专利名称：新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的红霉素衍生物，其制备方法和它们作为药物的用途。
本发明主题为式(I)化合物及其酸加成盐 其中R和R1代表羟基或含有2-20个碳原子的O-酰基，R2是氢原子或甲基，R3是-(CH2)mR4基团，其中m为1-6的整数；或者R3是 基团，其中n和p相同或不同并且为0-6的整数，且A和B相同或不同并且代表氢原子或卤原子或含有至多8个碳原子的烷基，双键的几何构型为E或
Z、或E＋Z混合物，或A和B与连接它们的碳原子形成三键；或者R3是-N-(CH2)qR4基团，其中q代表0-6的整数，R4是任意取代的单或多环基、杂环基。
作为本发明衍生物与无机酸或有机酸的酸加成盐的实例，可以提到的包括与下列酸形成的盐，所述酸为乙酸，丙酸，三氟乙酸，马来酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸特别是硬脂酸，乙基琥伯酸和月桂基磺酸。
酰基优选乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，正-戊酰基，异戊酰基，叔戊酰基，新戊酰基或苯基甲氧羰基。
杂环基优选含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子。杂环基可以是具有5元的基团，优选噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基或三唑基。
杂环基可以是具有6元的基团，优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
杂环基也可以是稠合的基团例如苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。
当杂环基被取代时，优选被一个或多个选自卤原子、羟基，含有至多18个碳原子的烷基、烷氧基、芳基和芳氧基取代。
本发明具体的主题是如上述定义的式(I)化合物，其中R和R1代表羟基、R2代表甲基的化合物；R3代表(CH2)mR4基团、m和R4如上述定义的化合物；特别是m代表4的化合物。
本发明另一个具体的主题是其中R3是-N-(CH2)qR4基团，q和R4如上述定义，特别是q代表3的式(I)化合物。
本发明更具体的主题是其中杂环基R4至少含有一个氮原子的式(I)化合物，特别是杂环基是任意取代的咪唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基或氮杂苯并咪唑基的式(I)化合物，更特别是4-苯基1H-咪唑基或4-喹啉基的式(I)化合物。
本发明另一个主题是在后面实验部分制备的式(I)化合物特别是实施例1，2，3和4的产物。
本发明进一步的主题是制备式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物 其中R2如上述定义，Bn代表苄氧羰基及Ac是如上述定义的酰基，与式(III)化合物R3NH2(其中R3如上述定义)反应以得到式(IV)化合物 如果需要，将其与解离2’-位酯基的试剂反应以得到其中R1是OH基的式(I)化合物，然后如果需要，将这样得到的化合物与还原剂反应以除去4″-位的苄氧羰基并且得到其中R是OH基的式(I)产物，然后如果需要，将式(I)化合物与酸反应以形成相应的盐。
作为起始原料的式(II)化合物是在专利0,248,279中所述的已知产品。
式(III)的胺在现有技术中是已知的并且可根据J.Med.Chem.(1982)Vol.25，p.947或Tetrahedron Letters Vol.32 No.14，p.1699，1702(1991)中所述方法进行制备。
解离2′-位的乙酸酯用甲醇或盐酸水溶液进行。
除去4″-位的苄氧羰基用还原反应进行，例如用氢在钯催化剂存在下进行。
盐化根据标准方法用酸进行。
其中R3是-N-(CH2)qR4基团的式(I)化合物通过水合肼与式(II)的产物反应得到式(P)化合物来制备，即式(I)的产物，其中R3代表NH2，将其与醛R4(CH2)q-1CHO反应以便得到相应的式(I)化合物。式(P)化合物作为新的化学产品是本发明的产物。
本发明通式(I)化合物对革兰氏阳性细菌如葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌具有非常好的抗菌活性。
因此本发明化合物可用作治疗由易感病菌特别是葡萄球菌引起的感染的药物，如脸部或皮肤的葡萄球菌败血症、恶性葡萄球菌感染、脓皮病、脓毒性或化脓性创伤、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮；葡萄球菌感染如急性原发性或流行性感冒后的咽峡炎、支气管肺炎、肺化脓；链球菌如急性咽峡炎、耳炎、窦炎、猩红热；肺炎球菌感染如肺炎、支气管炎、布鲁菌病、白喉；淋球菌感染。
本发明产物对于由病菌如流感嗜血杆菌、卡他摩拉克菌、立克次体族、肺炎支原体、依原体、军团杆菌属、尿素原体属、弓形虫属和分支杆菌属引起的感染也有活性。
因此本发明的主题还是将如上述定义的式(I)化合物及其与药学上可接受的无机成有机酸加成盐作为药物特别是抗菌药物。
本发明更进一步的主题是将前述定义的优选的式(I)产物即实施例1，2，3和4的产物及其药学上可接受的盐作为药物特别是抗菌药物。
本发明的另一个主题是含有至少一种上述定义的药物作为活性成分的药物组合物。
这些组合物可以通过颊，直肠，非肠道途径给药或在皮肤和粘模上局部使用，但是优选的给药途径是颊部位。
