用作平滑肌细胞增殖抑制剂的苯乙烯基苯并咪唑衍生物的制作方法

专利名称：：用作平滑肌细胞增殖抑制剂的苯乙烯基苯并咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用作平滑肌细胞增殖抑制剂的苯乙烯基苯并咪唑衍生物，并涉及这些化合物和含有这些化合物的药物组合物在治疗与平滑肌细胞增殖有关的疾病或病症中的应用，本发明还涉及这些化合物的制备方法。在这些如高血压诱发的血管改型，血管再狭窄，和动脉粥样硬化的病理过程中，血管平滑肌细胞的增殖和定向迁移是造成血管闭塞的重要因素(Gibbons，G.H.；Dzau，V.J.；NEJM，1994；3301431)。基于致病过程的病因学，所有这些病理过程均称之为过度增殖性血管疾病。血管闭塞发生在内膜平滑肌细胞增殖引起的狭窄之后(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.；血管外科学杂志(J.Vase.Surg.)，1991，13885)。内膜平滑肌细胞增殖的根本原因在于导致内皮和细胞外基质破坏的血管平滑肌细胞损伤(Schwartz，S.M.，人体病理学(HumanPathology)，1987；18240；Fingerle，J.，动脉硬化症(Arteriosclerosis)，1990；101082)。通常，动脉壁细胞处于封闭负控制之下并处于低基础增殖状态或处于静止非增殖状态。在血管损伤后，生长因子和细胞因子的释放导致平滑肌细胞增殖和迁移(Fagin，J.A.；Forrester，J.S.，TrendsinCardiovascularMed.，1992；290.；Shiratani，M.，；Yui，Y.；Kawai，C.，Endothelium，1993；15)。致使内膜增生的血管损伤可由免疫反应或由浸入性心血管手术引起。动脉粥样硬化症是生物物质介导的血管损伤的常见形式，并继发成狭窄。血管平滑肌细胞的异常增殖具有在内皮损伤部位上产生导致阻塞性新内膜损伤的动脉粥样硬化斑块的病理特征(Ross，R.，自然(Nature)，1993362；801；Cascells，W.，循环(Circulation)，1992；86723)。引起内膜增生的物理损伤可能发生在血管成形手术、器官移植外科手术和其它破坏血管完整性的血管浸入手术之后(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.，血管外科学杂志(J.Vasc.Surg.)，1991；13885；Isik，F.F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yanaka，E.，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1992；1411139)。对于冠状动脉狭窄的治疗，经皮经腔冠状动脉成形术已被广泛接受。在这种手术中，内皮被损伤并与各种造血性的或在损伤部位释放的化学引诱剂和促细胞分裂剂接触。这些物质中，血小板衍生的生长因子(PDGF)被认为在平滑肌细胞增殖和趋化性过程中起着重要作用(Reidy，M.A.；Fingerle，J.；Lindner，V.；循环(Circulation)，199386(supplIII)III-43；Ferns，G.A.A.；Raines，E.W.；Sprugel，K.H.；Montani，A.S.；Reidy，M.A.；Ross，R.；科学(Science)，1991；2531129.；Jawien，A.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1992；89507；Nabel，E.G.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1993；911822)。在血管成形手术后的3至6个月内，大约有30-40％患者的血流量明显降低，这是由于应答此手术过程中造成的血管损伤而引起的再狭窄的结果。这些患者随后需要进行第二次手术(Pepine，C.，循环(Circulation)，1990；811753.；Hardoff，R.J.，美国心脏学院杂志(J.Am.Coll.Cardiol.)，1990；151486)。因此，限制再狭窄过程的药物具有显著优点。能抑制血管平滑肌细胞增殖、特别是能抑制PDGF刺激增殖的药物将用于治疗血管增殖性疾病(Molloy，C.J.，DrugDev.Res.，1993；29148；Newby，A.C.；George，S.J.，心血管研究(cardiovasc.Res.)，1993；271173)。DE4,129,603公开了用作胶原诱导血小板聚集和纤蛋白原抑制剂的稠合杂环化合物，它们还可在“经腔血管成形术的治疗”中使用。US5,387,600公开了用于治疗动脉粥样硬化的2-硫代取代的苯并咪唑。US5,026,705公开了作为增强肌收缩力剂的2-苯乙烯基苯并咪唑基哒嗪酮，它们可用于治疗充血性心力衰竭。Pol.J.Pharmacol.Pharm.，1981，33，217(CA96293)中已公开了2-[α-氰基-β-芳基乙烯基]苯并咪唑衍生物具有结核菌抑制活性。WO9116305公开了用作抗细胞增殖剂的二杂环丙烯腈衍生物。US5,196,446公开了用作抗细胞增殖剂的吲哚基丙烯腈类化合物。下述文献中已公开了一些苯乙烯基苯并咪唑Zh.Obshch.Khim.32，2624-33(1962)；Zhumalprikladnoispektrokopii，Vol2，No.1，pp.63-68(1965)和无机化学学报(InorganicaChimicaActa)，191(1992)，131-191。但没有公开它们的生物或治疗活性。日本专利公开(JPKokai)7481369中公开了一些可用作消炎剂的1-苄基取代的苯并咪唑类化合物，并且医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1970，13(4)，784-6中报道了一些具有治疗活性的苯并咪唑化合物。