作为逆转录酶抑制剂的二苯酮的制作方法

专利名称：作为逆转录酶抑制剂的二苯酮的制作方法
背景技术：
人类免疫缺陷病毒(“HIV”)是获得性免疫缺陷综合征(“AIDS”)的诱发剂，这种病的特征在于破坏免疫系统，尤其是破坏CD4+T-细胞，伴随出现易于受到条件性病原微生物感染，并且其前兆AIDS-相关的综合征(“ARC”)，一种特征如持续的全身淋巴结病、发热和体重降低的综合征。HIV是一种逆转录病毒；RNA转变为DNA是通过逆转录酶的酶作用完成的。抑制逆转录酶功能的化合物抑制HIV在感染细胞中的复制。这类化合物被用于预防或治疗人类的HIV感染。
除了核苷逆转录酶抑制剂外，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)在治疗HIV-1感染中赢得了决定性的位置。NNRTIs与HIV-1逆转录酶的特异性位点相互作用，该位点与核苷在逆转录酶上的结合位点密切相关，但不同于核苷在逆转录酶上的结合位点。但是，由于NNRTI-结合位点周围的氨基酸的突变而快速引起耐药使NNRTIs臭名昭著(E.DeClercq，I1 Famaco 54，26-45，1999)。NNRTIs缺少长效性常常与耐药病毒株的出现有关(J.Balzarini，Biochemical Pharmacology，Vol 58，1-27，1999)。而且在逆转录酶中出现的突变常常导致对其它逆转录酶抑制剂的敏感性减低，这导致交叉耐药性。
JP 59181246公开了某些用作抗癌药的二苯酮。Wyatt等也公开了一些作为HIV-1逆转录酶抑制剂的二苯酮衍生物(J.Med.Chem.381657-1665，1995)。但是，这些化合物主要对野生型的HIV-1逆转录酶有活性，快速引起抗性病毒并且对常见抗性毒株无活性。公开于WO01/17982中的二苯酮化合物对于野生型和突变HIV都有活性，但是具有有限的水溶性和口服的生物利用度。
我们已发现一系列二苯酮衍生物，当施用到体内时产生用作HIV逆转录酶野生型和突变变体抑制剂的化合物。此外，本发明化合物具有使其作为治疗药物有利的药学和药物动力学性能。
发明概述本发明第一方面涉及式IA、IA′和IB化合物(此后称为式I化合物)。这些化合物作为可药用盐或者作为药物组合物组分用作前药，施用到体内后产生用于抑制HIV逆转录酶，特别是其抗性变体的化合物，预防被HIV感染，治疗被HIV的感染和治疗AIDS和/或ARC。本发明第二方面涉及治疗AIDS的方法、预防被HIV感染的方法和单独或与其它抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合治疗被HIV感染的方法。本发明第三方面涉及含有上述化合物并适合用于预防或治疗HIV感染的药物组合物。本发明第四方面涉及制备上述化合物的方法。
附图简述附

图1在对雄性小猎犬施用口服(溶液)剂量1和10mg/kg的化合物34(634A)和40(248X)后的血浆浓度(μg/mL)。
发明详述本发明涉及式I化合物或其可药用盐，用于抑制HIV逆转录酶和其抗性变种、预防或治疗被HIV感染和治疗导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
本发明涉及式(IA)化合物或其可药用衍生物 其中R1是独立选自下列的一或多个取代基卤素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6链烯基，其可任选被选自羟基、卤素、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环的取代基取代；C2-6炔基，其可任选被选自羟基、卤素、C6-14芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基取代；和杂环，其任选被选自卤素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和杂环的一个或多个取代基取代；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3选自羟基、卤素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；
R4选自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5选自氢、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和C3-6环烷基；R6选自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n为0-4；R7选自C3-6环烷基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C6-14芳基、任选被C1-8烷基取代的杂环、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和C1-8烷基，其任选被-O-C(O)R12取代；R8选自C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环；R11选自氢， 和 R12和R13独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基。
本发明涉及式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位的取代基，独立选自卤素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6链烯基，其可任选被选自羟基、卤素、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环的取代基取代；C2-6炔基，其可任选被选自羟基、卤素、C6-14芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基取代；和杂环，其任选被一个或多个选自卤素、C1-8烷基、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和杂环的取代基取代；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3选自羟基、卤素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；
R4选自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5选自氢、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和C3-6环烷基；R6选自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n为0-4；R7选自C3-6环烷基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C6-14芳基、任选被C1-8烷基取代的杂环、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任选被-OC(O)R12取代的C1-8烷基；R8选自C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环；R11选自氢， 和 R12和R13独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基。
本发明涉及式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基，-CF3和-CN；R2选自卤素、C1-8烷基、-NO2、-CF3和烷氧基；R3为C1-8烷基；R4选自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5选自氢、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8环烷基和C3-6环烷基；R6选自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、-C(O)OC(O)OR7、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n为0-4；R7选自C3-6环烷基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C6-14芳基、任选被C1-8烷基取代的杂环、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任选被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R11选自氢， 和 R12和R13独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基。
