专利名称：新型结晶头孢酸加成盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及以难溶性著称的新型结晶头孢酸(Cephem acid)加成盐、制备方法及其作为药物的用途。 在德国专利申请DE3248281(US4609653)(n＝1)以及DE3706020(US4845087)(n＝2)中介绍了式A的结晶酸加成盐，其用于治疗细菌感染。可是特别对在兽医领域的应用，其在血浆中的活性化合物浓度不够长久。
本发明的目的是找出同已知盐相比具有较长半衰期同时在血浆和组织中有较长久的活性化合物浓度的盐。用式1的盐意外地达到了本发明目的 其中n＝1或2，和m＝0.4—2.6和其中X是式11a—d中的一种酚羧酸的阴离子 或式III中的羟苯基醋酸的阴离子 或式IV中的羟基肉桂酸的阴离子 或式V中的羟基马尿酸的阴离子
其中R和R1互相独立地代表氢、羧基、羟基、卤素，一种直链或支链饱和或不饱和脂肪族C1-C5烷基或C1-C5的烷氧基，其中X在两质子酸的情况下也可为X/2。
优选的式1化合物包含式II-V的羧酸，其中R和R1是氢、羧基、羟基、甲基或甲氧基，其中m＝0.5—2.
特别优选的是如下的酸双羟基苯甲酸，如2，4-2，5-或3，5-双羟基苯甲酸。
三羟基苯甲酸，如棓酸五倍子酸)羟基双羧酸，如4-羟基-间苯二甲酸羟基萘羧酸，如2-羟基萘-1-羧酸或6-羟基萘-1-羧酸亚甲基-双-羟基苯甲酸，如5，5’-亚甲基-双-4-羟基苯甲酸亚甲基-双-羟基萘甲酸，如embonic acid，羟基肉桂酸，如阿魏酸，羟基马尿酸，如水杨尿酸。
根据下列式1’ m＝1的本发明的化合物被简单举例描述。本描述简单定性因为盐中的实际结构和尤其电荷的确切位置未确定。m约为1的化合物特别优选。
上面式1中的术语XH当然也可包括一个双质子酸的阴离子，从中得出，此术语严格说必定有X1/2H的含义。
此外本发明也包括式1盐的制备方法，其包括1.式1的溶解于水的盐，如二氢氯化物，二氢碘化物或硫酸盐，同式II、III、IV或V的羧酸盐进行反应，或2.式IV的头孢—三甲铵乙内酯
其中n有式1中所说的含义，同式II、III、IV或V的羧酸进行反应。
式1的溶于水的盐的制备在上面提到的专利申请中有介绍，而式VI的三甲铵乙内酯介绍在欧洲专利EP64740(US5071979)按方法1，羧酸II、III、IV或V的溶于水的盐如钠、钾或镁盐可加入到这些盐I之一在水中形成的溶液中，其中基本的阴离子形成式1的难溶于水的酸加成盐。这些盐可以固体形式或在水溶液中或在由水和溶于水的有机溶剂如甲醇、乙醇异丙醇、丙酮、四氢呋喃和DMSO形成的混合物中加入。
式1的盐的形成是在-10℃—+60℃，优选地+5℃—30℃进行。当加入羧酸II—V的盐时，盐自动进行结晶，而羧酸盐用量为从等摩尔量到过量大约2.6倍。
本方法可这样实施先引入羧酸11—V的盐，把溶于水的酸加成盐1加入。本发明的式1盐可通过过滤和离心分离进行离析和用其它方法，如冷冻干燥或借助于除水剂如氢氧化钾或五氧化磷进行干燥。混合物如过量的羧酸II—V可通过同可与水混溶的有机溶剂如丙酮、乙醇和异丙醇的搅拌进行除去。
通过选择相应的起始成分很自然地得到难溶盐，其包含化学计算的过量或不足的羧酸，如每mol式VI三甲铵乙内酯0.4—2.6mol酸。例如在实施例1的盐中酸含量可通过与有机溶剂如丙酮或乙醇的处理减少。
按方法2，用式II—V的羧酸处理化合物VI在水中的溶液。这些酸可以固体形式或在溶液中如在可同水混溶的有机溶剂如丙酮、乙醇或异丙醇中加入。进行反应和结晶同方法1。
本发明得到的通式1化合物具有较强的抗菌活性，不仅抗革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物，而且抗形成青霉素酶和形成头孢菌素酶的微生物。此外因为它具有良好的毒理学和药理学的性能，可用作有价值的化学疗法。
此外本发明也涉及包括人和动物等哺乳动物以及鸟类和水养物的抗微生物感染的药物，其含有本发明的生理学可耐受的酸加成盐。它也能同其它活性化合物如青霉素、头孢菌素或氨基配糖物系列的结合使用。
通式1的化合物能使用在皮下、肌肉给药，动物时还可是内部器官或局部如产奶动物的乳房上。
