专利名称：5-酰基-1，4-二氢吡啶类的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及在某些情形下已知的1-烷基-3，5-二酰基-1，4-二氢吡啶类的新用途，它们的制备方法以及它们作为药物、如选择性钾通道调节剂、特别是在治疗中枢神经系统方面的应用。
在DOS(德国专利公开说明书)2018738和2018739以及US3966948中公开了具有促进循环作用的酰基-1，4-二氢吡啶类。
在Chem.Het.Compounds(英文翻译片译版)Vol 19，1983，part 4，415-419页(相当于Khim.Geterosikl.Soedin Vol 4，1983，508-513页)中，另外叙述了作为合成结构单元的几种4-芳基-2，6-二甲基-3，5-二乙酰-1，4-二氢吡啶类。
现已发现，在某些情形下已知的通式(I)的1-烷基-5-酰基-1，4-二氢吡啶类出乎意料地对钾通道具有选择性调节作用，并适合用于控制中枢神经系统疾病和镰状细胞性贫血病， 式中R1代表有6到10个碳原子的芳基，它可任选地有最多5个相同或不相同的硝基、氰基、卤素或三氟甲基取代基，或是最多6个碳原子的直链或支链烷硫基取代基。
R2和R3相同或不相同，各代表有最多8个碳原子的直链烷基或支链烷基，或是苯基，或者R2还可代表有最多8个碳原子的直链或支链的烷氧基或苯氧基，R4代表有最多4个碳原子的直链或支链烷基。
本发明的化合物可以以立体异构体的形式存在，它们或者是呈同像与镜像(对映体)，或者不呈同像与镜像(非对映体)。本发明涉及对映体和外消旋体这两种形式以及非对映体混合物。与非对映体相似，外消旋体形式也可以按照已知方式分离成为在立体异构上均一的组分。
在控制中枢神经系统疾病方面所优选使用的通式(I)化合物是这样的化合物，其中R1代表苯基或萘基，它们各自均可任选地最多有三个相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或有最多达4个碳原子的直链或支链烷硫基取代基，R2和R3相同或不相同，各代表最多有6个碳原子的直链或支链烷基域苯基，R2还可代表最多有6个碳原子的直链或支链烷氧基或苯氧基，R4代表最多有4个碳原子的直链或支链烷基。
在控制中枢神经系统疾病方面特别优先使用的是以下通式(I)化合物，其中R1代表苯基，它可任选地最多有3个相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或甲硫基取代基，R2和R3相同或不相同，各代表最多有4个碳原子的烷基或苯基，或者R2还可代表苯氧基或最多含有4个碳原子的烷氧基，以及R4代表甲基或乙基。
本发明的通式(I)化合物显示出未曾料到的有用的药理作用范围。
它们是通道调节剂，对于依赖于钙的高传导率钾通道(BK(Ca)通道)，特别是中枢神经系统的钾通道，具有令人惊奇的选择生。
基于它们的药理性质，它们可以用来制造用于治疗退化性中枢神经系统疾病的药物，这些疾病的实例包括痴呆发作(多发梗塞性痴呆(MID)，原发退化性痴呆(PDD)、早老性和老年性痴呆、艾滋病毒痴呆和其它形式的痴呆症)，帕金森氏病或肌萎缩性脊髓侧索硬化及多发性硬化。
这些活性化合物还适合用于治疗老年人的大脑功能障碍，器质性脑综合症(OBS)和与年龄有关的记忆障碍(与年龄有关的记忆损伤，AAMI)。
它们适合于预防、治疗和控制大脑循环障碍(例如大脑局部缺血、中风、颅脑外伤和蛛网膜下出血)的后遗症。
它们可用于治疗抑郁症和精神病，例如精神分裂症。它们还适合于治疗神经内分泌失调和神经传递质分泌失调以及与诸如躁狂、酗酒、滥用药用、与饮食癖好或反常等有关的健康问题。其它的应用领域包括治疗偏头痛、睡眼失调和神经病。它们还适合作为止痛药。
这些活性化合物还适合治疗免疫系统疾病，特别是T-淋巴细胞增生，以及影响平滑肌组织，特别是子宫，膀胱和支气管的病变，还可用于治疗与哮喘和尿失禁有关的疾病及心律失常、咽峡炎和糖尿病。