本发明涉及式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R4选自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5选自氢、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和C3-6环烷基；R6选自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n为0-4；R7选自C3-6环烷基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C6-14芳基、任选被C1-8烷基取代的杂环、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任选被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R11选自氢，
和 R12和R13独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基。
本发明涉及式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和C3-6环烷基；R6选自-C(O)R7和-C(O)OR7；R7选自C3-6环烷基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任选被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R12表示C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基。
本发明涉及式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5表示氢；R6选自-C(O)R7和-C(O)OR7；
R7表示C1-8烷基。
本发明涉及式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5表示氢；R6选自-C(O)R7和-C(O)OR7；R7表示C1-8烷基。
本发明涉及式(IA′)化合物或其可药用衍生物 其中R1a和R1b独立选自氢、卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R14选自
和 条件是，R1a和R1b不都是氢。
本发明还涉及式IA′化合物或其可药用衍生物，其中，R1a和R1b独立选自卤素、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R14选自 和 本发明涉及式(IB)化合物或其可药用衍生物，其中
R1独立选自下列的一或多个取代基卤素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6链烯基，其可任选被选自羟基、卤素、C6-14芳基、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环的取代基取代；C2-6炔基，其可任选被选自羟基、卤素、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环的取代基取代；和杂环，其任选被选自卤素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和杂环的一个或多个取代基取代；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3选自羟基、卤素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R8选自C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环；R15和R16独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基、或者R15和R16与和其连接的原子一起形成环，该环任选包括一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中N可任选被选自氢、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
本发明涉及式(IB)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6链烯基，其可任选被选自羟基、卤素、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环的取代基取代；C2-6炔基，其可任选被选自羟基、卤素、C6-14芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基取代；和杂环，其任选被一个或多个选自卤素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和杂环的取代基取代；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3选自羟基、卤素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R8选自C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环；
R15和R16独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基，或者R15和R16和与其连接的原子一起形成环，该环任选包含一或多个选自N、O和S的杂原子，其中N可任选被选自氢、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代；本发明涉及式(IB)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2选自卤素，C1-8烷基、-NO2、-CF3和烷氧基；R3表示C1-8烷基；R15和R16独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基，或者R15和R16和与其连接的原子一起形成环，该环任选包含一或多个选自N、O和S的杂原子，其中N可任选被选自氢、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
本发明涉及式(IB)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R15和R16独立选自C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基，或者R15和R16和与其连接的原子一起形成环，该环任选包含一或多个选自N、O和S的杂原子，其中N可任选被选自氢、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
本发明涉及式(IB)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R15和R16和与其连接的原子一起形成环，该环任选包含一或多个选自N、O和S的杂原子，其中N可任选被选自氢、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
本发明涉及选自下述的化合物和其可药用衍生物N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-哌啶基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(4-吗啉基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-{4-[(丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰基)氨基]-3-甲基苯基}磺酰基氨基甲酸异丁基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丁基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸(2-甲氧基乙基)酯；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙酰基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(4-{[(乙氧基甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[甲基(4-吗啉基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-L-异亮氨酰胺；N1-{[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}缬氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-L-亮氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-D-丙氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}甘氨酰胺；N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-1-甲基脯氨酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[异丁酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[甲基(丙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-(4-{[乙酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；
