专利名称：4-巯基苯甲酰胍衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及邻位取代的式I的4-巯基苯甲酰胍衍生物及其生理上可接受的盐 其中R1为A，CF3，CH2F，CHF2或C2F5，R2为H，A，具有3-7个碳原子的环烷基，Ph或Het，Het为经N或C相连的、具有1-4个氮、氧和/或硫原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，它可以是未取代的或被Hal、CF3、A、OH、OA、SH、SA、NH2、NHA、NA2、CN、NO2和/或羰基氧-一、二-或三取代，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，和Ph是未取代的苯基或被A、OA、NH2、NHA、NA2、F、Cl、Br和/或CF3一-、二-或三取代的苯基。
本发明的目的是发现具有有用性能的新型化合物，更具体地说是能用于制备药剂的那些化合物。业已发现式I的化合物及其生理上可接受的盐具有有用的药理性能，并能很好地为人所接受。
这些新型化合物是细胞的Na+/H+反向转运泵(antiporter)的抑制剂，也就是说，它们是抑制细胞的Na+/H+交换机制的活性化合物(Dusing等人，Med.Klin.87，378-384(1992))，因此它们是特别适用于治疗因缺氧而产生的心律不齐的良好抗心律失常药。
酰基胍类的公知活性化合物是氨氯吡咪。然而，该物质主要表现出低血压和促尿盐排泄效果，这在治疗心律失常时是不希望有的，相反却仅表现出很弱的抗心律失常性能。
除此之外，例如从EP0416499还已知结构相似的化合物。
本发明涉及式I的化合物及其生理上可接受的盐。
本申请的新型物质表现出良好的心脏保护效应，因此特别适于治疗梗塞、预防梗塞和治疗心绞痛。此外，该物质抵抗所有类型的病理缺氧和局部缺血损伤，因而可以治疗由此类损伤原发或继发引起的疾病。该活性化合物还适于预防性应用。
由于这些物质在病理、缺氧或局部缺血情况中的保护效果，可进一步结合外科手术将这些化合物用于在器官移植过程中保护供给不足的器官，用于血管成形术的血管或心脏手术中保护被移取的器官，用于神经系统的局部缺血，用于治疗休克疾病，以及用于预防原发性高血压。
此外，这些化合物还可在细胞增殖引起的疾病如动脉硬化、糖尿病的晚期并发症、肿瘤疾病、纤维变性疾病(特别是肺、肝和肾的纤维变性疾病)以及器官肥大和增生中用作治疗剂。另外，这些物质适于诊断用途，以诊断例如在红细胞、血小板或白细胞中伴随Na+/H+反转运泵活性增加的疾病。
这些化合物的效果可使用已知方法测定，例如N.Escobales和J.Figueroa在J.Membrane Biol.120，41-49(1991)中所述的方法或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang和J.Pouyssegur在Mol.Pharma-col.，44，1041-1045(1993)中所述的方法。
适宜的试验动物的例子是小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴或猪。
因此，这些化合物可用作人兽医学中的药物活性化合物。它们还可用作制备其他药物活性化合物的中间体。
在给定的结构式中，A为具有1-6、优选1-4，特别是1、2或3个碳原子的支化或未支化烷基，具体来说优选甲基，也优选乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基，另外还优选仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、己基和异己基(4-甲基戊基)。
R1优选为A，尤其是甲基或乙基。
R2为A，苯基，2-、3-或4-氯苯基，2-、3-或4-氟苯基或Het。特别优选的是Het-除下面所给定义外-为吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基或这些基团的部分或完全氢化的衍生物，它们也可如上所述被取代。
Ph优选为未取代或被F、Cl、Br、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3单取代的苯基。
Hal优选为F、Cl或Br。
Het优选为2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，2-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-4H-噻喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。这些杂环基团还可部分或全部氢化。因此，Het还可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1、-2-、-4-或-5-咪啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6--7-或-8-异喹啉基。
通常来说，可在分子中出现二或更多次的所有基团(例如A)可以相同或不同，即相互独立。
因此本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一的式I化合物。某些优选化合物可用下式Ia-Ih表示，它们与式I相对应，且其中未明确说明的基团具有式I中所给定的含义，但其中式Ia中，R1为甲基或乙基；式Ib中，R1为甲基或乙基，R2为A；式Ic中，R1为甲基或乙基，R2为2-噻唑基、4，5-二氢噻唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基或1，2，4-(4-甲基三唑-3-基)；式Id中，R1是甲基或乙基，R2是咪唑基、吡啶基或嘧啶基；式Ie中，R1是甲基或乙基，R2是吡啶基或嘧啶基；式If中，R1是甲基或乙基，R2是苯基、氟苯基或氯苯基；式Ig中，R1是甲基或乙基，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；式Ih中，R1是甲基或乙基，R2是环己基或环戊基。