该组合物可以是固体或液体并且可以常规药物形式用于人药中，例如普通片剂或糖衣片剂、胶囊、颗粒剂、悬浮剂、可注射制剂、软膏、乳膏、凝胶；它们可根据常规方法制备。可将一种或多种活性成分与通常用于这些组合物中的赋形剂如滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可乳脂、水或非水载体、动物或植物源的脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种湿润剂、分散剂或乳化剂、防腐剂混合。
这些组合物也可以一种粉末形式存在，该粉末在使用前用一种适当的载体例如无热源灭菌水立即溶解。
给药剂量根据治疗的疾病、患者的状态、给药途径和所用产品而变化。例如，对于成人使用实施例4或2的产物，其口服剂量为每天50mg-300mg。
下列实施例用于说明本发明但是并不限制它。
实施例111，12-二脱氧-6-O-甲基12，11-(氧羰基-((4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)亚氨基)红霉素a)缩合将3g 10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑-1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，8.5ml乙腈和0.85ml水溶液与2.5g 4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁胺在室温搅拌5分钟然后在80℃搅拌16小时，用二氯甲烷稀释后，将有机相用水洗涤，干燥，过滤并将滤液蒸发至干，得到2.4g缩合产物。
b)脱乙酰化将2.4g步骤a)得到的产物在50ml甲醇中连续搅拌16小时。蒸发至干后得到2g2′-位上脱乙酰基的产物。
c)氢解将步骤b)的产物溶解在60ml甲醇中并在500mg 10％钯-活性炭的存在下氢化，接着过滤，用甲醇冲洗并浓缩，得到1.9g产物，将其在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯-三乙胺混合物(95-5)洗脱，得到988mg所需产物。元素分析计算值实测值C％ 64.31 64.2H％ 8.51 8.4N％ 5.77 5.7质谱971+＝MH+158+＝德糖胺IRCHCl3OH区 3610-3548cm-1>C＝O1732-1710cm-1共轭体系＋芳基 1605-1553-1500cm-1NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.81(t)CH3-CH 1.01(d)-1.11(d)-1.14(d)约1.22(m)-1.30(d) 1.26(s)-1.40(s)×2N(CH3)22.28(s)H′3约2.40(m)H82.60(m)H22.92(m)O-CH3位置6 3.01(s)H″4约3.05H103.11(wq)H′23.18(dd)O-CH3位置3″ 3.33(s)H′53.48(m)H113.63(s)H3，H5和CH2NC＝O 3.60到3.85H″5约4.00(m)CH2NC＝ 4.02(t)H′14.43(d)H″14.90(d)H134.95(dd)H 对位 7.20H 间位 7.34苯基H 邻位 7.76H27.52(d) 咪唑H57.26(d)实施例211，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-((4-(4-喹啉基)丁基)亚氨基)红霉素(产物A)和实施例311，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-(4-(1，2，3，4-四氢)4-喹啉基)丁基)亚氨基))红霉素(产物B)a)缩合将3g 10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，8.5ml乙腈和0.85ml水溶液与2.4g4-(4-喹啉基)丁胺在室温搅拌5分钟然后在80℃搅拌24小时，接着用二氯甲烷稀释，洗涤，干燥，过滤并蒸发至干，得到4g产物，将其用色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(98-2)洗脱。用这种方法得到2g缩合产物。
b)脱乙酰化将2g步骤a)得到的产物溶解在200ml甲醇中。将该混合物连续搅拌16小时。接着蒸发至干以便得到脱乙酰基粗产物。
c)氢解将2g步骤b)的产物溶于甲醇中在1g 10％钯-活性炭的存在下氢化4小时，接着过滤，用甲醇冲洗并浓缩至干。将其在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(95-5-0.3)洗脱，回收两个级分712mg产物A和320mg以1，2，3，4-四氢-喹啉形式的产物B。
级分A将712mg产物A从甲醇-水混合物中结晶。分离后，用甲醇-水混合物洗涤并在60℃干燥，得到490.6mg所需产物AM.p.＝230℃元素分析计算值实测值C％ 65.32 65.1H％ 8.54 8.7N％ 4.39 4.4质谱9563＝MH+NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.78(t)CH3-CH 1.01(d)-1.11(d)-1.13(d)1.23(d×2)-1.32(d)CH3-C- 1.27(s)-1.39(s×2)N(Me)22.29(s)H′3约2.38H82.59(m)6-OMe2.96(s)H10，H′2，H″4，CH2C＝ 3.00到3.253″-OMe43.33(s)H′5(过量) 3.48(m)H113.63(s)H3，H5和CH2NC＝O 3.6到3.85H″54.01(m)H′14.43(d)H134.93(dd)H″1约4.96H6和H77.53-7.67(dt)H3约7.26 喹啉H5和H8约8.07(d)H28.78(d)