2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(己酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(庚酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(辛酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(壬酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丙基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸乙基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸甲基酯。
本发明涉及选自下述的化合物和其可药用衍生物N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，胆碱盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，乙醇胺盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2甲基苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，钠盐；N-{4-[(丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰基)氨基]-3-甲基苯基}磺酰基氨基甲酸异丁基酯，钠盐；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丁基酯，钠盐；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙酰基)氨基]磺酰基}2-甲基苯基)乙酰胺，钠盐；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}甘氨酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[异丁酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[甲基(丙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-(4-{[乙酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(己酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(庚酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(辛酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(壬酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丙基酯，钠盐；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸乙基酯，钠盐；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸甲基酯，钠盐。
本发明涉及选自下述化合物的钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、胆碱盐、乙醇胺盐和三乙胺盐及其可药用衍生物N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-哌啶基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(4-吗啉基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-{4-[(丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰基)氨基]-3-甲基苯基}磺酰基氨基甲酸异丁基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丁基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙酰基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(4-{[(乙氧基甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[甲基(4-吗啉基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺。
按照本发明的化合物包含一个或多个不对称碳原子并因此可以外消旋体和外消旋体混合物、单一对映体、非对映体混合物和单-的非对映体形式存在。本发明包括这些化合物的所有异构体形式。每-个产生立体异构的碳可以是R或S构型。虽然在本申请中具体举例的具体化合物可以被描述为具体的立体化学构型，但是在任一给定手性中心具有相反立体化学的化合物或其混合物也是可以预见的。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在，包括水合形式。一般地，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并包括在本发明范围之内。本发明的一些化合物可以混合物形式和/或溶剂化物形式或者无定形材料和一种或多种形式和/或溶剂化物的混合物形式存在。一般地，所有物理形式同样被用于本发明目的并且在本发明的范围之内。
本发明优选的化合物包括2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺钠盐形式1、9、10和12；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺胆碱盐形式1、2、3和4；以及2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺钙盐形式2和3。
术语“烷基”本身或在与任何其它术语的组合中是指直链或支链的饱和脂族烃基，含有特定数目的碳原子。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。
术语“链烯基”本身或在与任何其它术语的组合中是指直链或支链的烷基，其具有至少一个碳-碳双键。链烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。
术语“炔基”是指直链或支链构型的含有一个或多个碳-碳叁键的烃基，所述叁键可存在于链中任何稳定位点，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
术语“烷氧基”是指烷基醚基团，其中的术语“烷基”如上所述。合适的烷基醚基团的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“环烷基”是指以任何稳定的化学构型存在的含有3-6个碳原子的饱和或部分饱和的碳环。合适的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。
术语“芳基”本身或在与任何其它术语的组合中是指含有特定数目碳原子，优选6-14个碳原子和更优选6-10个碳原子的碳环芳基(例如苯基或萘基)。芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、茚基、茚满基(indanyl)、奥基、芴基、蒽基等。