此外，特别优选的是那些具有Ia-Ih所述优选含义但-SO2A为甲基磺酰基的化合物。
本发明还涉及制备式I化合物及其盐的方法，其特征在于使式II化合物与胍反应 其中R1，R2和A具有上面给定的含义，而Q为Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一反应性酯化的OH基或易被亲核取代的离去基团，或使式III的苯甲酰胍 其中R1和A具有上面给定的含义，而R3为F、Cl、Br、I或另一合适离去基团，与式IV化合物反应，R2-S-H IV其中R2具有上面给定的含义，或与可由式IV化合物衍生的类盐化合物反应，或与硫醇盐反应，或使相应于式I但含有一个或多个可还原基团和/或一个或多个额外的C-C和/或C-N键以替代一个或多个氢原子的化合物与一种还原剂反应，或用溶剂解试剂处理相应于式I但含有一个或多个可加溶剂分解的基团以代替一个或多个氢原子的化合物，和/或通过用酸处理而使所得式I的碱转化为其一种盐。
式I化合物可用在文献中公开的已知方法(例如在权威著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley&Sons，Inc.，New York和在上述专利申请中所述在已知且适于上述反应的反应条件下制备。在本文中，还可使用已知的但尚未详述的其他方法。
如果需要，起始化合物也可就地形成，因而它们无需从反应混合物中分离，但要立即进行进一步的反应，从而得到式I化合物。
式I化合物优选通过式II的活化羧酸衍生物(其中Q特别优选为Cl或-O-CH3)与胍反应而制备。其他反应方法也是特别适用的，其中游离羧酸II(Q＝OH)以公知方式转化为特定的活化衍生物，然后无需中间分离而直接与胍反应。省去中间分离的方法例如是用羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或Mukayama变体活化下进行的(Angew，Chem.91，788-812(1979))。
式II的羧酸由适当的苯甲酸衍生物与相应的硫醇或硫代苯酚的亲核芳香取代来制备。该反应类似于化合物III和IV的反应。下面来说明该反应。
式II的反应性羧酸衍生物与胍的反应以本身已知的方式，优选在质子性或非质子性极性或非极性惰性有机溶剂中进行。
适于化合物III和IV的反应的溶剂如下所述。但特别优选的溶剂是甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二噁烷、水或可由其制得的混合物。适宜的反应温度为20℃至溶剂的沸点之间。反应时间为5分钟至12小时之间。在反应中适于使用酸清除剂。适于此目的的化合物例子是所有不干扰反应本身的碱。然而特别合适的是使用无机碱如碳酸钾，或有机碱如三乙胺或吡啶，或过量的胍。
式I化合物也可通过使式III的苯甲酰胍与式IV的化合物反应而制备。式III的起始化合物可通过使适当取代的苯甲酸或可由其衍生的反应性酸衍生物(如酰卤、酯或酐)与胍在已知用于制备酰胺的通常共用的反应条件下反应而由简单方式制得。特别适用的其他反应条件是上述那些用于化合物II与胍的反应的条件。
式IV的硫醇或硫代苯酚和硫醇盐像其制备方法一样也是已知的。当它们为未知时，可由已知方法制备之。
化合物II的制备和化合物III与式IV化合物的反应以本身已知的方式在质子性或非质子性极性情性有机溶剂中进行。
然而，优选的方法是不加入溶剂而使反应物直接相互反应。
在式II化合物的制备中或在III与IV的反应中，同样有利的是在碱存在下或在碱性组分过量下操作。适宜碱的例子优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐，或有机碱如三乙胺或吡啶，有机碱还可过量使用，同时用作溶剂。
合适的惰性溶剂具体是醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、异丙醚、THF或二噁烷；二元醇醚，如乙二醇单甲醚或单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；酰胺，如六甲基磷酰三胺；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；氯代烃，如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；烃，如苯、甲苯或二甲苯。这些溶剂相互间的混合物也是适用的。
此外，式I化合物可通过溶剂分解作用，尤其是水解作用或通过氢解而从它们的官能衍生物中释放出来。
用于溶剂分解或氢解的优选起始化合物是那些对应于式I但含有相应的被保护氨基和/或羟基以代替一个或多个游离氨基和/或羟基的化合物，优选那些带有一个氨基保护基团以代替与氮原子相连的氢原子的化合物，优其是那些带有一个基团R’-N(其中R’为氨基保护基团)以代替HN基团和/或带有一个羟基保护基团以代替控基的氢原子的化合物，例如相应于式I但带有一个基团OR”(其中R”为羟基保护基团)以代替OH基团的那些化合物。
在起始化合物的分子中还可以存在二个或多个一相同或不同的一被保护氨基和/或羟基，如果存在的保护基互不相同，那么在许多情况下它们可被选择性消除。