级分B将320mg产物B悬浮在30ml甲醇中接着过滤，用甲醇洗涤并在50℃干燥，得到113.8mg产物。将其溶解在二氯甲烷中，过滤然后浓缩至于。得到70mg所需产物B。M.p.＞260℃。元素分析 计算值实测值C％ 65.04 65.0H％ 8.92 9.1N％ 4.38 4.2质谱960.8＝MH+NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.83(wt)CH3-CH 1.02(d)-1.11(d)-1.13(d)约1.23-1.31(d) 1.26-1.39-1.40N(Me)22.29(s)H′3约2.39(m)H82.59(m)H2，H10，H′22.65到3.356-OMe 3.02到3.033″-OMe3.33(s)H5′ 3.49(m)H113.64(s)H3，H5和CH2NC＝O 3.60到3.80H″54.00(m)H′14.43(d)H″14.91(d，消失)H134.98(dd，消失)H56.46(d)H87.04(d)H6和H76.60(m)和7.94(t)实施例411，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素步骤A11，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-(2-亚肼基))红霉素的制备(产物P)a)缩合将3g 10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，3ml水合肼，30ml乙腈和492mg碳酸铯的混合物在80℃浴中浸渍10分钟，浓缩至干，溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩至干。
b)脱乙酰化将所得产物(3g)溶解在30ml甲醇中并在室温搅拌15小时，将反应物浓缩至干，得到2.7g脱乙酰基产物。
c)氢解将步骤b)的产物溶解在100ml甲醇中。在600mg 10％钯-活性炭的存在下进行氢化，接着过滤，用甲醇和二氯甲烷冲洗然后将滤液浓缩至干，得到2.52g产物。将其用色谱纯化用异丙醚-甲醇-三乙胺混合物(80-10-10)洗脱。得到941.8mg产物。将其再用色谱纯化用异丙醚-甲醇-三乙胺混合物(80-10-10)洗脱。用这种方法得到761mg 6-O-甲基-12，11-(氧羰基)(2-亚肼基)红霉素。元素分析 计算值实测值C％ 59.45 58.8H％ 8.83 8.5N％ 5.33 5.2质谱788+＝MH+810+＝MNa+NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.84(t)CH3-CH 1.08(d)-1.11(d)-1.14(d)1.16(d)-1.21(d)-1.23(d) 1.26(s)-1.38(s)-1.41(s)N(Me)22.28(s)H′3约2.40(m)H22.88(m)H82.66(m)H″4约3.006-OMe 3.02(s)H10约3.08H′23.18(dd)3″-OMe43.33(s)H′53.48(m)H113.60(s)H3和H53.65(d)H″54.00(m)H′14.43(d)H124.50(dd)H″14.91(dOH135.02(dd)步骤B11，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素将230mg上述步骤A得到的产物，5ml甲醇，0.3g喹啉4-丙质谱158+＝OH在位置2′957+＝(M＋H)+979+＝(M＋Na)+NMRCDCl3400MHzppmCH3-15 0.78(t)CH3-10 1.07(d)CH3-4 1.11(d)CH3-8 1.16(d)CH3-5′和CH3-21.22(d)CH3-5″1.32(d) 1.26(s)-1.38(s)-1.40(s)CH2-14 1.52(m)-约1.90(m)CH2-2″1.62(dd，J＝15和5)2.38(d，J＝15)H4约1.87(m)OH-4″ 2.20(宽，游动的d)N(CH3)22.29(s)H′32.42(m)H82.65(m)H22.94(m)OCH3-6 2.99(s)H″43.03(m)H10和H′2约3.17(m)OCH3-3″ 3.33(s)CH2-O和CH2-N 2.90到3.35(m)H′53.49(m)H53.67(d，J＝7)H33.70(d，J＝10)H113.76(s)H″54.01(m)H′14.43(d，J＝7)H″14.94(wd，J＝5)H134.98(dd，J＝11和2)NH-CH25.63(m，游动的)H37.30(d，J＝4)H28.78(d，J＝4)H6，H77.52(dt)-7.66(df)H5，H88.07(wd)-8.12(wd)实施例511，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-((4-(3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-3-基)丁基)亚氨基))红霉素a)缩合将3g 10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)3′-(苯甲基碳酸酯)，和2.2g 4-(3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-3-基)丁胺，8.42ml乙腈和0.85ml水的混合物在室温搅拌5分钟然后在80℃搅拌16小时。用50ml二氯甲烷稀释反应物，用盐水洗涤，过滤并蒸发至干，得到4.1g产物。将其在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(95-5-0.4)洗脱。