本文所用术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指3至7-元单环杂环或8-至11-元双环杂环，它是饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且如果是单环，是可以任选苯并稠合的。每一杂环含有一个或多个碳原子和一至四个选自N、O和S的杂原子，并且其中的氮和硫杂原子可任选被氧化，和包括任何双环基团，其中任何上述的杂环与苯环稠合。所述杂环可通过任何碳原子或杂原子连接，其导致产生稳定结构。优选的杂环包括5-7元单环杂环和8-10元双环杂环。这些基团的实例包括咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉基(indazolinolyl)、全氢化pyridazyl、pyridazyl、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、quinoxolyl、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃基(benzofuranoyl)、硫代吗啉基砜、噁唑基、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代[吖]庚因基、[吖]庚因基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻二唑基、二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、二噁英基(dioxinyl)、氧杂硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、苯并二氧杂环戊烯基、二硫杂环戊烯基(dithiolyl)、噻吩基、四氢噻吩基、环丁砜基、二噁烷基、二氧戊环基、四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基和四氢吡喃并呋喃基。
优选的杂环包括咪唑烷基、吲唑基、吡咯烷基、硫代吗啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吲哚啉基(indolinolyl)、苯并噻唑基、pyridinolyl、quinolinoyl和苯并噻吩基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“药学有效量”是指在患者中单独治疗或与其它药物的联合治疗中治疗病毒感染例如HIV感染的有效量。本文所用术语“治疗”是指减轻患者特定疾病的症状，或改进可确定的与特定疾病有关的测量，并且可包括抑制无症状患者如病毒感染潜伏的患者症状的再现。术语“预防性有效量”是指预防病毒感染，例如HIV感染的有效量，或者阻止患者感染症状的发生。本文中所用术语“患者”是指哺乳动物，包括人。
术语“可药用载体或助剂”是指可与本发明化合物一起施用于患者的载体或助剂，它们不破坏本发明化合物的药理活性并且当施用足够的剂量传送治疗量的抗病毒药时是无毒的。
在本文中，将本发明的化合物定义为包括其可药用衍生物。“可药用衍生物”是指任何可药用盐、酯、酯的盐，或者本发明化合物的其它衍生物，在这种衍生物施用于受试者后，能够(直接或间接)提供本发明化合物或其抑制活性的代谢物或残余物。特别有利的衍生物和前药是当这些化合物施用于哺乳动物时提交本发明化合物的生物利用度的那些(例如使口服给药的化合物更容易被吸收到血液中)，或者相对于母体化合物而言促进母体化合物递送到生物隔室(例如大脑或淋巴系统)的那些。
本发明化合物的可药用盐包括由可药用的无机和有机酸和碱衍生得到的那些。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它本身不是可药用的酸，例如草酸，可用于制备作为中间体的盐以得到本发明化合物及其可药用的酸加成盐。
衍生自合适的碱的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵、NW4+(其中W是C1-4烷基)和其它胺盐。氢原子或氨基的生理上可接受的盐包括盐或有机羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸和无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羟基的化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子如Na+、NH4+和NW4+(其中W是C1-4烷基)的组合。
优选的本发明化合物的盐是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、胆碱盐、乙醇胺盐和三乙胺盐。
提及任何上述化合物也包括提及它们的可药用盐。
本发明化合物的盐可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。例如用合适的碱或酸在合适的溶剂中处理本发明化合物将得到相应的盐。例如用合适的碱如胆碱氢氧化物或胆碱的碳酸氢盐在各种溶剂，例如THF或异丙醇中处理2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺将得到2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺胆碱盐。
本发明化合物具有特定的药学和药动性质，使其有利于用作治疗药物。例如，将本发明化合物转化成盐改进了溶解性和提高了生物利用度。本发明化合物是易于在体内代谢成活性的HIV逆转录酶抑制剂的前药。
另一方面，本发明提供用于医学治疗，特别是治疗或预防病毒感染如HIV感染的本发明化合物。已证明本发明化合物对抗HIV感染有活性，但是这些化合物也可对HBV感染有活性。
本发明化合物特别适合于治疗或预防HIV感染和相关疾病。本文提到的治疗包括预防以及治疗产生的感染、症状和相关的临床疾病如AIDS相关的综合征(ARC)、卡波济肉瘤和AIDS痴呆。
根据本发明的一个具体实施方案，提供了一种通过给哺乳动物，特别是人类施用药学有效量的本发明化合物或其可药用衍生物以治疗具有耐NNRTI药物的HIV变异病毒。特别地，本发明化合物可被用于治疗野生型HIV-1以及几种突变体，例如，K103N、L1001或Y181C。
按照另一方面，本发明提供治疗或预防感染的动物，例如，包括人类的哺乳动物的病毒感染的症状或结果的方法，其包括用药学有效量的本发明的化合物治疗所述动物。按照本发明的这一方面的特殊实施方案，病毒感染是逆转录酶病毒感染，特别是HIV感染。本发明的另一方面包括治疗或预防HBV感染的症状或结果的方法。
本发明化合物也可用于HIV感染或HIV-相关症状或结果，例如卡波济肉瘤治疗的辅助性治疗中。
本发明还提供治疗动物，例如，包括人类的哺乳动物的临床疾病的方法，其中临床疾病包括上文引言中描述的那些，其包括用药学有效量的本发明的化合物治疗所述动物。本发明还包括用于治疗或预防任何前述感染或疾病的方法。
另一方面，本发明提供本发明化合物用于制备治疗或预防任何上述病毒感染或疾病的药物的用途。
本发明上述化合物和其可药用衍生物可与其它用于治疗上述感染或疾病的治疗剂联合应用。按照本发明的联合治疗包括施用至少一种本发明的化合物或其可药用衍生物和至少一种其它的药物活性成分。所述活性成分和药物活性剂可同时在相同的或不同的药物组合物中施用或者以任何顺序先后施用。对所述活性成分和药物活性剂的量和施用的相对时间进行选择以获得预期的联合治疗效果。优选的联合治疗包括施用一种本发明化合物和一种本文中下面提到的药剂。
所述其它的治疗剂的实例包括对治疗病毒感染或相关疾病有效的药物。它们包括(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羟基甲基)环丁基]鸟嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韦(lobucavir)]、9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羟基甲基)-2-oxetanosyl]腺嘌呤(oxetanocin-G)、TMC-114、BMS-232632、无环核苷，例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦和喷昔洛韦(penciclovir)、无环核苷膦酸酯，例如(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亚膦基]二(氧基亚甲基)-2，2-二甲基丙酸(bis-POM