本发明还涉及具有下表所示取代基含义的选定的通式(I)新化合物R1R2R3R42，4，5-Cl-C6H2CH3CH3CH32，3，5-Cl-C6H2CH3CH3CH33，4，5-F3-C6H2CH3CH3CH32，3-Cl-C6H3CH3CH3CH34-Cl-C6H4CH3CH3CH33，4-Cl-C6H3CH3CH3CH34-F-C6H4CH3CH3CH34-Cl-C6H4OCH3-CH3-CH32，3-Cl-C6H3OCH3-CH3-CH33-NO2-C6H4OCH3-CH3-CH33，4，5-F-C6H2OCH3-CH3-CH34-F-C6H4OCH3-CH3-CH33，4-Cl-C6H3OCH3-CH3-CH34-NO2-C6H4OCH3-CH3-CH33-CF3，4-Cl-C6H2OCH3-CH3-CH3本发明的式(I)化合物可以用以下方法制备A)使通式(II)的醛与通式(III)的β-酮化合物及烷基胺氢氯化物在惰性溶剂中反应，必要时在碱存在下反应，R1-CHO(II)其中R1具有上述定义， 其中R2和R3具有上述定义；或者B)使式(II)的醛与式(IIIa)的β-酮化合物及式(IV)的烯胺在惰性溶剂中反应，先形成通式(V)的1，4-二氢吡啶。 其中R3具有上述定义， 其中R1、R2和R3具有上述定义，然后使它们与通式(VI)的烷基化试剂反应，必要时在保护气氛、惰性溶剂及碱存在下反应，R4-L (VI)
其中R4具有以上定义，L代表卤素，优选溴或碘。
本发明的方法可以用以下反应示意图示例说明
在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂都是合适的溶剂。优选的溶剂包括醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)，或醚类(例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚)，乙腈、丙酮或酰胺(例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺)，或卤代烃类(例如二氯甲烷、四氯化碳)，或烃类(例如苯或甲苯)，或吡啶。也可以使用上述溶剂的混合物。方法(A)优选使用吡啶，方法(B)用异丙醇。
反应温度可以在很宽的范围内变化。一般来说，反应在+10℃和+150℃之间进行，优选在+20℃和+100℃之间，特别是在各个溶剂的沸点进行。
反应可以在常压进行，但也可以在高压或低压下进行(例如0.5至3巴)。通常是在常压进行反应。
对于烷基化反应，合适的溶剂一般是在反应条件下不发生变化的通常的有机溶剂。优选的溶剂包括醚类(例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚)，或烃类(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分)，或卤代烃类(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯断烯或氯苯)，或乙酸乙酯，或三乙胺吡啶，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺。
适合用于烷基化反应的合适的碱一般是碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或者叔丁醇钾。也可以使用碱金属，例如钠或其氢化物(如氢化钠)作为碱。优选使用氢化钠。
该烷基化反应一般用烷基化试剂进行，例如，(C1-C4)烷基卤、磺酸酯或者被取代或未被取代的(C1-C4)二烷基硫酸酯，优选使用甲基碘或硫酸二甲酯。
该烷基化反应一般在上述的一种溶剂中(优选二甲基甲酰胺)于0℃至+70℃的温度范围内(优选0℃至+30℃)和在正常大气压下进行。
当进行本发明的方法时，参与反应的物质可以采用所希望的任何比例。但一般来说，本方法用摩尔数量的反应物进行。
通式(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物是已知化合物，或是可以用已知方法制备。
通过例如以下的方式得到对映体纯的形式将其中的R2代表旋光性酯基的通式(I)化合物的非对映体混合物按常用方法分离，然后或是直接进行酯基转移作用，或是先制备手性羧酸，随后再通过酯化反应制备对映体纯的二氢吡啶。
一般来说，用分级结晶法、柱状色谱法或逆流分配法分离非对映体。哪一种方法最佳须视情况而定，有时宜将各方法结合使用。用结晶法或逆流分配法或者将两种方法结合进行分离特别合适。
除此之外，对映体纯的化合物还可以通过在手性相上的外消旋酯的层析法得到。
本发明的通式(I)化合物显示出出乎意料的作用范围，特别是它们对于依赖于钙的高传导率钾通道的选择性。