本发明提供了式I或式II化合物或它们的可药用盐其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基；其条件是式I化合物不包括下列化合物1-苄基-5(6)甲基-2-(2，4-二氯苯乙烯基)苯并咪唑；5-氯-2[2-(对-氯苯基)乙烯基]-1-甲基-苯并咪唑；2-[2-(对-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基-1-甲基苯并咪唑；2-(对-氯苯乙烯基)-1，5，6-三甲基-苯并咪唑；2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-[2-(4-氯苯基)乙烯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；1-甲基-2-苯乙烯基-苯并咪唑；2-(对-氟苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-(对-氯苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-(对-溴苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-(对-甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-(对-甲基苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-(对-氟苯乙烯基)-苯并咪唑；2-(对-氯苯乙烯基)-苯并咪唑；2-(对-溴苯乙烯基)-苯并咪唑；2-(对-甲氧基苯乙烯基)-苯并咪唑；2-苯乙烯基-苯并咪唑；2-(2-氯苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑。本发明的另一方面提供了上述式I或II化合物的可药用盐，其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；以及R4和R5为氢或C1-C6烷基。本发明的优选方案之-提供了上述式I或II化合物或它们的可药用盐，其中R代表呋喃基，吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；以及R4和R5为氢或C1-C6烷基。本发明另一优选方案提供了具有下面结构的上述式I化合物或其可药用盐其中R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基。本发明的再一优选方案提供了上述式II化合物或其可药用盐，其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基、或者R代表呋喃基，吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基。R优选代表呋喃基，吡啶基，苯基或取代苯基。苯基上的取代基优选为C1-C6烷氧基，特别是甲氧基。R1和R2优选代表氢，C1-C6烷氧基(特别是甲氧基)，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基(特别是羧酸甲酯基，或C7-C12芳氧基羰基(特别是苯基甲酮(phenylmethanone)基)。R3优选代表氢或C2-C6-烷氧羰基取代的苄基(特别是苯甲酸甲酯基)。R4和R5优选代表氢或甲基。特别优选的化合物包括·E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑或其可药用盐。·2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。·{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基甲酮或其可药用盐。·2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。·(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯或其可药用盐。·(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸或其可药用盐。·(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-5-硝基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。·4-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基苯并咪唑-1-基甲基}苯甲酸甲酯或其可药用盐。·2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-4，7-二酮或其可药用盐。·(E)-5-硝基-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑或其可药用盐。·(E)-2-(2-呋喃-3-基-乙烯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。本发明化合物可按下述反应流程中所示的一般反应步骤制备亚氨基醚盐酸盐(2)通过合适的腈与醇和过量氯化氢在0℃下反应制备。在回流的乙醇中反应(2)和1，2-二氨基苯，可以得到相应的2-苯乙烯基苯并咪唑(4)。利用氢化钠作为碱，在二甲基甲酰胺中采用烷基、芳基或芳烷基卤烷基化(4)，得到式I化合物。式II化合物可通过用硝酸铯铵氧化式I的1，4-二甲氧基衍生物制备。将两当量硝酸铯铵溶于1∶4的水/乙腈中，并滴加到合适的1，4-二甲氧基苯乙烯基苯并咪唑和乙酸的溶液内。在40℃加热混合物1小时，得到式II化合物。因此，本发明的另一方面提供了制备本发明所述的式I或II化合物的方法，该方法包括(a)使本文所定义的式1腈与醇和氯化氢反应，产生式2化合物，和(b)在醇存在下，将式2化合物与本文所定义的式3化合物反应，产生式4化合物，以及(c)在烷基化剂存在下，使式4化合物与R3-卤化物反应，产生本发明所述的式I化合物，(d)并任选地将本文所定义的式5化合物与(NH4)2Ce(N)3)6在乙酸存在下反应，产生本发明所述的式II化合物。