b)脱乙酰化将步骤a)的产物与50ml甲醇在室温搅拌16小时。蒸发至干后，得到2.26g脱乙酰基产物。
c)氢解将步骤b)的产物溶解在100ml甲醇中。在1g 10％钯-活性炭的存在下进行氢化，接着过滤，冲洗并浓缩至干，得到1.58g产物。将其用色谱纯化用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(95-5-0.5)洗脱。得到1.3g所需产物。rf＝0.4IR在CHCl3中OH 约3610cm-1-3550cm-1 1740-1709cm-1杂原子 1601-1584-1501cm-1质谱946+/＝(M＋H)+952+/＝(M＋Na)+NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.83(t)CH3-CH1.00(d)-1.10(d)-1.13(d)1.23(d)×2-1.32(d) 1.27(s)-1.39(s×2)N(Me)22.28(s)H′3约2.39(m)H8约2.59(m)H22.89(m)6-OMe 2.92(s)H10和H″4约3.06H′23.18(dd)3″-OMe43.33(s)H′53.48(m)H113.62(s)H3，H5和CH2-NC＝O 3.6到3.85H″54.01(m)CH2-NC＝约4.37(m)H″1和H13约4.93H57.21(dd)H48.04(dd)H68.38(dd)H28.12(s)实施例611，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-((4-(1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素a)缩合将10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，和1.2g4-(1H-咪唑-1-基)丁胺的10ml乙腈和1ml水的混合物在50℃加热15小时，接着用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，干燥并蒸发至干得到5.2g产物，将其在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯-甲醇混合物(95-5)洗脱。得到1.19g产物。
b)脱乙酰化和氢解将1.1g前面得到的产物溶解在110ml预先通过鼓入氮气脱气的甲醇中。加入550mg 10％钯-活性炭并将所得悬浮液在1600mb氢气压力下剧烈搅拌。35分钟后在clarcel上进行过滤接着用甲醇冲洗并蒸发至干，得到930mg产物。将其溶解在甲醇中并在室温放置16小时。蒸发至干后在硅胶上进行色谱分离，用CH2Cl295，MeOH5，NH4OH0.5洗脱，得到587mg纯化产物，将其溶解在二氯甲烷中。过滤溶液然后减压蒸除溶剂，得到1.13g所需产物。
Rf＝0.2(乙酸乙酯90，MeOH5，TEA5)。元素分析计算值 实测值C％ 61.72 61.4H％ 8.78 9.0N％ 6.26 6.0NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.83(t)CH3-CH 1.00(d)-1.11(d)-1.13(d)1.23(d)×2-1.32(d) 1.26-1.39-1.41N(Me)22.28(s)H′3约2.38(m)H8约2.60(m)H22.92(m)6-OMe 3.00(s)H′4约3.03(t)H103.03(wq)H′23.19(dd)3″-OMe 3.33(s)H113.62(s)H3，H5，H′5和CH2-NC＝O 3.55到3.80CH2-NC＝3.99(t)H″54.04(m)H′14.43(d)H″1和H134.93(m)H4和H56.93(t)-7.02(ws)咪唑H27.48(ws)用如上述实施例中的操作，制备下列产物实施例711，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基((4-(4-(3-吡啶基)1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素。
实施例811，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基(2-(3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)亚肼基))红霉素。
rf＝0.1(异丙醚-甲醇-三乙胺80-10-10)。
实施例96-O-甲基12，11-(氧羰基(2-(3-(3H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-基)丙基)亚肼基))红霉素。