此外本发明中的酸加成盐同已知的易溶于水的盐相比具有显著的优点，这基于难溶性和在动物体内的药物动力学。例如对牛来说它们肌肉应用后被延缓吸收，半缓期(表1)以及血浆中活性化合物浓度同已知盐比明显延长。表1是本发明的化合物对每千克体重牛来说一次注射(肌肉)5mg三甲铵乙内酯VI(n＝2)后的半衰期。
图1是一次应用不同的Cefquinom盐1(n＝2)后牛的血浆浓度一时间的曲线图(肌肉，每千克体重为5mg三甲铵乙内酯)。DE3706020中的已知铵的硫酸盐和二氢碘化物作标准。本发明的酸加成盐例如6-羟基-1-蔡甲酸盐(实施例1)Cefquinome-2，4-二羟基苯甲酸盐(实施例11)，以及水杨尿酸盐(例23)得以介绍。
上面提到的偏离比例1∶1的盐，也可作为沉淀形式加入并且可使动物的药物动力学得到调整。
表1每千克体重牛一次性肌内应用5mg三甲铵乙内酯后本发明的Cefquinom盐的半衰期(t1/2)。
含有通式1的一种或多种化合物作为活性化合物和属于本发明主题的类似物的药物的制备，是通过把式1的化合物同一种或多种生理上可耐受的载体物质、稀释剂或缓冲物质进行混合并且配制成适合于肠胃外或局部应用的制剂形式。
用作稀释剂的可是聚乙二醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、乙醇和水。缓冲物质是有机化合物，如N′，N′-联苯基亚乙基二胺、二乙醇胺、乙胺、三(羟基甲基)-氨甲烷、或无机化合物，如磷酸盐缓冲物、碳酸氢钠、碳酸钠。肠胃外的应用优先考虑有缓冲物质或无缓冲物质的在水中的悬浮液或溶液。
给人服药时通式1的化合物的合适剂量为60kg体重成年人时约0.4—20g/天，优选0.5—4g/天。也能服用一倍或通常是多倍剂量，其中一倍剂量含有活性化合物为约50—1000mg，优选120—500mg。
给动物服药时鉴于它们的意义特别是家畜和多产动物原则上考虑所有的哺乳动物以及鸟和鱼类。剂量随各个不同的动物类别而变化，可为约1.8—150mg/kg动物体重，优选约5—50mg/kg动物体重。
下面的可按本发明制备的式VI的头孢-三甲铵乙内酯的酸加成化合物(n＝1Cefpirom，n＝2Cefquinom)的实施例以及权利要求书进一步解释了本发明，但不受此限制。实施例1Cefquinome-6-羟基-1-萘甲酸酯方法1188.0g(0.3mol)Cefquinome-硫酸盐在室温下溶于7.4升水中。在冰冷却条件下30分钟内把101.69(0.54mol)6-羟基-1-萘甲酸滴入到300ml 2N的氢氧化钠碱液和500ml水中。在滴加过程中形成悬浮液，温度降到15℃。冰浴中搅拌45分钟，吸去沉淀物，悬浮在700ml的冰水中，再吸去沉淀物并且用300ml冰水清洗、冷冻干燥这种潮湿沉淀物3天。
收率225g标题化合物+6-羟基-1-萘甲酸。
每次用1.2升丙酮进行悬浮三次以除去过量酸。搅拌10分钟，吸去固体并且用200ml丙酮清洗。在空气中干燥后得到173.5g(0.24mol)标题化合物，为无色的纯结晶产品。
分解温度190—210℃1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.65-2.0(4H，m)；2.85-3.18(4H，m)；8Cyclohexen-H；3.10und3.40(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)，3.80(3H，s，OCH3)；5.03(1H，d，J＝5Hz，6-H)；5.33und5.42(2H，AB，J＝15Hz 3′-CH2)；5.63(1H，dd，J＝5.8Hz，7-H)；6.72(1H，s，Thiazol-H)；7.21(4H，m，NH2und 2arom.H)；7.43(1H，dd，J＝7Hz，1 arom.H)；7.90(3H，m，1 Py-H Und 2 arom.H)；8.26(1H，d，J＝7Hz，Py-H)；8.70(1H，d，J＝8Hz，1 arom.H)；9.21(1H，d，J＝7Hz，Py-H)；9.55(1H，d，J＝8Hz，CONH)同实施例1相似，由Cefquinome硫酸盐和碳酸X可制备表2(例2—23，页11—15)中的Cefquinom的盐1，n＝2。
同实施例1相似，由Cefquinom—硫酸盐和碳酸X可制备表3(例24—28，页16)中的Cefpirom盐1，n＝1。