可药用的酸加成盐衍生自这些有机和无机酸如乙酸，乳酸，柠檬酸，富马酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，丙二酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，甲基苯磺酸，以及已知的可接受的类似酸。对于具有酸性取代基的化合物如羧酸化合物，可药用盐还包括碱金属盐(钠或钾盐)，碱土金属盐(钙或镁盐)以及铵盐。本发明包括仅由苯乙烯基苯并咪唑类化合物本身或它们与赋形剂(即无药理作用的可药用物质)一起组成的药物组合物。这种组合物适用于治疗平滑肌细胞过度增殖表征的疾病，其中所述的增殖最常见的是由血管整复外科和移植，如气囊插入血管成形术，血管移植外科，冠状动脉分流术，和心脏移植引起的。其它其中存在有不希望的血管增殖的病症包括高血压，哮喘，和充血性心力衰竭。因此，本发明化合物适于治疗这些疾病和病症。本发明化合物可系统施用，例如可通过静脉注射方式，典型的剂量为0.1-10mg/kg/h，连续施用5-30天，或以低于静脉注射的剂量皮下注射方式或以高于静脉注射的剂量口服方式施用。如果合适的话，采用适当的连续释放装置如支持基质，采用经膜、经皮或其它局部施用途径，还可实现本发明化合物的定域传送。本发明的组合物可与常规赋形剂一同配制，所述赋形剂是例如填料、崩解剂、粘结剂、润滑剂、矫味剂等。它们按常规方式配制。本发明化合物可单独或与固体或液体药用载体一同施用于需要这种治疗的患者。适用的固体载体可包括一种或多种也可以作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压片助剂、粘结剂或片剂崩解剂的物质或胶囊包封材料。对于粉剂，载体为能与细碎活性成分混合的细碎固体。而就片剂而言，可将活性成分以适当比例与具有需要压制特性的载体混合，并压制成具有所需形状和大小的片剂。粉剂和片剂优选含有多至99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶于或悬浮在可药用液体载体中，这些载体是例如水、有机溶剂、它们的混合物或可药用的油或脂肪。液体载体中可包含其它合适的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。适合口服和非肠道给药用的液体载体的合适例子包括水(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠的溶液)，醇(包括一元醇和多元醇如二元醇)及其衍生物，以及油(如精制椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可以为油酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于非肠道给药用的无菌液态组合物中。灭菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可通过如肌内，腹膜内或皮下注射施用。灭菌溶液还可以通过静脉内注射施用。口服施用的组合物可以是液体或固体组合物形式。优选的药物组合物为单位剂量形式，如片剂或胶囊。在这种形式中，组合物可被细分成含有适当量活性成分的均分单位剂量；单位剂量形式可以是包装组合物，例如包装粉剂、小瓶、安瓿、预填装注射器或含有液体的小囊(sachets)。单位剂量形式可以是，例如，胶囊或片剂本身，或可以是适当数量任何这类组合物的包装形式。因此，本发明的另一方面提供了药物组合物，其中包括本发明所述的式I或II化合物或它们的可药用盐，以及可药用载体。治疗患有平滑肌细胞增殖相关疾病的特定患者所用的剂量必须由主治医生本人决定。其它可变的影响因素包括特定病症和疾病的严重程度、患者的年龄和反应情况。本发明化合物适用于预防哺乳动物的平滑肌细胞增殖。因此，本发明提供了治疗哺乳动物、特别是预防哺乳动物平滑肌细胞增殖的方法，包括给这种哺乳动物口服或非肠道施用本发明所述的式I或II化合物。本发明也提供了本发明所述的I或II化合物在治疗哺乳动物、特别是在预防哺乳动物的平滑肌细胞增殖中的应用，包括给这种哺乳动物口服或非肠道施用本发明所述的式I或II化合物。本发明还提供了本发明所述的式I或II化合物在制备治疗哺乳动物、特别是预防哺乳动物平滑肌细胞增殖的药物中的应用，包括给这种哺乳动物口服或非肠道施用本发明所述的式I或II化合物。如下所述，采用离体猪主动脉平滑肌细胞，按照改进的Castellot等人(J.Biol.Chem257(19)11256(1982))的方法，测定本发明化合物抑制平滑肌细胞增殖的能力将已仔细去除了脂肪组织的新鲜猪主动脉用含2％抗生素-抗菌素(100x)液体(每毫升含10,000单位青霉素(碱)，10,000μg链霉素(碱)，和25ug两性霉素B；此溶液通过使用青霉素G(钠盐)、硫酸链霉素和商标为Fungizone的两性霉素B溶于0.85％盐水配成，购自GibcoLaboratories，GrandIslandBiologicalCo.，GrandIsland，NY)的无菌磷酸盐缓冲的盐水溶液冲洗。然后将组织在含有I型胶原酶，165U/mL；III型弹性蛋白酶，15U/mL；BSA，2mg/mL；和大豆胰蛋白酶，0.375mg/mL的10-15mL酶溶液中消化，接着在5％CO2气氛中于37℃温育10至15分钟。经过此处理之后，通过用镊子去皮除去外表面外膜。尔后沿纵向切割动脉并铺开，刮去内皮层。将细胞的中层在酶溶液中冲洗并置于含有10mL酶溶液的新制100mm培养皿内。用小剪刀将细胞中层切碎并在30mL新鲜酶溶液中于37℃下酶切消化2-3小时。消化之后，利用带火焰抛光吸头的无菌巴氏吸管或带200-1000μL无菌吸管吸头的Eppendorf吸管均化中层组织。随后以8000rpm离心悬浮液10分钟，将沉淀悬浮在4-6mL新鲜酶溶液内并移入到4-6个带有通气瓶塞的100mm瓶内。然后使细胞生长至融合用0.25％胰蛋白酶分裂。采用SMC肌动蛋白的抗体测定细胞的纯度和总数量。在次融合条件下，在早期传代(一般3-7次传代)阶段测定细胞数。使培养物在16mm(24孔)多孔培养板中于补加有10％胎牛血清和2％抗生素/抗菌素的199培养基中生长。