术语“氨基保护基”通常是已知的且涉及适于保护(封阻)氨基使之不发生化学反应的基团，但在分子中的另一位置发生期望的化学反应之后易于除去。此类基团的典型例子具体是未取代或取代的酰基，芳基(例如2，4-二硝基苯基(DNP))，芳烷氧甲基(例如苄氧基甲基(BOM))或芳烷基(例如苄基，4-硝基苄基、三苯基甲基)。因为该氨基保护基在期望的反应(或反应系列)之后要除去，所以其种类和大小并不重要；但是，优选的是那些具有1-20，特别是1-8个碳原子的保护基。与本方法有关的术语“酰基”应以最宽的意义解释。它包含来自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，具体来说包括烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。此类酰基的例子是烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基或甲苯甲酰；芳氧基烷酰基，如苯氧基乙酰基；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如苄氧基羰基(CBZ)、4-甲氧基苄氧基羰基、9-芴基-甲氧羰基(FMOC)。优选的氨基保护基是BOC、DNP和BOM，还有CBZ、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样通常是已知的且涉及适于保护羟基使之不发生化学反应、但在分子中的另一位置进行期望的化学反应之后易于除去的基团。此类基团的典型例子有上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，还有烷基。羟基保护基的性质和大小并不重要，因为它们在期望的化学反应或反应结束之后又被除去。优选具有1-20，尤其是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的例子包括叔丁基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基，特别优选苄基和乙酰基。
用作起始化合物的式I化合物的官能衍生物可由如在上述权威著作和专利申请中所述的常规方法来制备，例如通过对应于式II和III的化合物的反应，但这里至少一种化合物含有一个替代氢原子的保护基。
式I化合物从其官能衍生物的释放取决于所用保护基，如用强酸，合适的是用三氟乙酸或高氯酸来进行，但也可用其他强无机酸如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸来进行。额外的惰性溶剂的存在也是可以的，但并不总是必要的。
合适的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，卤代烃如二氯甲烷，还有醇如甲醇、乙醇或异丙醇，另外还有水。上述溶剂的混合物也合适。优选过量使用三氟乙酸，而不加入另一种溶剂，而高氯酸优选以比例为9∶1的乙酸和70％高氯酸的混合物形式使用。裂解保护基的适当反应温度是在约0至约50℃之间，优选在15-30℃(室温)之间进行。
例如BOC基团可优选用40％三氟乙酸(于二氯甲烷中)或用约3-5N HCl(于二噁烷中)在15-60℃下除去，而FMOC基团可用二甲胺、二乙胺或哌啶的约5-20％DMF溶液在15-50℃下除去。DNP的除去也可用2-巯基乙醇的约3-10％DMF/水溶液在15-30℃下进行。
可由氢解除去的保护基(例如BOM、CBZ或苄基)可在催化剂(例如贵金属催化剂，如钯，尤其是在载体如炭上)存在下用氢处理而除去。在此的合适溶剂是上述溶剂，具体的例子是醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。氢解通常在约0至约100℃的温度下在约1至200巴的压力下进行，优选在20-30℃和1-10巴下进行。例如，CBZ基团的氢解较令人满意的是在50-10％Pd/C上在甲醇中于20-30℃下发生。
此外，式I的碱可用酸转化成相应的酸加成盐。适于此反应的酸是那些给出生理上可接受的盐的酸。因此可以使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸及氨基磺酸，还有有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸及月桂基硫酸。
式I化合物及其生理学上可接受的盐可用来生产药物制剂，尤其是通过非化学方法。在这里它们可与至少一种固态、液态和/或半液态赋形剂或辅助剂一起以及适当的话与一种或多种额外的活性化合物结合制成适当的剂型。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其一种生理上可接受的盐的组合物，尤其是药物制剂。
这些制剂可用作人用药或兽用药。合适的赋形剂是有机或无机物，它们适于经肠(例如经口)、胃肠外或局部给药且不与这些新型化合物反应，其例子是水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂和凡士林。对于口服给药来说，具体使用片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、糖汁或滴剂；对于直肠给药来说，使用栓剂；对于胃肠外给药来说，使用溶液，优选油溶液或水溶液，还有悬浮液、乳液或植入片；对于局部应用来说，使用软膏、霜剂、糊剂、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、气溶胶、溶液(例于在醇类如乙醇或异丙醇、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺、1，2-丙二醇或其相互形成的混合物和/或与水的混合物中)或粉剂。这些新型化合物还可冻干并可使用所产生的冻干物来产生注射用制剂。
对于局部应用来说，脂质体制剂也是适用的。所述制剂可经消毒和/或可包含辅助剂如滑动剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香剂。如果需要，它们还可含有一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理上可接受的盐可施于人类或动物，尤其是哺乳动物如猴、狗、猫、大鼠或小鼠，并可用于治疗人体或动物体，还用于控制疾病，特别是治疗和/或预防心血管系统疾病。因此，它们适于治疗心律失常(尤其是在心律失常由缺氧诱发时)、心绞痛、梗塞、神经系统局部缺血(例如中风或大脑水肿)和休克疾病，还适于预防性治疗。