C6-BU1神经胶质瘤细胞的86铷流出物。
根据稍作改动的Tas等人的方法(Neurosci，Lett.94，279-284，(1988))进行实验。实验时使用得自大鼠的C6-BU1神经胶质瘤细胞。根据用液体闪烁放射性分析法得到的数据，计算出用伊屋诺霉素产生的流出物中比基础流出物增加的值，设其为100％。然后使在试验物质存在下的激发作用与此值相联系。
本发明还包括药物制剂及其制备方法，这些药物制剂除了惰性、无毒、药学上合适的辅助剂和赋形剂之外，还包括一种或多种通式(I)化合物，或者由一种或多种(I)的活性化合物组成。
在这些制剂中的式(I)活性化合物的浓度应为混合物总重量的0.1-99.5％，优选0.5-95％。
除了式(I)活性化合物以外，药物制剂中还可以含有其它的药学活性物质。
上述的药物制剂可以用已知方法按常用方式制备，例如使用辅助剂或赋形剂。
一般来说，为达到理想效果，已证实每24小时服用总量约为0.01至约为100mg/kg体重的式(I)化合物是有利的，优选服用总量为约1mg/kg至50mg/kg，如果必要，分成几次服用。
但是，如有必要，服药量偏离上述范围可能更有利，即这取决于所治疗对象的类型及体重，对药物的个体反应，病症的本质及严重性，制剂和用药的类型，用药的时间及间隔等。起始化合物实施例15-乙酰基-2，6-二甲基-4-(4-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
将5.64g(40mmol)4-氯苯甲醛、4.0g(40mmol)4-氨基戊-3-烯-2-酮和4.6g(40mmol)乙酰乙酸甲酯在100ml异丙醇中回流加热12小时，将该反应混合物冷却并浓缩。从乙醚中结晶出1.85g标题化合物。制备实施例实施例11-[5-酰基-4-(2，4，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-基]乙酮。 5.0g(23.9mmol)2，4，5-三氯苯甲醛、4.8g(47.8mmol)乙酰丙酮和1.78g(26.3mmol)甲胺氢氯化合物在4ml吡啶中回流沸腾5小时。然后除掉吡啶，残余物与甲苯一起共馏两次。将它溶解在乙酸乙酯中，用1N盐酸水溶液萃取。将水相干燥并浓缩。得到褐色油状物，用闪蒸色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)。最后在乙醚中使产物重结晶，得到标题化合物4.2克(理论值的45％)。
MS385Rf＝0.65(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)用与实施例1相似的步骤制备表1所列的化合物。表1
*＝石油醚/乙酸乙酯＝1∶1
实施例85-乙酰基-4-(4-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯 将1.0g(3.2mmol)实施例1化合物溶在15ml二甲基甲酰胺中，在氩气下用180mg NaH处理。在0℃下搅拌该混合物15分钟。然后逐滴加入0.51ml(6.2mmol)甲基碘，将该混合物再搅拌30分钟。依次用H2O和乙酸乙酯处理，用饱和的NaCl水溶液洗有机相。随后将溶液浓缩，将残余物在硅胶上分离(石油醚/乙酸乙酯＝1＋1)。自乙醚/石油醚中结晶合适的级分。得到230mg标题化合物。
MS333.8Rf＝0.57(石油醚/乙酸乙酯＝1＋1)
权利要求
1.使用通式(I)的1-烷基5-酰基-1，4-二氢吡啶类制造用于控制中枢神经系统疾病的药物，该药物对钾通道具有选择性调节作用， 其中R1代表有6到10个碳原子的芳基，该基团可任选地有最多5个相同或不相同的硝基、氰基、卤素或三氟甲基取代基，或是有最多6个碳原子的直链或支链的烷硫基，R2和R3相同或不相同，各代表最多具有8个碳原子的直链或支链的烷基或苯基，或者R2还可代表最多具有8个碳原子的直链或支链烷氧基或苯氧基，R4代表最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基。
2.使用权利要求1的通式(I)化合物制造权利要求1的药物，其中R1代表苯基或萘基，它们各个均可任选地有3个相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或是有最多4个碳原子的直链或支链烷硫基，R2和R3相同或不相同，各代表有最多6个碳原子的直链或支链的烷基或苯基，或者R2还可代表最多具有6个碳原子的烷氧基或苯氧基，R4代表有最多具有4个碳原子的直链或支链烷基。