在次融合条件下，将细胞在已知成分的无血清淋巴细胞培养基(AIM-V；Gibco)中静置培养24-48小时，随后开始试验。通过向除去血清的同步细胞中加入试验化合物、3H-胸苷和血清或特异性生长因子，启动标准试验步骤。对于每种细胞类型，使生长因子和血清刺激物最佳化。将试验化合物以50倍稀释加到每一孔中(20μL/孔)并将培养板在5％CO2气氛下于37℃温育24-36小时。将试验化合物溶于50％乙醇中并以1、10和100μM浓度进行测定。作为对照，在其中RG50872为5μM浓度的每一细胞标本条件下，常规测定RG50872(Bilder，G.A.等人，Am.J.CellPhysiol.，1991；260C721)。当实验完成时，将培养板置于冰上，用冰冷的PBS洗涤三次，并在冰冷的10％三氯乙酸(TCA)中孵育30分钟以除去酸溶蛋白。将每孔中的溶液移入到含有0.4NHCl(500μL/瓶，用于中和NaOH)的闪烁瓶内，并用水(500μL)冲洗每孔两次，达到2mL/闪烁瓶总体积。将闪烁瓶在闪烁计数器上计数测定，无论是对照组还是试验样品，均一式三份。对照组(100％)值由最大刺激细胞得到(由生长因子或血清刺激物产生的结果)。试验值由经生长因子或血清最大刺激并被试验化合物处理过的细胞得到(测定中所用的血小板衍生生长因子为人重组PDGF-AB，购自UpstateBiotechnologyInc.，LakePlacid，NY)。数值以对照的百分数表示，并由这些数值测定IC50。为辨别细胞毒性和化合物预防增殖的能力，采用商业化改进的MTT测定法测试受试化合物。简短地说，是将细胞在24孔培养板中培养至70-80％融合。在开始试验之前，将细胞除血清24-48小时。为确保MTT测定法监测的是细胞毒性而不是增殖作用，在潮湿的CO2培养箱中，于37℃下，将细胞用50mM受试化合物在不含血清的新鲜培养基中温育24小时。当化合物处理完成后，加入MTT指示染料在37℃温育4小时。然后加溶细胞，并将每孔中的等份液样转移到96孔培养板中供分析用。采用ELISA平板读数器记录570nm波长处的吸光度(参考波长630nm)。结果用存活百分率报道，采用无药物(100％存活率)和预加溶(0％存活率)标准。如表I中的数据所示，本发明化合物为有效的平滑肌细胞增殖抑制剂。表1</tables>对于本发明代表性化合物以及它们的制备方法，下面提供了非限制性的说明实施例。实施例1步骤13，4-二甲氧基-肉桂亚氨酸甲酯盐酸盐在冰浴中冷却3，4-二甲氧基肉桂腈(10g，；52mmol)的乙醇(150mL)悬浮液。然后将此冰冷混合物用氯化氢饱和。再冷冻反应溶液18小时。过滤收集所形成的沉淀。得到8.0g(60％收率)无色固体3，4-二甲氧基-肉桂亚氨酸甲酯盐酸盐。所得产物用于下步反应。1HNMR(DMSO-d6；200MHz)δ11.8(br.s，1H)，10.9(br.s，1H)，7.82-7.9(d，1H)，7.3(d，2H)，7.02-7.12(d，1H)，6.81-6.9(d，1H)，4.2(s，3H)和3.76(s，3H)，3.82ppm(s，3H).步骤2(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑将1，2-苯二胺(0.63g；5.8mmol)和3，4-二甲氧基-肉桂亚氨酸甲酯盐酸盐(1.5g；5.8mmol)在甲醇(35mL)中的混合物室温搅拌18小时。将甲醇溶液浓缩至干。残留物用甲醇-乙醚重结晶，得到1.3g(67％收率)标题化合物，为一盐酸盐水合物，系黄色固体，m.p.248℃(分解)。元素分析C17H16N2O2·HCl·H2O计算值C，60.98；H，5.12；N，8.37.实测值C，60.78；H，5.12；N，8.45.质谱(EI；M+)m/z280.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ15.2(br.s，1H)，8.18-8.2(d，1H)，7.76-7.8(m.2H)，7.45-7.54(m，2H)，7.32(d，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.08-7.12(d，1H)，3.83(s，3H)，3.86ppm(s，3H).实施例22-[2-(3，4二甲氧基苯基)-乙烯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑将4-甲氧基-1，2-苯二胺二盐酸盐(1.55g；7.3mmol)和3，4-二甲氧基-肉桂亚胺酸甲酯盐酸盐(1.9g；7.3mmol)在甲醇(50mL)中的混合物室温搅拌72小时。浓缩甲醇溶液至25mL。过滤分离黄色固体。将固体悬浮在甲醇(10mL)中，用氯化氢处理。收集所产生的沉淀，得到515mg(21％收率)标题化合物，为一盐酸盐水合物，系黄色固体，m.p.246-249℃。元素分析C18H18N2O3·HCl·H2O计算值C，61.72；H，5.20；N，7.79.实测值C，61.61；H，5.37；N，7.84.质谱(EI；M+)m/z310.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ14.8(br.s，1H)，8.3-8.5(d，1H)，7.62-7.63(d.1H)，7.3(d，1H)，7.21-7.23(dd，1H)，7.2(d，2H)，7.07-7.16(m，3H)，3.86-3.88(d，6H)，3.82-3，84ppm(s，3H)。实施例3{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基甲酮将3，4-二氨基二苯酮(1.7g；8.0mmol)和3，4-二甲氧基-肉桂亚胺酸甲酯盐酸盐(2.0g，；8.0mmol)在甲醇(50mL)的混合物室温搅拌48小时。浓缩甲醇溶液至25mL。过滤分离所产生的黄色固体。用甲醇重结晶，得到1.14g(37％收率)标题化合物，为黄色固体，m.p.211-214℃。元素分析C24H20N2O3计算值C，74.98；H，5.24；N，7.29.实测值C，74.88；H，5.12；N，7.23.质谱(FAB；M+H)m/z385.