这些物质还可在细胞增生起作用的疾病如动脉硬化、糖尿病晚期并发症、肿瘤疾病、纤维变性和器官肥大及增生中，尤其是在前列腺疾病中用作治疗剂。
在本文中，本发明的物质通常类似于已知抗心律失常药(例如茚满丙二胺)给药，优选剂量为每剂量单位约0.01-5mg之间，尤其在0.02-0.5mg之间。日剂量优选为约0.0001-0.1mg/kg体重，尤其为0.0003-0.01mg/kg体重。然而，对每一具体患者的具体剂量取决于很多因素，例如所用具体化合物的活性、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药时间和方式、排泄速度、联合用药以及被治疗的具体疾病的严重程度。优选经口给药。
在下面的实施例中，“以常规方式处理”意指如果需要加入水，用有机溶剂如乙酸乙酯进行萃取；分离各相，用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发浓缩，残余物用色谱法和/或结晶纯化。实施例1在室温下将溶于20ml乙二醇二甲醚中的1.8g 2-甲基-4-(4-吡啶基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯(通过2-甲基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酸与4-巯基吡啶在NaOCH3存在下于180℃反应，然后用SOCl2氯化而得)滴加到1.5g胍在20ml乙二醇二甲醚中的溶液中，在25℃下搅拌混合物3小时。然后以常规方式处理混合物并在硅胶上用色谱法提纯(乙酸乙酯＋15％甲醇)。得到粘性油状的N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-吡啶基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，M+＋1(FAB)＝365。
通过如下反应可得到下列化合物胍与2-甲基-4-(4-氯苯基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.245-247℃(m.p.＞250℃甲磺酸盐)；胍与2-甲基-4-(3-氯苯基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.198-202℃；m.p.213-215℃甲磺酸盐；胍与2-甲基-4-(2-氯苯基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.184-187℃(m.p.＞250℃甲磺酸盐)胍与2-甲基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.125-130℃；胍与2-甲基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；胍与2-甲基-4-(3-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；胍与2-甲基-4-(2-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；胍与2-甲基-4-(3-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；胍与2-甲基-4-(2-嘧啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-嘧啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；胍与2-甲基-4-(2-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；胍与2-甲基-4-[2-(1，4，5，6-四氢嘧啶硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-[2-(1，4，5，6-四氢嘧啶硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰胺；胍与2-甲基-4-(4，5-二氢噻唑-2-基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4，5-二氢噻唑-2-基硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰胺；胍与2-甲基-4-[2-(4-N-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-[2-(4-N-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰胺。实施例2将0.9g N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺[由实施例1所得]悬浮在100ml H2O中，用1M HCl水溶液溶解，然后将溶液冻干，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺二盐酸盐，m.p.＞250℃。
