渗透率ng/cm2/小时)
表7成分 比较实施例13 比较实施例14 比较实施例15 比较实施例16叔丁啡盐酸盐 555 5叔丁啡单辛酸甘油酯 -30 - -单己酸甘油酯 -十四烷酸异丙酯 10 -- -水合硅酸(#80) 10 10 10 -水合硅酸(FPS-1)硅酸酐(A200)胶粘剂(1) 74.754.7 84.794.7胶粘剂(2)交联剂(1) 0.3 0.3 0.3 0.3交联剂(2)交联剂(3)评价皮肤残留物 A A A A渗透过切出的皮肤 30 1620 20 22(渗透率ng/cm2/小时)
上表中的胶粘剂(1)和(2)和交联剂(1)到(3)定义同上。
水合硅酸(#80)“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.生产)。
水合硅酸(FPS-1)“Carplex FPS-1”(由Shionogi & Co.，Ltd.生产)。
硅酸酐(A200)“Aerosil A200”(由Nippon Aerosil Co.，Ltd.生产)。
本发明的透皮吸收制剂均显示高叔丁啡(盐酸盐)的皮肤渗透作用。
实施例18的结果与比较实施例13到16的结果之间的比较表明以下事实与仅含有单辛酸甘油酯或十四烷酸异丙酯的制剂(比较实施例13和14)相比较，同时含有单辛酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的制剂(实施例18)协同地提高皮肤渗透率。(3)在小猎兔犬上的胶粘试验(血药浓度的测定)用剃刀仔细地刮净小猎兔犬的胸腹部，并以3cm2/kg的剂量粘上实施例18和比较实施例16的制剂。然后用气相色谱-质谱仪检测随时间推移的血药浓度。所得结果显示在表8中。
表8时间(小时)血药浓度(ng/ml)实施例18比较实施例160.5 0.30 ≤检测限(0.05ng/ml)1 0.51 同上2 1.01 同上4 1.76 同上8 1.99 同上12 2.02 同上16 1.93 同上20 1.89 同上24 1.88 同上本发明的透皮吸收制剂能在长时间内以稳定的状态保持高的血药水平。(4)药物洗脱试验用实施例18、19、20、22和23的制剂进行该试验。将20cm2的各制剂浸泡在800ml32℃的水中并以100rpm的转速在桨式搅拌器中搅拌。然后随时间的推移从试验溶液中取样并用液相色谱法测定各样品中药物的含量。由获得的数据来确定从制剂中洗脱的药物量并根据试验前制剂中药物的含量来计算洗脱率((洗脱药物量/试验前制剂中的药物量)×100(％))。将制剂在60℃温度下贮存两个月，然后再进行同样的试验。结果显示在表9中。
表9洗脱率(％)实施例号 贮存时间(月) 0.5小时 1小时 2小时 4小时实施例18 0 22 36 57 802 24 39 60 84实施例19 0 72 80 84 902 22 26 31 43实施例20 0 16 21 29 402 23 33 51 72实施例22 0 59 78 93 962 63 84 95 98实施例23 0 25 38 49 632 35 52 71 92在60℃温度下贮存两个月后，含有水合硅酸的实施例18和22的制剂显示洗脱率变化很小。相反地，不含水合硅酸的实施例20和23的制剂显示洗脱率变化很大，而含有硅酸酐的实施例19的制剂显示洗脱率大大减小。
因为含有具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯作为渗透增强剂，本发明的透皮吸收制剂协同地提高了叔丁啡(盐酸盐)的皮肤渗透作用，并且能在长时间内以稳定的状态保持高血药浓度。
本发明的透皮吸收制剂在膏药中含有水合硅酸时，防止了渗透增强剂在贮存期间的渗出并使制剂的特性(药物的洗脱等)变化很小，从而具有高贮存稳定性。该制剂也具有其它优点，如膏药溶液易于涂布和易于形成膏药层。
而且，含有交联压敏胶的制剂在皮肤渗透作用和形状保持上是很好的。这避免了揭去制剂后皮肤上残留物的存在。这些特征使得它极适于实际使用。
能连续经皮给予有效剂量的非麻醉止痛药叔丁啡的本发明透皮吸收制剂可用于缓解癌症疼痛和手术后的疼痛。
虽然已参照具体实施例详细地描述了本发明，但在不背离其主题和范围的情况下对本发明进行各种变化和改进，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
权利要求
1.一种施用叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡的透皮吸收制剂，它包括具有膏药层在其一个表面上的支持物，该膏药层含有压敏胶、叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡和渗透增强剂，其中渗透增强剂含有具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯与十四烷酸异丙酯的组合物，且该膏药层含有至少10％(重量)的具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和至少5％(重量)的十四烷酸异丙酯，其条件是整个渗透增强剂的含量范围为25到50％(重量)。
2.权利要求1的透皮吸收制剂，其中压敏胶是丙烯酸和可与丙烯酸共聚的丙烯酸单体的共聚物，它在常温下具有压敏胶的特性。
3.权利要求2的透皮吸收制剂，其中压敏胶是丙烯酸和具有4到15个碳原子烷基的丙烯酸酯的共聚物。
4.权利要求3的透皮吸收制剂，其中压敏胶为丙烯酸和丙烯酸2-乙基己酯的共聚物。
5.权利要求1的透皮吸收制剂，其中膏药层还含有2.5到20％(重量)的水合硅酸。
6.权利要求1的透皮吸收制剂，其中压敏胶为交联的。
7.权利要求1的透皮吸收制剂，其中膏药层含有2.5到20％(重量)的叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡。
全文摘要
本发明提供了一种非麻醉止痛药叔丁啡皮肤渗透作用极好的、且能在长时间内以稳定状态保持高血药浓度的透皮吸收制剂。施用叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡的透皮吸收制剂包括具有膏药层在其一个表面上的支持物，该膏药层含有压敏胶，叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡以及渗透增强剂，其中渗透增强剂含有具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的组合物，且该膏药层含有至少10％(重量)的具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和至少5％(重量)的十四烷酸异丙酯，其条件是整个渗透增强剂的含量范围为25到50％(重量)。单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯作为渗透增强剂组合使用协同地提高叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡的皮肤渗透作用。
文档编号A61K47/14GK1116525SQ9510710
公开日1996年2月14日 申请日期1995年5月6日 优先权日1994年5月6日
发明者德田祥一, 二宫和久, 福岛康裕, 渡边重行, 落合满, 奥村睦男, 细川祐子 申请人:日东电工株式会社, 日研化学株式会社