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ12.9-13.0(br.s，1H)，7.9(s，1H)，7.73-7.77(d，2H)，7.64-7.69(m，4H)，7.55-7.6(t，2H)，7.3(s，1H)，7.16-7.22(d，2H)，7.0(d，1H)，3.83(s，3H)，3.8ppm(s，3H).实施例4步骤12，3-二甲基-5，6-二硝基-1，4-二甲氧基苯将2，3-二甲基-1，4-二甲氧基苯(16.6g，0.1mol)的乙酸(100mL)溶液在冰浴中冷却，然后在15分钟内滴加入40mL浓硝酸。加完之后，环境温度下搅拌反应混合物3小时，随后在50℃下加热20分钟。真空浓缩溶液至75mL，然后倾到冰水(350mL)内。收集黄色沉淀(8.1g)。用乙醇重结晶，得到5.4g(18.5％收率)2，3-二甲基-5，6-二硝基-1，4-二甲氧基苯，为黄色固体，m.p.147-150℃。步骤22，3-二甲基-5，6-二氨基-1，4-二甲氧基苯加热2，3-二甲基-5，6-二硝基-1，4-二甲氧基苯(4.0g，15mmol)和乙醇(120mL)形成溶液，随后加入10％钯-炭(1.0g)。在45psig下氢化反应混合物3小时。经后处理后，得到2.41g(83％收率)2，3-二甲基-5，6-二氨基-1，4-二甲氧基苯，为黄色固体，m.p.107-110℃。步骤32-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑将2，3-二甲基-5，6-二氨基-1，4-二甲氧基苯(2.57g；10mmol)和3，4-二甲氧基-肉桂亚胺酸甲酯盐酸盐(1.96g，；10mmol)在甲醇(35mL)的混合物环境温度下搅拌18小时。浓缩甲醇溶液至15mL。过滤分离黄色沉淀。用甲醇重结晶，得到2.1g(58％收率)标题化合物，为黄色固体，m.p.116-119℃。元素分析C21H24N2O4计算值C，66.46；H，6.57；N，7.60.实测值C，66.83；H，6.64；N，7.41.质谱(EI；M+)m/z368.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ12.4-12.5(br.s，1H)，7.6-7.4(d，1H)，7.2(d，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.0(d，1H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)，2.2ppm(s，3H).实施例5(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯将1，2-二氨基-4-甲基羧基苯(3.6g；20mmol)和3，4-二甲氧基-肉桂亚胺酸甲酯盐酸盐(5.4g；20mmol)在甲醇(150mL)中的混合物室温搅拌48小时。浓缩溶液至干。残留物用甲醇重结晶，得到3.8g(56％收率)标题化合物，为黄色固体，m.p.185-188℃。元素分析C19H18N2O4计算值C，67.45；H，5.36；N，8.28.实测值C，67.25；H，5.45；N，8.28.质谱(EI；M+)m/z338.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ12.9(br.s，1H)，8.1(s，1H)，7.63-7.69(d，1H)，7.57-7.62(d，1H)，7.33(d，1H)，7.17-7.21(dd，1H)，7.14-7.19(d，1H)，7.08-7.12(d，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.79ppm(s，3H).实施例6(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸将2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3.5g；11mmol)在甲醇(75mL)和2.5NNaOH溶液(7.5mL)中的混合物回流3小时。冷却反应混合物至环境温度并搅拌18小时。浓缩反应混合物至干。残留物溶于水，用2NHCl酸化。收集沉淀。用甲醇重结晶，得到600mg(15％)标题化合物，为奶油色固体，一盐酸盐，m.p.大于285℃。元素分析C18H16N2O4HCl计算值C，59.92；H，4.75；N，7.76.实测值C，59.62；H，4.80；N，7.66.质谱(EI；M+)m/z324.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ13.5(br.s，1H)，8.24(d，1H)，8.14-8.2(d，1H)，8.02-8.06(dd，1H)，7.8(d，1H)，7.34(d，1H)，7.26-7.28(dd，1H)，7.2-7.24(d，1H)，7.1(d，1H)，3，87(s，3H)，3.83ppm(s，3H).实施例7(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-5-硝基-1H-苯并咪唑将4-硝基-1，2-苯二胺(1.2g；8mmol)和3，4-二甲氧基-肉桂亚胺酸甲酯盐酸盐(2.0g；8mmol)在甲醇(70mL)中的混合物回流18小时。浓缩溶液至干。残留物用甲醇重结晶，得到603mg(23％收率)标题化合物，为黄色固体，m.p.223-225℃。元素分析C17H15N3O4计算值C，62.76；H，4.65；N，12.92.实测值C，62.67；H，4.62；N，13.05.质谱(EI；M+)m/z325.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ13.2(br.s，1H)，8.4(br.s，1H)，8.1(dd，1H)，7.74(s，1H)，7.62-7.72(m，1H)，7.35(d，1H)，7.19-7.23(dd，1H)，7.17(s，1H)，7.0(d，1H)，3.85(s，3H)，3.8ppm(s，3H).