PMEA、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil))、[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(泰诺福韦(tenofovir))和(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二-(异丙氧基羰基氧基甲基)酯(bis-POC-PMPA)，核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫羰(thiocarbono)腙和羟基脲，核苷逆转录酶抑制剂，例如3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT、齐多夫定)、2′，3′-二脱氧胞苷(ddC、扎西他滨)、2′，3′-二脱氧腺苷、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI、去羟肌苷)、2′，3′-二脱氢胸苷(d4T、司他夫定(stavudine))、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧杂环戊烷(DAPD)、3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphophonate)(phosphonovir)、2′-脱氧-5-碘-尿苷(碘苷)、(-)-顺式-1-(2-羟基甲基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基)胞嘧啶(拉米夫定)、顺式-1-(2-(羟基甲基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脱氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-二脱氧-3′-氟尿苷、(-)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(阿巴卡韦(abacavir))、9-[4-羟基-2-(羟基甲基)丁-1-基]-鸟嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和病毒唑，蛋白酶抑制剂，例如吲哚那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、nelfinavir、安普那韦(amprenavir)、沙奎那韦(saquinavir)、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-N-[(R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲基硫代丙酰基]氨基-4-苯基丁酰基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮杂-2-酮二甲烷磺酸盐(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺酰基氨基]苯基]丙基]-4-羟基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氢-2-吡喃酮(tipranavir)、N′-[2(S)-羟基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-Nα-(甲氧基羰基)-N′-[4-(2-吡啶基)苄基]-L-叔亮氨酰酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羟基-3(S)-(3-羟基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-N-(2-甲基苄基)噻唑烷-4(R)-甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羟基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰氨基)哌嗪基)戊酰胺(MK944A)和GW433908，干扰素，例如α-干扰素，肾分泌抑制剂，例如丙磺舒，核苷转运抑制剂，例如双嘧达莫；己酮可可豆碱、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、前半胱氨酸(Procysteine)、α-天花粉蛋白、乙膦甲酸以及免疫调节剂，例如白细胞介素II或胸腺激素、粒细胞巨噬细胞菌落刺激因子、红细胞生成素(erythropoetin)、可溶性CD4和其基因工程衍生物，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，例如TMC-120、TMC-125、奈韦拉平(nevirapine)(BI-RG-587)、α-((2-乙酰基-5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯苯乙酰胺(loviride)、1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪一甲磺酸盐(地拉韦定(delavirdine))、(10R，11S，12S)-12-羟基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氢-2H，6H，10H-苯并(1，2-b3，4-b′5，6-b″)三吡喃-2-酮((+)calanolide A)、(4S)-6-氯-4-[1E)-环丙基乙烯基)-3，4-二氢-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)和5-(3，5-二氯苯基)硫基-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸酯(capravirine)、糖蛋白120拮抗剂，例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二钠硫基(sulfanyl)]萘-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)、细胞因子拮抗剂，例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)、S-1360和1，11-(1，4-亚苯基二(亚甲基))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷八盐酸盐(AMD-3100)或融合抑制剂，例如T-20和T-1249。
所述载体必须是可药用的，与药物组合物的其它成分相容和对药物组合物的接受者是无害的。
更优选的联合治疗包括施用一种上述治疗剂和具有上述式(IA)或(IB)的一种优选或特别优选的亚组的化合物。最优选的联合治疗包括联合施用一种上述治疗剂和一种本文中特别提到本发明化合物。所述联合施用的化合物可同时或先后施用。
本发明还包括本发明化合物在制备与至少一种其它如上文中定义的那些治疗剂同时或先后施用的药物中的用途。
式(IA)、(IA′)和(IB)化合物，在下文中被称为式(I)化合物，可用下列方法或本领域已知的任何方法合成。
本发明化合物可按照下面所示的代表性的路线I-X制备。按照所述路线制备的化合物并不被所述路线中包括的化合物或在合成路线中用于说明目的所用的任何特别的取代基所限。
式(I)化合物可由式(II)和(III)化合物用本领域已知的合适的偶合条件制备，其中R1、R2、R3和R4如上文所定义。
例如，在合适的脱水剂，如碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺(DCC)，例如，或更优选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)存在下，式(II)化合物可与式(III)化合物反应。另外，通常要求合适的活化剂存在，如1-羟基苯并三唑(HOBt)，以促进羧酸和合适的胺的有效偶合。所述反应典型地是在非质子传递溶剂，如乙腈、四氢呋喃或更优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在0℃-150℃的温度，最优选在室温下进行。
或者，先将式(II)化合物，其中R1和R2如上文所定义，转化为相应的酰氯，然后与式(III)化合物反应，其中R3和R4如上文所定义，得到式(I)化合物。可用本领域已知的方法制备目的的酰氯。羧酸与合适的脱水剂，如亚硫酰氯或更优选草酰氯反应。所述反应典型地是在非质子传递溶剂，如乙腈，或氯代溶剂，如氯仿或更优选二氯甲烷中进行。所述相应的酰氯一般不分离成纯的形式，而是使其直接与式(III)化合物反应。最常见的酰氯的反应是在非质子传递溶剂，如丙酮、乙腈或氯仿，或更优选在N，N-二甲基甲酰胺中进行。此外，可起碱作用的化合物，例如三乙胺或吡啶，或更优选碳酸氢钾的存在是需要的，以获得足够收率的偶合化合物。如果应用无机碱，例如碳酸氢钠，向反应混合物中加入少量的水会促进有效的偶合反应。例如，羧酸70(反应路线I)与草酰氯在二氯甲烷中和在催化量的DMF存在下反应得到相应的酰氯。然后该酰氯与胺5在丙酮和水的混合物中并且在过量碳酸氢钠存在下反应得到化合物71。
反应路线I 式(I)化合物，其中R1、R2、R3如前述定义，且R4为-SO2NR5R6，其中R5为氢和R6为-C(O)R7，其中R7如前述定义，可通过式(I)化合物，其中R1、R2、R3如前述定义和R4为-SO2NR5R6，其中R5和R6都是氢，与式(IV)化合物反应得到，在式(IV)化合物中R7如前述定义。
典型地，这些反应在非质子传递溶剂，如四氢呋喃、氯仿，或优选在二氯甲烷中进行。此外，这些反应在能够作为碱起作用的化合物存在下进行，这些化合物是例如碳酸氢钠、三烷基胺、吡啶与4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)合用，或优选DMAP。最后这些反应在-25至25℃，优选25℃温度下进行。
式(IV)化合物，其中R7如前述定义，或者可商购或者可通过本领域已知的方法制备。
或者，式(IA)化合物，其中R1、R2、R3如前述定义，和R4为--SO2NR5R6，其中R5为氢和R6为-C(O)R7，其中R7如前述定义，可由式(I)化合物，其中R1、R2、R3如前述定义和R4为-SO2NR5R6，其中R5和R6都是氢，通过与式(V)化合物反应制备，其中式(V)化合物中的R7如前述定义和R16为羟基或氯。