3.使用权利要求1的通式(I)化合物制造权利要求1的药物，其中R1代表苯基，它可任选地最多具有3个相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或是甲硫基取代基，R2和R3相同或不相同，各代表最多有4个碳原子的烷基或苯基，或者R2代表最多有4个碳原子的烷氧基或苯氧基，R4代表甲基或乙基。
4.根据权利要求1的通式(I)化合物，该化合物选自下列化合物1-[5-乙酰基4-(2，4，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基-4-(2，3，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基4-(3，4，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基4-(2，3-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基-4-(4-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基-4-(4-氟苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-基]乙酮5-乙酰基4-(4-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯5-乙酰基4-(2，3-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯5-乙酰基-4-(3-硝基苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯5-乙酰基4-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯5-乙酰基4-(4-氟苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯5-乙酰基4-(3，4-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯5-乙酰基4-(4-硝基苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯5-乙酰基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5.制备权利要求1的通式(I)化合物和权利要求4的化合物的方法，其特征在于，A)通式(II)的醛类与通式(III)的β-酮类化合物及烷基胺氢氯化物类在惰性熔剂中反应，若有必要，在碱存在下反应，R1-CHO(II)其中R1的定义如上所述 其中R2和R3的定义如上所述；或是B)使式(II)的醛类与式(IIIa)β-酮类化合物及式(IV)的烯胺类在惰性溶剂中反应，先形成通式(V)的1，4-二氢吡啶类， 式中R3具有上述定义， 式中R1、R2和R3具有上述定义，随后使其与通式(IV)的烷基化试剂反应，如果需要，在保护性气氛下，在惰性溶剂中和碱存在下反应，R4-L(VI)其中R4具有上述定义，L代表卤素，优选为溴或碘。
6.用于治疗中枢神经系统的药物，其中含有至少一种权利要求1的通式(I)化合物作为选择性钾通道调节剂。
7.制造药物的方法，其特征在于，将至少一种权利要求1的通式(I)化合物转化成合适的用药形式，如有必要，使用常用的辅助剂和赋形剂。
全文摘要
本发明涉及在某些情形下已知的通式(I)的1-烷基-3，5-二酰基-1，4-二氢吡啶类的新应用，它们的制备方法及其作为药物、作为选择性钾通道调节剂、特别是在治疗中枢神经系统方面的应用。其中的R
文档编号A61P25/28GK1130505SQ95121330
公开日1996年9月11日 申请日期1995年12月15日 优先权日1994年12月16日
发明者K·乌班斯, H·-G·海尼, T·格拉泽, R·韦特卡, J·-M·-V·迪弗赖, H·索默迈耶 申请人:拜尔公司