实施例84-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯5分钟内，向氢化钠(60％油分散物)(150mg；3.5mmol)在20mLDMF的悬浮液内滴加入{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑(1.2g；3.25mmol)的DMF(20mL)溶液。加完之后，环境温度搅拌反应混合物30分钟，然后加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(745mg；3.25mmol)的DMF(10mL)溶液。环境温度搅拌反应混合物4小时。浓缩DMF溶液，得到残留物，加入水。过滤收集固体。用甲醇重结晶，得到620mg(37％收率)标题化合物，淡黄色固体，系半水合物，m.p.111-114℃。元素分析C30H32N2O6·0.5H2O计算值C，68.56；H，6.33；N，5.33.实测值C，68.51；H，6.27；N，5.28.质谱(EI；M+)m/z516.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.9(d，2H)，7.72-7.78(d，1H)，7.31(d，1H)，7.2-7.26(m，4H)，6.95(d，1H)，5.9(s，2H)，4.12(s，3H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.53(s，3H)，2.1ppm(d，6H).实施例92-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-4，7-二酮向2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑(2.0g；5.4mmol)的乙酸(15mL)溶液内滴加入硝酸铯铵(7.25g；13mmol)的15mL(H2O/CH3CN；3/12)溶液。将反应混合物在40℃加热1小时。冷却之后，滤除固体，并浓缩滤液至干，与水混合并再过滤。红色固体在60℃下真空干燥，随后悬浮在甲醇中，用氯化氢处理，得到243mg(13.5％收率)标题化合物，深棕色固体，系1/4水合物，m.p.248℃(分解)。元素分析C19H18N2O4·0.25H2O计算值C，66.68；H，5.33；N，8.22.实测值C，66.84；H，5.32；N，8.09.质谱(EI；M+)m/z338.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.6-7.67(d，1H)，7.22(d，1H)，7.1-7.14(dd，1H)，6.9-7.0(d，1H)，6.94-6.98(d，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，1.9ppm(s，6H).实施例10(E)-5-硝基-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑将丙烯酸4-吡啶酯(1.6g，10mmol)，4-硝基-1，2-苯二胺(1.5g；10mmol)和多磷酸(15g)的混合物在110℃加热2.5小时。冷却反应混合物至50℃，随后倾入冰水(100mL)内。滤除不溶物并用氢氧化铵碱化滤液至pH8。所得固体(2.3g)进行硅胶快速层析(CH2Cl2/MeOH；9∶1)，得到735mg(28％收率)标题化合物，为黄色固体，m.p.高于280℃。元素分析C14H10N4O2计算值C，63.15；H，3.79；N，21.04.实测值C，62.92；H，3.78；N，21.08.质谱(EI；M+)m/z266.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ13.44(br.s，1H)，8.63(dd，2H)，8.35-8.55(br.d，1H)，8.03-8.18(br.s，1H)，7.69-7.83(br.d，2H)，7.65-7.7(dd，2H)，7.52-7.59ppm(s，1H).实施例11步骤12-呋喃丙烯酰亚胺酸酯盐酸盐在冰浴中冷却2-呋喃丙烯腈(10.9g；91mmol)的乙醇(75mL)溶液。然后将此冰冷溶液用氯化氢饱和。将反应混合物再冰冻18小时。浓缩反应混合物至20mL，加入乙醚。得到10.5g(63％收率)棕色固体标题化合物，该产物用于下步反应。步骤2(E)-2-(2-呋喃-3-基-乙烯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑将4-硝基-1，2-苯二胺(1.53g；10mmol)和2-呋喃丙烯酰亚胺酸酯盐酸盐(2.21g；11mmol)在乙醇(50mL)中的混合物回流4小时。浓缩溶液至干。残留物溶于甲醇中并用木炭处理，得到660mg(25％收率)标题化合物，为黄色固体，m.p.230-233℃。元素分析C13H9N3O3计算值C，61.18；H，3.55；N，16.46.实测值C，60.97；H，3.29；N，16.15.质谱(EI；M+)m/z255.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ13.2(br.s，1H)，8.4(br.s，1H)，8.1(dd，1H)，7.9(d，1H)，7.62-7.8(m，2H)，6.92-7.0(d，1H)，6.88(d，1H)，6.6ppm(d，1H).权利要求书按照条约第19条的修改[国际局1996年11月27日收到，用修改的权利要求1-23替换原始权利要求1-27]1.式I或II化合物其中R代表呋喃基，吡啶基，苯基或被C1-C6烷氧基取代的苯基；R1和R2代表氢，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢或被C2-C6-烷氧羰基取代的苄基；以及R4和R5代表氢或甲基；其条件是式I化合物中，当R1，R2和R3代表氢时，R不代表苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或4-乙氧基苯基、吡啶基、呋喃-2-基或呋喃-3-基，并且式I化合物不包括2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑。2.具有下式结构的式I化合物或其可药用盐其中R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；其条件是当R1和R2之一代表氢时，另一个不代表硝基。3.化合物(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑或其可药用盐。4.化合物2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。5.化合物{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基甲酮或其可药用盐。6.化合物2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。7.化合物(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯或其可药用盐。8.化合物(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸或其可药用盐。9.化合物(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-5-硝基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。10.化合物4-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基苯并咪唑-1-基甲基}苯甲酸甲酯或其可药用盐。11.化合物2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-4，7-二酮或其可药用盐。12.化合物(E)-5-硝基-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑或其可药用盐。13.化合物(E)-2-(2-呋喃-3-基-乙烯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。14.用于治疗哺乳动物的式I或II化合物或它们的可药用盐其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基；其条件是当R代表取代苯基以及R1或R2之一代表氢、氯或硝基且另一个代表氢时，则R3不代表氢、甲基或苄基，以及当R3代表苄基时，R不代表2，4-二氯苯乙烯基苯并咪唑，当R是苯基，R1，R2和R3不全是氢，和当R1或R2代表H、硝基或氯且R3代表氢时，则R不代表氯取代的苯基，以及当R1或R2之一代表溴且R3代表氢时，则R不代表苯基。15.权利要求14的化合物，所述化合物用于治疗与平滑肌细胞增殖有关的疾病或病症。16.根据权利要求15的化合物，其中所述平滑肌细胞增殖在血管成形术之后表现为再狭窄。17.下述式I或II化合物或它们的可药用盐在制备预防哺乳动物平滑肌细胞增殖的药物中的应用其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基。18.根据权利要求17的用途，其中所述平滑肌细胞增殖在血管成形术之后表现为再狭窄。19.一种药物组合物，包括权利要求1至16中任一项所述的式I或II化合物和可药用载体。20.治疗哺乳动物的方法，包括给这种哺乳动物口服或非肠道施用下述式I或II化合物或它们的可药用盐其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基，吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基。21.根据权利要求20的方法，所述方法用于预防哺乳动物的平滑肌细胞增殖。22.根据权利要求21的方法，其中所述的平滑肌细胞增殖在血管成形术之后表现为再狭窄。23.下述式I或II化合物或它们的可药用盐的制备方法其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基，该方法包括(a)使式1腈与醇和氯化氢反应，产生式2化合物(b)在醇存在下，使式2化合物与式3化合物反应产生式4化合物(c)在烷基化剂存在下，使式4化合物与R3-卤化物反应，产生式I化合物(d)任选地将式5化合物与(NH4)2Ce(N)3)6在乙酸存在下反应，产生式II化合物权利要求1.式I或II化合物或它们的可药用盐其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基；其条件是式I化合物不包括下列化合物1-苄基-5(6)甲基-2-(2，4-二氯苯乙烯基)苯并咪唑；5-氯-2-[2-(对-氯苯基)乙烯基]-1-甲基-苯并咪唑；2-[2-(对-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基-1-甲基苯并咪唑；2-(对-氯苯乙烯基)-1，5，6-三甲基-苯并咪唑；2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-[2-(4-氯苯基)乙烯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；1-甲基-2-苯乙烯基-苯并咪唑；2-(对-氟苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-(对-氯苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-(对-溴苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-(对-甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-(对-甲基苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑；2-(对-氟苯乙烯基)-苯并咪唑；2-(对-氯苯乙烯基)-苯并咪唑；2-(对-溴苯乙烯基)-苯并咪唑；2-(对-甲氧基苯乙烯基)-苯并咪唑；2-苯乙烯基-苯并咪唑；2-(2-氯苯乙烯基)-1-甲基-苯并咪唑。