典型地，这些反应需要应用能够起偶合剂或脱水剂作用的试剂，如发烟硫酸，更优选在二氯甲烷中的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐并且在DMAP存在下于室温进行。式(V)化合物，其中R7如前述定义和R16或者为羟基或者为氯，是可商购的，或者可通过本领域已知的方法制备。
式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4如前述定义，可通过式(VI)化合物，其中R1和R2如前述定义和R17为氢，通过与式(VII)化合物反应得到，在式(VII)化合物中R3和R4如前述定义和X是合适的离去基团，例如溴或甲苯磺酸基，优选为碘。
例如，使酚57与胺39在碳酸钾存在下反应得到化合物58。
反应路线II 式(VI)化合物，其中R1和R2如前述定义和R17为氢，可由式(VI)化合物，其中R1和R2如前述定义和R17为甲基，通过与能够裂解甲基芳基醚的试剂，如三甲基甲硅烷基碘，或优选三溴化硼反应制备。所述反应典型地是在氯代溶剂，如二氯甲烷中，和在-100℃-25℃温度下进行。
式(VI)化合物，其中R1是-CN，R2如前述定义和R17为甲基，可由式(VI)化合物，其中R1为溴，R2如前述定义和R17为甲基，按照P.E.Maligres在Tetrahedron Letters 1999，40，8193-8195中所述的步骤制备。
式(VII)化合物，其中R3和R4如前述定义，可由式(III)化合物，其中R3和R4如前述定义，通过与能够起酰化试剂作用的化合物，如溴乙酰基溴反应制备。所述反应典型地是在非质子传递溶剂，如四氢呋喃或氯仿，优选二氯甲烷中进行。另外，所述反应在能够起碱作用的化合物，如碳酸氢钠或三乙基胺，优选吡啶的存在下进行。最后，所述反应在-25至25℃温度，优选在0℃温度下进行。
式(III)化合物，其中R3和R4如前述定义，或者商购，或者用本领域已知的方法制备。
或者，式(III)化合物，其中R4为-SO2NR5R6，其中R5为氢和R6为-C(O)R7，其中R7如前述定义，可由式(III)化合物，其中R4为-SO2NH2，与能够起酰化试剂作用的化合物或化合物混合物，如羧酸和发烟硫酸的混合物反应制备。
例如，4-氨基-3-甲基苯磺酰胺5与在发烟硫酸中的乙酸在0℃下反应得到胺6(反应路线III)。
反应路线III 式(III)化合物，其中R3如前述定义和R4为-SO2NR5R6，其中R5和R6都是氢，或者是可商购的，或者可由式(III)化合物，其中R3如前述定义和R4为-SO3H，通过与能够同时保护氨基和活化磺酸基的化合物或化合物的混合物反应，然后将得到的磺酰基氯与能够将其转化成磺酰胺的化合物反应得到。所述反应可用各种能够同时保护氨基和活化磺酸的试剂进行，例如草酰氯和N，N-二甲基甲酰胺的混合物，或者氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵。典型地，这些反应在非质子传递溶剂如四氢呋喃或氯仿，优选二氯甲烷中进行。然后所述中间体化合物可与能够将得到的磺酰基氯转化成磺酰胺的试剂反应，例如与氨在四氢呋喃中的混合物，或优选与氢氧化铵在四氢呋喃中的混合物反应。
例如，可商购试剂2-氨基甲苯-5-磺酸与Villsmeyer试剂(氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲基铵)反应，Villsmeyer试剂或者可商购或者由N，N二甲基甲酰胺和草酰氯的混合物就地产生。然后将中间体化合物与氢氧化铵在四氢呋喃中反应得到4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(反应路线IV)。
反应路线IV 或者，式(III)化合物，其中R3如前述定义和R4为-SO2NR5R6，其中R5和R6都为氢，可由式(III)化合物，其中R3如前述定义和R4为-SO3H，以分步的方式经一系列的反应制备，其中先将氨基保护，将磺酸部分活化，然后转化为磺酰胺基，然后将氨基去保护。
例如，可商购的2-氨基甲苯-5-磺酸与乙酐在吡啶中反应得到4-(乙酰基氨基)-3-甲基苯磺酸吡啶鎓(反应路线V)。然后将的得到的盐与氢氧化钠反应得到相应的钠盐，4-(乙酰基氨基)-3-甲基苯磺酸钠。然后所述盐与亚硫酰氯反应得到中间体磺酰氯，随后与氨反应并在乙醇中与盐酸水溶液反应脱保护得到目的磺酰胺。
反应路线V
式(IB)化合物，其中R1、R2和R3如前述定义和R15和R16如前述定义，可由式(IA)化合物，其中R1、R2和R3如前述定义，R4为-SO2NR5R6，R5为氢，R6为-C(O)R7和R7为卤代的C1-8烷基，与氨，或与伯胺、仲胺或杂环胺反应制备。例如，N-(4-{[(溴乙酰基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺(47)与吡咯烷在碘化钠存在下于二氯甲烷中反应得到2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺(48)(反应路线VI)。
反应路线VI 式(IA)化合物，其中R1、R2和R3如前述定义，R4为-SO2NR5R6，R5为氢，R6为-C(O)R7和R7为卤代的C1-8烷基，可由式(IA)化合物，其中R1、R2和R3如前述定义，R4为-SO2NR5R6和R5和R6都是氢，通过与能够作为酰化试剂起作用的化合物，如溴乙酰基氯或溴乙酸酐反应制备。
例如，N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺与溴乙酸酐在4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，于二氯甲烷中反应得到N-(4-{[(溴乙酰基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺(反应路线VII)。
反应路线VII 式(II)化合物，其中R1和R2如前述定义，可应用本领域已知的方法，由式(VI)化合物通过与合适的烷基化试剂反制备。
典型地，所述反应在非质子传递溶剂，如乙腈、DMF或者更优选丙酮中和在40℃至100℃温度下进行。另外，过量的碱如三乙胺、吡啶，或者更优选碳酸钾的存在常常对于有效的反应是需要的。例如，酚10(反应路线VIII)与溴乙酸乙酯在回流的丙酮中和在碳酸钾存在下反应得到酯11。
反应路线VIII 然后将如反应路线VIII的中间体酯通过与能够使相应的酯皂化的试剂反应转化为式(II)化合物。可应用各种无机碱使所述酯，如化合物11皂化，所述碱包括碳酸钠、氢氧化钠或更优选氢氧化锂。典型地，这些反应在水和与水可混溶的溶剂中进行，所述溶剂能够溶解所述酯，这些溶剂例如是四氢呋喃、甲醇或乙醇。例如酯11(反应路线IX)与氢氧化锂在THF、水和乙醇的混合物中反应得到羧酸12。
反应路线IX
以下是表示制备式(II)化合物的反应路线，其中R1和R2如前述定义。式(II)化合物可由式(VIII)化合物，其中R18为卤素，优选溴或碘，与式(IX)化合物，其中R1如前所定义，反应制备。
典型地，用能够促使卤素-金属交换反应的试剂，如仲丁基锂、甲基锂、叔丁基锂，或更优选正丁基锂处理式(VIII)化合物。卤素-金属交换可在醚类溶剂如THF、二噁烷，或者更优选乙醚中并且在-100℃至0℃，最优选-78℃的低温下进行。当卤素-金属交换反应结束后，使所得到的式(VIII)化合物，其中R18为锂，与式(IX)化合物再在醚类溶剂中并且在低温下反应。例如在-78℃，在乙醚中，用正丁基锂处理2-溴-4-氯苯甲醚(反应路线X)，在-78℃下15分钟后，将所得到的锂化合物与酰胺68反应得到目的酮69。
反应路线X 式(VIII)化合物，其中R2如前述定义和R9是溴或碘，或者是可商购的或者可通过用本领域已知的文献方法制备。
式(IX)化合物，其中R1如前述定义，可由可商购的化合物制备或者用本领域已知的方法制备。
或者，式(II)化合物可通过式(X)化合物，其中R1如前述定义和R19为卤素，优选溴或碘，与式(XI)化合物，其中R2如前述定义，反应制备。典型地，通过能够将R19由卤素转化成锂的化合物，如正丁基锂或叔丁基锂进行这些反应。此外，这些反应在醚类溶剂如四氢呋喃或乙醚中并且在-100℃至25℃的温度下进行。
式(X)化合物，其中R1如前述定义和R19为卤素，是可商购的或者可用本领域已知的方法制备。
式(XI)化合物，其中R2如前述定义，是可商购的或者可用本领域已知的方法制备。
为了治疗，可通过任何合适的途径施用本发明化合物，在本文中也称为活性成分，给药途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括经皮、经颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉、真皮内和玻璃体内。应理解，优选的途径将根据接受者的疾病和年龄、感染的性质和所选择的活性成分而变化。