通过用HCl水溶液处理，然后冻干同样可由如下起始化合物得到下列化合物由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐，m.p.＞260℃；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺二盐酸盐；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐，由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐，m.p.＞260℃由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐。实施例3在90℃下将30ml DMF中的2.9g N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酰胺[通过2-甲基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酰氯与胍按实施例1反应而得]和700mg硫代甲醇钠搅拌2小时。然后加入30ml冰水，并用20ml 1N HCl酸化反应混合物。吸滤除去形成的沉淀物，在硅胶上用色谱法提纯粗产物(乙酸乙酯＋10％甲醇)，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.220-222℃。
通过使N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酰胺发生如下反应而得到如下化合物与硫代丙醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丙硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.215-218℃；m.p.195-197℃(甲磺酸盐)；与硫代异丙醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.185-186℃(甲磺酸盐)；与硫代叔乙醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.238-240℃；m.p.152-154℃(甲磺酸盐)；与硫代丁醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-叔丁硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.110-115℃；m.p.200-202℃(甲磺酸盐)；与环己硫醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺与环戊硫醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环戊硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺。
通过使N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酰胺发生如下反应而得到如下化合物与硫代甲醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与硫代丙醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丙硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与硫代异丙醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-异丙硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与硫代乙醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-乙硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与环己硫醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环己硫基-5-甲磺酰基苯甲酰按；与环戊硫醇钠反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺。实施例4类似于实施例1，胍与2-乙基-4-(4-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯[通过2-乙基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酸与4-巯基吡啶在NaOCH3存在下在180℃下反应，然后用SOCl2氯化而得]反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺。
通过使胍发生如下反应而得到如下化合物与2-乙基-4-(4-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-(3-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-(3-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-(3-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-嘧啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-嘧啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-(2-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-[2-(1，4，5，6-四氢嘧啶硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-[2-(1，4，5，6-四氢嘧啶硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-(4，5-二氢噻唑-2-基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4，5-二氢噻唑-2-基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；与2-乙基-4-[2-(4-N-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-[2-(4-N-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰胺。