rf＝0.2(异丙醚-甲醇-三乙胺80-10-10)。
实施例106-O-甲基12，11-(氧羰基(2-(3-(2-苯基4-噻唑基)丙基)亚肼基))红霉素。
rf＝0.14(异丙醚-甲醇-三乙胺80-10-10)。药物组合物实施例制备中包含的化合物实施例1产物………………………………………………… 150mg赋形剂(下述)…………………………………………………1g赋形剂淀粉，滑石，硬脂酸镁实施例2A产物…………………………………………………150mg赋形剂(下述)…………………………………………………1g赋形剂淀粉，滑石，硬脂酸镁实施例4产物………………………………………………… 150mg赋形剂(下述)…………………………………………………1g赋形剂淀粉，滑石，硬脂酸镁本发明产物的药物学研究在液体介质中稀释的方法将等量无菌营养介质装入一组试管用于制备。将要研究的产物增量装入每个试管，然后将每个试管培养一个菌株。
在37℃加热箱中培养24小时后，用透射法评价生长的抑制水平，该方法允许确定最小抑制浓度(M.I.C.)，用微克/cm3表示。
得到下列结果GRAM＋菌株产物 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4金黄色葡萄球菌011UC4 0.15 0.150.6 0.3化脓链球菌A02A1UCl 0.04 0.040.04 0.08无乳链球菌B02B1HT1 ≤0.02≤0.02 ≤0.02 ≤0.02粪链球菌D02D2UCl 0.04 0.040.04 0.08屎链球菌D02D3HT1 0.04 0.040.04 0.08链球菌spG02G0GR5 0.04 0.040.04 0.08无乳链球菌B02B1SJ1 0.6 0.6 0.3 权利要求
1.式(I)化合物及其酸加成盐 其中R和R1代表羟基或含有2-20个碳原子的O-酰基，R2是氢原子或甲基，R3是-(CH2)mR4基团，其中m为1-6的整数或者R3是 基团，其中n和p相同或不同并且为0-6的整数，且A和B相同或不同并且代表氢原子或卤原子或含有至多8个碳原子的烷基，双键的几何构型为E或Z、或E＋Z混合物，或A和B与连接它们的碳原子形成三键；或者R3是-N-(CH2)qR4基团，其中q代表0-6的整数，R4是任意取代的单或多环基、杂环基。
2.权利要求1定义的式(I)化合物，其中R和R1代表羟基。
3.权利要求1或2定义的式(I)化合物，其中R2是甲基。
4.权利要求1-3任一权项定义的式(I)化合物，其中R3是(CH2)mR4基团，m和R4同其在权利要求1中的定义。
5.权利要求4定义的式(I)化合物，其中m代表4。
6.权利要求1-3任一权项定义的式(I)化合物，其中R3是-N(CH2)qR4基团，q和R4同其在权利要求1中的定义。
7.权利要求6定义的式(I)化合物，其中q代表3。
8.权利要求1-7任一权项定义的式(I)化合物，其中杂环基团R4至少含有一个氮原子。
9.权利要求8定义的式(I)化合物，其中杂环基团选任意取代的咪唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基和氮杂苯并咪唑基。
10.权利要求9定义的式(I)化合物，其中R4代表4-苯基-1H-咪唑基或4-喹啉基。
11.下列命名的式(I)化合物11，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基((4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)亚氨基))红霉素，11，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基((4-(4-喹啉基)丁基)亚氨基))红霉素，11，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基(4-(1，2，3，4-四氢)4-喹啉基)丁基)亚氨基))红霉素，11，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素。
12.权利要求1-11任一权项定义的式(I)化合物的制备方法，其特征在于将式(II)化合物与式(III)化合物反应， 其中R2的定义同前，Bn代表苄氧羰基，Ac为权利要求1中定义的酰基，R3NH2(III)其中R3的定义同前，得到式(IV)化合物， 如果需要，将其与能解离2′位上酯官能团的试剂反应，得到其中R1为OH的式(I)化合物；然后，如果需要，将所得化合物与还原剂反应以除去4″位上的苄氧基羰基并得到其中R代表OH的式(I)产物；然后，如果需要，将式(I)化合物与酸反应形成相应的盐。
13.新的化学产物，11，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基)(2-亚肼基)红霉素。
14.权利要求1定义的式(I)化合物作为药物。
15.权利要求11定义的式(I)化合物作为药物。
16.含有至少一种权利要求14或15定义的药物作为活性成分的药物组合物。
全文摘要
本发明提供式(I)的新的红霉素衍生物及其酸加成盐，其制备方法和它们作为药物的用途。
文档编号A61P31/04GK1133291SQ9512142
公开日1996年10月16日 申请日期1995年12月8日 优先权日1994年12月9日
发明者C·阿古里达斯, J·F·尚托特 申请人:鲁索-艾克勒夫公司