一般地，对于每一种上述疾病合适的剂量为每千克患者(例如人)体重每天0.01至250mg，优选每千克体重每天0.1至100mg和最优选每千克体重每天0.5至30mg和特别是每千克体重每天1.0至20mg。除非另有说明，所有活性成分的重量均按式(I)母体化合物计；对于其盐或其酯，所述重量将按比例增加。希望的剂量可按照在一天中合适的间隔作为一、二、三、四、五、六或更多亚剂量施用。在某些情况下，希望的剂量可隔天施用。这些亚剂量可以单剂量形式，例如，每单位剂型含有10至1000mg或50至500mg，优选20至500mg和最优选50至400mg活性成分。
尽管可以施用所述活性成分本身，但优选以药物组合物形式施用。本发明组合物包含至少一种如上所定义的活性成分和一种或多种可药用载体和任选其它的治疗剂。每一种载体必须在与组合物的其它成分相容的意义上是“可接受的”并且对患者无害。
药物组合物包括适于口服、直肠、鼻腔、局部(包括经皮、经颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉、真皮内和玻璃体内)施用的那些。所述组合物可方便地以单剂量形式存在，并且可通过药剂学领域周知的任何方法制备。所述方法代表本发明的另外的特点并且包括将活性成分与载体结合的步骤，其构成一或多个附加的成分。一般地，所述组合物通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀地和紧密地结合制备，然后，若需要，成形为产品。
本发明还包括如前述定义的药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用衍生物和至少一种其它的治疗剂作为试剂盒的部件相互分离地存在。
适于经皮施用的组合物可以适于保持长时间与接受者表皮密切接触的分离的贴片存在。所述贴片合适地含有1)在任选缓冲的水溶液中或2)溶解和/或分散在胶粘剂中或3)分散在聚合物中的活性化合物。活性化合物的合适浓度为约1％-25％，优选约3％-15％。作为一种特别的可能性，如在Pharmaceutical Research 3(6)，318(1986)中描述的通过电转运或通过离子电渗疗法从贴片中递送活性化合物。
适合于口服给药的本发明的药物组合物可以离散的单元，如胶囊、囊片(caplets)、扁囊剂或片剂形式存在，它们各含有预定量的活性成分；作为粉剂或颗粒剂存在；作为溶液剂或悬浮液存在于水或非水液体中；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。所述活性成分也可以大丸剂、干药糖剂或糊剂存在。
片剂可以任选与一种或多种辅助成分通过压制或模制得到。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式，如粉剂或颗粒剂的活性成分，任选与粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合制备。模制的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状的化合物的混合物得到。所述片剂可任选包衣或刻痕并且可以配制以提供缓慢或控制释放其中的活性成分，例如用不同比例的羟基丙基甲基纤维素以提供预期的释放性能。可任选对片剂提供肠溶包衣，以提供在肠部，而不是在胃中释放。
适用于在口腔中局部给药的药物组合物包括包含于调味的基质中的活性成分的锭剂，所述基质例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；包含于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；以及包含存在于合适的液体载体中的活性成分的漱口药。
用于直肠施用的药物组合物可以与合适的基质以栓剂形式存在，所述基质包括，例如，可可油或水杨酸酯。
适合于阴道施用的药物组合物可以阴道栓、塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾药物组合物形式存在，其中除了活性成分外还含有本领域已知的合适载体。
其中的载体是固体的适合用于直肠施用的药物组合物最优选以单位剂量的栓剂形式存在。合适的载体包括可可脂和常用于本领域的其它的材料。所述栓剂可通过混合活性化合物与软的或熔融的载体，然后在模具中冷却和成形方便地得到。
适于非肠道施用的药物组合物包括水和非水等渗的无菌注射液，其可含有抗氧剂、缓冲剂、杀菌剂(bacteriostats)和使药物组合物与欲接受者的血液等渗的溶质；水和非水无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂；以及脂质体或其它的微粒系统，其可设计成将化合物靶向到血液组分或一个或多个器官。所述药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器，例如安瓿和小瓶中并且可以在冷冻干燥的条件下保存，在应用前只需要加入无菌的液体载体，例如注射用水。临时注射液和悬浮液可以通过用上述类型的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
优选的单位剂量的药物组合物是上述含有日剂量或日亚剂量的活性成分的那些或其合适的部分。
应理解为，除了上述特别提及的成分外，所述的本发明的药物组合物可包含其它在本领域中常用于这类药物组合物的试剂，例如，适合于口服给药的药物组合物可包含如甜味剂、增稠剂和矫味剂的其它试剂。
下述实施例仅用于说明，而决不是对本发明范围的限制。“活性成分”表示一种或多种本发明化合物或上述任何化合物的药理学功能衍生物。
一般步骤一般步骤I酰氯与4-氯苯甲醚的Friedel-Crafts反应向装配搅拌棒、回流冷凝器和氮气导管的圆底烧瓶中加入4-氯苯甲醚(1-1.25mmol/mmol酰氯)、氯化铝(AlCl3，1-1.75mmol/mmol酰氯)和CH2Cl2。在室温下，向所得到的混合物中加入合适的酰氯。加完后，将橙色混合物加热回流并搅拌2-24h。将混合物冷却至室温并小心倒入冰水中，将得到的两相混合物在室温下搅拌30min-2h，然后倾倒至含有水的分液漏斗中。收集有机层，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。有关另外的纯化详见具体的实施例。
一般步骤II酚与溴乙酸乙酯的烷基化向装配搅拌棒、回流冷凝器和氮气导管的圆底烧瓶中加入合适的酚、碳酸钾(2-10mmol/mmol酚)、溴乙酸乙酯(1-1.5mmol/mmol酚)和丙酮(1-10mL/mmol酚)。将所得到的混合物加热回流1-20h，然后冷却至室温并倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层并用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到油状物。有关另外的纯化详见具体的实施例。
一般步骤III乙酯皂化为羧酸将圆底烧瓶装配上搅拌棒、氮气导管，并通入氮气。向烧瓶中加入四氢呋喃(THF，1-5mL/mmol酯)、乙醇(EtOH，1-5mL/mmol酯)、水(1-5mL/mmol酯)和氢氧化锂一水合物(1-5mmol/mmol酯)。强烈搅拌所得到的混悬液并一次加入所述酯。将混合物在室温下搅拌1-20h，然后通过缓慢加入1N的盐酸水溶液将pH调至约pH 5。然后将混合物倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层并用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到一白色固体。参见具体的实施例以确定是否需要进一步纯化产物。
一般步骤IV用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)偶合酸与芳胺将圆底烧瓶装配上搅拌棒、氮气导管，并通入氮气。向烧瓶中加入合适的羧酸、N，N-二甲基甲酰胺(DMF，5-20mL/mmol酸)、1-羟基苯并三唑(HOBt，1-2mmol/mmol酸)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC，1-5mmol/mmol酸)和合适的芳胺(1-2mmol/mmol酸)。在有些情况下，应用三乙胺(Et3N，2-5mmol/mmol酸)。在室温下搅拌所得到的混合物2-24h，然后将其倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层并用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。有关产物的进一步纯化详见具体的实施例。
一般步骤V应用草酰氯由羧酸合成酰氯向圆底烧瓶中加入合适的羧酸、二氯甲烷(CH2Cl2，1-10mL/mmol酸)和N，N-二甲基甲酰胺(1-10滴)。将混合物冷却至0℃并滴加草酰氯(1-2mmol/mmol酸)，然后将混合物温至室温并搅拌1-24h。减压除去溶剂，真空干燥剩余的残余物。在大多数情况下，在随后的反应中，所述酰氯不经进一步纯化立即应用。
一般步骤VI应用碳酸氢钠偶合酰氯与芳胺向圆底烧瓶中加入合适的芳胺、丙酮(1-10mL/mmol胺)、碳酸氢钠(2-10mmol/mmol胺)和水(0.25-10mL)。滴加酰氯的丙酮溶液(1-10mL/mmol酰氯)并将反应混合物在室温下搅拌1-24h。当判断反应完成后，将混合物倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有机层并用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。有关产物的进一步纯化详见具体的实施例。