下面实施例涉及药物制剂实施例A注射剂用2N盐酸将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调至PH为6.5，过滤消毒并分配到注射瓶中，然后在无菌条件下冻干并以无菌方式密封。各注射瓶含5mg活性化合物。实施例B栓剂将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷酯和1400g可可脂熔化混合，倾入模具中并冷却。各栓剂含20mg活性化合物。实施例C溶液由1g式I的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯苄烷铵在940ml双蒸水中制备成一种溶液。将该溶液调至PH为6.8，配成1升，并用辐射消毒。该溶液可以滴眼液形式使用。实施例D软膏将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E片剂将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制，得到片剂，各片剂含10mg活性化合物。实施例F包衣片剂类似于实施例E，压制片剂，随后以常规方式用包含蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的涂层包衣。实施例G胶囊以常规方式用2kg式I的活性化合物填充硬明胶胶囊，使各胶囊含20mg活性化合物。实施例H安瓿将1kg式I的活性化合物在60升双蒸水中的溶液经过滤消毒，分配到安瓿中，在无菌条件下冻干并以无菌方式密封。各安瓿含10mg活性化合物。
权利要求
1.式I的4-巯基苯甲酰胍及其生理上可接受的盐 其中R1为A，CF3，CH2F，CHF2或C2F5，R2为H，A，具有3-7个碳原子的环烷基，Ph或Het，Het为经N或C相连的、具有1-4个氮、氧和/或硫原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，它可以是未取代的或被Hal、CF3、A、OH、OA、SH、SA、NH2、NHA、NA2、CN、NO2和/或羰基氧-一、二-或三取代，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，和Ph是未取代的苯基或被A、OA、NH2、NHA、NA2、F、Cl、Br和/或CF3一-、二-或三取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其为(a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；(b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；(c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；(d)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺(e)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺；(f)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；(g)N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4，5-二氢噻唑-2-基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，及其生理上可接受的盐。
3.制备权利要求1的式I氨基苯甲酰胍衍生物及其盐的方法，其特征在于式II化合物与胍反应 其中R1，R2和A具有上面所给的含义，及Q为Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一反应性酯化OH基或易被亲核取代的离去基团，或在于式III的苯甲酰胍与式IV的化合物反应 其中R1和A具有上面给定的含义和R3为F、Cl、Br、I或另一适当的离去基团，R2-S-H IV其中R2具有所给的含义，或与可由式IV化合物衍生的类盐化合物反应，或与硫醇盐反应，或在于用还原剂处理对应于式I但含有一个或多个可还原基团和/或一个或多个额外的C-C和/或C-N键代替一个或多个氢原子的化合物，或在于用溶剂解试剂处理对应于式I但含有一个或多个可加溶剂分解的基团代替一个或多个氢原子的化合物，和/或在于用酸处理所得式I化合物碱，使之转化为其一种盐。
4.生产药物制剂的方法，其特征在于将根据权利要求1的式I化合物和/或一种其生理上可接受的盐与至少一种固态、液态或半固态赋形剂或辅助剂一起制成一种合适的剂型。
5.药物制剂，其特征在于它含有至少一种根据权利要求1的通式I化合物和/或其一种生理上可接受的盐。
6.根据权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐用于制备药物的用途。
7.根据权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐用于控制疾病的用途。
8.根据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗心律不齐、心绞痛、梗塞和用于预防上述疾病的药物中的用途。
全文摘要
公开了式I的4-巯基苯甲酰胍及其生理上可接受的盐，其中A、R
文档编号A61K31/426GK1134413SQ96101110
公开日1996年10月30日 申请日期1996年1月30日 优先权日1995年1月31日
发明者R·吉里克, M·博姆吉斯, K·O·米奇, N·贝尔 申请人:默克专利股份有限公司