2.式I或II化合物的可药用盐其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基。3.式I或II化合物或它们的可药用盐其中R代表呋喃基，吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基。4.具有下式结构的式I化合物或其可药用盐其中R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基。5.式II化合物或其可药用盐其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基。6.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R代表呋喃基，吡啶基，苯基或被C1-C6-烷氧基取代的苯基；R1和R2代表氢，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基；R3代表氢或被C2-C6-烷氧羰基取代的苄基；R4和R5优选代表氢或甲基。7.化合物(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑或其可药用盐。8.化合物2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。9.化合物{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基甲酮或其可药用盐。10.化合物2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。11.化合物(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯或其可药用盐。12.化合物(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸或其可药用盐。13.化合物(E)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-5-硝基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。14.化合物4-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基苯并咪唑-1-基甲基}苯甲酸甲酯或其可药用盐。15.化合物2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-4，7-二酮或其可药用盐。16.化合物(E)-5-硝基-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑或其可药用盐。17.化合物(E)-2-(2-呋喃-3-基-乙烯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。18.用于治疗哺乳动物的式I或II化合物或它们的可药用盐其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基；其条件是当R代表取代苯基以及R1或R2之一代表氢、氯或硝基且另一代表氢时，则R3不代表氢、甲基或苄基，且进一步当R3代表苄基时，R不代表2，4-二氯苯乙烯基苯并咪唑。19.权利要求18的化合物，所述化合物用于治疗与平滑肌细胞增殖有关的疾病或病症。20.根据权利要求19的化合物，其中所述平滑肌细胞增殖在血管成形术之后表现为再狭窄。21.下述式I或II化合物或它们的可药用盐在制备预防哺乳动物平滑肌细胞增殖的药物中的应用其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基。22.根据权利要求21的用途，其中所述平滑肌细胞增殖在血管成形术之后表现为再狭窄。23.一种药物组合物，包括权利要求1至17中任一项所述的式I或II化合物和可药用载体。24.治疗哺乳动物的方法，包括给这种哺乳动物口服或非肠道施用下述式I或II化合物或它们的可药用盐其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基。25.根据权利要求24的方法，所述方法用于预防哺乳动物的平滑肌细胞增殖。26.根据权利要求25的方法，其中平滑肌细胞增殖在血管成形术之后表现为再狭窄。27.下述式I或II化合物或它们的可药用盐的制备方法其中R代表苯基或被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、三氟甲基取代的苯基，或者R代表呋喃基、吡啶基或喹啉基；R1和R2代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，C2-C7烷氧羰基或C7-C12-芳氧基羰基；R3代表氢，C1-C6烷基，C6-C12芳基或任选地被C2-C6-烷氧羰基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5代表氢或C1-C6烷基，该方法包括(a)使式1腈与醇和氯化氢反应，产生式2化合物(b)在醇存在下，使式2化合物与式3化合物反应产生式4化合物(c)在烷基化剂存在下，使式4化合物与R3-卤化物反应，产生式I化合物(d)并任选地将式5化合物与(NH4)2Ce(N)3)6在乙酸存在下反应，产生式II化合物全文摘要本发明公开了式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或它们的可药用盐:其中R代表苯基或取代苯基;或者R代表呋喃基,吡啶基或喹啉基;R文档编号A61K31/4184GK1192206SQ96195860公开日1998年9月2日申请日期1996年6月3日优先权日1995年6月6日发明者S-Y·蔡,H·M·艾罗达,T·S·苏尔科斯基申请人:美国家用产品公司