表2
表3，式1，n＝1
实施例29Cefquinome-2，4-二羟基苯甲酸酯方法2在室温下把5ml2N的氢氧化钠碱液加入到3.14g(5mmo1)Ce-fquinom-硫酸盐在125ml水中形成的溶液中。形成的三甲铵乙内酯溶液冷却到15℃。然后在5分钟内滴加1.39g(9mmol)2，4-二羟基苯甲酸在10ml丙酮中形成的溶液。得到的悬浮液在冰浴中搅拌5小时，吸滤除去沉淀物，用5ml冰水清洗并且在真空中用五氧化磷进行干燥。粗产物(1.98g)同40ml丙酮搅拌2小时，吸去沉淀物，用10ml丙酮清洗并且在真空中用五氧化磷干燥。收率1.873g(2.74mmol)无色结晶产品。分解温度175—185℃化合物的所有性质与实施例11中的化合物一致。
实施例30Cefquinome-2，3-二羟基-5-甲基苯甲酸酯。同实施例29，从3.14g(5mmol)Cefquinom-硫酸盐和1.51g(9mmo1)2，3-二羟基-5-甲基苯甲酸中可得到1.81g(2.6mmol)标题化合物，为淡褐色结晶产品。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.63-1.98(4H，m)；2.12(3H，s，CH3)；2.86-3.18(4H，m)；3.10 und 3.40(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)；3.81(3H，s，OCH3)；5.10(1H，d，J＝5Hz，6-H)；5.34 und 5.55(2H，AB，J＝15Hz，3′-CH2)；5.75(1H，dd，J＝5.8Hz，7-H)；6.69(1H，d，J＝2Hz，arom.H)；6.72(1H，s，Thiazol-H)；7.00(1H，d，J＝2Hz，arom.H)；7.20(2H，bs，NH2)；7.90(1H，dd，J＝7Hz，Py-H)；8.30(1H，d，J＝7Hz，Py-H)；9.00(1H，d，J＝7Hz，Py-H)；9.58(1H，d，J＝8Hz，CONH)
权利要求
1.式1的化合物 其中n＝1或2和m＝0.4—2.6其中X是式IIa—d中一种酚羧酸的阴离子 或式III中的羟苯基醋酸的阴离子， 或式IV的羟基肉桂酸的阴离子， 或式V的羟基马尿酸的阴离子， 其中R和R′互相独立地代表氢，羧基，羟基，卤素，一种直链或支链饱和或不饱和脂肪族的C1-C5烷基或C1-C5烷氧基，其中X在双质子酸的情况下也有X/2的意思。
2.根据权利要求1的式1的化合物，其中X是式11—V的羧酸的阴离子，其中R和R1’互相独立地代表氢、羧基、羟基、甲基或甲氧基，其中m＝0.5—2。
3.根据权利要求1或2的式1的化合物，其中X是从下列酸的基团中选出的化合物的阴离子二羟基苯甲酸，如2，4-，2，5-或3，5-二羟基苯甲酸。三羟基苯甲酸，如棓酸(五倍子酸)，羟基二羧酸，如4-羟基间苯二甲酸，羟基萘羧酸，如2-羟基萘-1-羧酸或6-羟基萘-1-羧酸，亚甲基-双-羟基苯甲酸，如5，5′-亚甲基-双-4-羟基苯甲酸，亚甲基二羟基萘甲酸如embonic acid，羟基肉桂酸，如阿魏酸，羟基马尿酸，如水杨尿酸。
4.根据权利要求1—3中的一项或多项的式1的化合物的制备方法，其包括把式1的溶于水的盐如二氢氯化物，二氢碘化物或硫酸盐同式II、III、IV或V的羧酸盐进行反应，或式VI的头孢—三甲铵乙内酯， 其中n含义与式1相同，与式II、III、IV或V的羧酸进行反应。
5.根据权利要求1—3中的一项或多项的式1化合物，其用作药物。
6.式1的化合物制备抗细菌感染的药物的用途。
7.药物，其含有有效量的根据权利1—3中的一项或多项的式1的化合物。
8.根据权利要求7的药物制备方法，其包括根据权利要求1—3中的一项或多项的式1的化合物必要时可与合适的载体物质，稀释剂或缓冲物质制成合适的给药形式。
全文摘要
式1的化合物，其中n＝1或2，m＝0.4-2.6其中X是羧酸的阴离子，其具有抗菌的效果。
文档编号A61P31/04GK1129220SQ9511855
公开日1996年8月21日 申请日期1995年11月8日 优先权日1994年11月10日
发明者R·拉特里尔, W·德克海默, P·施密德 申请人:赫彻斯特股份公司