或者，偶合步骤如上所述进行，但是用DMF替代丙酮和用碳酸钾替代碳酸氢钠。
一般步骤VII.应用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐由酰氯合成Wienreb酰胺向装配搅拌棒和氮气导管的圆底烧瓶中加入N，O-二甲基羟基胺(1-2mmol/mmol酰氯)和氯仿(CHCl3，1-10mL/mmol酰氯)。将混合物冷却至0℃并一次加入三乙胺(Et3N，1-5mmol/mmol酰氯)。加入酰氯并将反应混合物在0℃搅拌0.5-5h，然后将混合物倒入含有氯仿和水的分液漏斗中。收集有机相，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和减压除去溶剂。参见具体的实施例以确定是否需要进一步纯化产物。
一般步骤VIII2-溴-4-氯苯甲醚的卤素-金属交换，然后加入Weinreb酰胺向装配搅拌棒、氮气导管和加料漏斗的圆底烧瓶中加入2-溴-4-氯苯甲醚(1mmol/mmol酰胺)和乙醚(1-10mL/mmol苯甲醚)并用干冰/丙酮浴将该混合物冷却到-78℃。滴加正丁基锂(1-2mmol/mmol苯甲醚在己烷中的2.5M溶液)，然后加入Weinreb酰胺，在-78℃搅拌该反应0.5h-1h，此时将该反应温热至室温，当判断反应完成后，将该反应混合物倒入含有乙醚和水的分液漏斗中，收集有机相，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。参见具体的实施例以确定是否需要进一步纯化。
一般步骤IX用三溴化硼使苯甲醚衍生物去保护向装配搅拌棒、氮气导管和加料漏斗的圆底烧瓶中加入合适的苯甲醚衍生物和二氯甲烷(CH2Cl2，1-15mL/mmol苯甲醚)。将该混合物冷却至-78℃并在-78℃下滴加三溴化硼，将所得到的混合物在-78℃下搅拌30-120分钟，然后将其温热至室温并再搅拌15-120分钟。当判断反应完成后，将反应混合物倒到冰上并用CH2Cl2萃取，收集有机相，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。参见具体的实施例以确定是否需要进一步纯化。
一般步骤X在搅拌下，通过加料漏斗将在乙腈中的合适的酰氯滴加到三乙胺(0-2.5mmol/mmol酰氯)、乙腈(1-20ml/mmol酰氯)和合适的苯胺(0.5-2.5mmol/mmol酰氯)的溶液中，回流该反应混合物0-12h，停止加热，并搅拌该反应混合物12-336h。浓缩该混合物，溶解并用水洗涤，用MgSO4干燥所得到的有机相并减压浓缩和如各自情况下的描述进行纯化。
一般步骤XI在搅拌下，通过加料漏斗将胺(1-2.5mmol/mmol苯)滴加到对硝基卤代苯或甲苯在吡啶(20-40mmol/mmol苯)、碳酸氢钠(1.5-4mmol/mmol苯)和水(0.2-5mL/mmol苯)中的悬浮液中。回流所得到的悬浮液(150℃)1-7天，过滤该混合物并向滤液中加入丙酮(10-200mL/mmol苯)并加热回流。加水至浊点并将该溶液冷却至室温，过滤沉淀并用水和乙醚洗涤所得到的固体得到取代的产物。
一般步骤XII将合适的硝基苯加入到钯/炭(0.1-0.8mmol/mmol苯，10％w/w)、乙醇、THF和甲醇的悬浮液中并将反应容器减压和充氮气数次，将反应容器减压后充入氢气(14-100psi)，在室温下搅拌所得到的悬浮液0-72h，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩得到合适的苯胺。
或者，该反应可如上述进行，除外的是溶剂为乙醇、甲醇、乙醇和四氢呋喃的混合物或甲醇和四氢呋喃的混合物。
一般步骤XIII向装配搅拌棒、冷却浴和氮气导管的圆底烧瓶中加入合适的羧酸、六氯丙酮(HCA，0.5mmol/mmol酸)和THF(1-10mL/mmol酸)并将该混合物冷却至-78℃，向该混合物中加入在THF(1-10mL/mmol酸)中的三苯膦(PPh3，1mmol/mmol酸)并搅拌5-120min，滴加在THF(1-10mL/mmol酸)和吡啶(5-20mmol/mmol酸)中的合适的苯胺(1mmol/mmol酸)并在-78℃搅拌该混合物5-60min，移开冷却浴并在室温下搅拌该混合物1小时至14天，在减压下浓缩该反应混合物并如在各自情况下的描述进行纯化。
一般步骤XIV将亚硫酰氯(1-100mmol/mmol酸)加入到合适的羧酸在二氯甲烷(1-100ml/mmol酸)中的溶液中并在氮气氛下回流所得到的溶液1-12h，减压浓缩该混合物并置于氮气下得到合适的酰氯。
一般步骤XV钯介导的二苯酮衍生物的氰化按照Anderson等在J.Org.Chem.1998，63，8224-8228中描述的步骤处理合适的溴二苯酮。在一加热干燥的装配有回流冷凝器的烧瓶中加入溴-或三氟甲基磺酰基-二苯酮(1当量)、四(三苯膦)钯(10-20％)、碘化铜(2当量，相对于钯)、氰化钠(2当量)和丙腈(0.5-1.0M于溴二苯酮中)。使用前用氮气吹扫该混合物30min。在120℃下加热该混合物并搅拌直至TLC分析表明原料完全消失(1-16h)，然后将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅胶过滤，减压浓缩滤液。如在各个实施例中所述纯化相应的产物。
或者，该氰化反应可如P.E.Maligres，Tetrahedron Letters1999，40，8193-8195中描述的方法进行。
一般步骤XVIN-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]乙酰胺和N-[4-(烷基和二烷基氨基磺酰基)-2-甲基苯基]乙酰胺的合成将磺酰氯464(1-100mmol)加入到合适的胺在吡啶(1-10mL/mmol胺)中的溶液中并在氮气氛下搅拌所得到的溶液1-48h，加入水并用二氯甲烷萃取所得到的混合物，减压浓缩有机相，然后通过闪式色谱纯化所得到的产物得到合适的乙酰基保护的磺酰胺。
一般步骤XVIIN-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]乙酰胺和N-[4-(烷基和二烷基氨基磺酰基)-2-甲基苯基]乙酰胺的去乙酰基化将合适的磺酰胺(1-100mmol)加入到大试管中的乙醇(1-50mL)、水(0-5mL)和盐酸(1-28.9M，1-50mL)的溶液中，然后在60℃搅拌下加热该混合物1-36h，将该混合物冷却至室温并减压浓缩，将所得到的产物溶于乙酸乙酯中并用饱和的NaHCO3洗涤，然后用闪式色谱纯化，用95∶5的CH2Cl2∶CH3OH洗脱得到目的苯胺。
实施例1N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺，钠盐 步骤A 在圆底烧瓶中加入2-氨基甲苯-5-磺酸(50.0g，267mmol)和吡啶(300mL)，通过加料漏斗滴加乙酐(38mL，403mmol)并将所得到的混合物在室温下搅拌2小时，减压除去溶剂剩下棕色固体，向该固体中加入几份乙醇，然后在减压下除去溶剂，过滤并另外用几份乙醇洗涤和减压干燥得到棕色固体(67.03g，81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，7.39(s，2H)，7.45(s，1H)，8.02(t，J＝6Hz，2H)，8.53(t，J＝6Hz，1H)，8.92(d，J＝6Hz，2H)，9.31(s，1H)。
步骤B 将得自步骤A的化合物(67.03g，217mmol)加入到含有1NNaOH(225mL)的圆底烧瓶中并在室温下搅拌所得到的混合物3小时，减压浓缩该混合物得到棕色固体，加入数份乙醇，然后减压除去，过滤剩余的固体，用最后一份乙醇洗涤并减压干燥(42.34g，77％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，7.39(s，2H)，7.45(s，1H)，9.31(s，1H)。
步骤C 将磺酸盐2(42.34g，169mmol)和DMF(300mL)加入装配有搅拌棒和氮气导管的烧瓶中并冷却到0℃，通过加料漏斗滴加亚硫酰氯(30mL，411mmol)，控制滴加速度，使反应混合物的温度不超过10℃，加完后，将该混合物温热至室温并再搅拌2.5小时，然后将其倒入含有碎冰的烧杯中，通过过滤收集所得到的固体，用数份水洗涤和减压干燥(25.63g，61％)。1HNMR(DMSO，d6，400MHz)δ2.02(s，3H)，2.15(s，3H)，7.33(s，2H)，7.38(s，1H)，9.27(s，1H)。
步骤D 向装配有搅拌棒和氮气导管的圆底烧瓶中加入乙酸钠(19.82g，241.6mmol)和乙醇(200mL)并将该混合物冷却到0℃，将氨气鼓入乙酸钠溶液5分钟，然后一次加入固体的磺酰氯3(25.63g，103mmol)，将所得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温并继续搅拌18小时，然后用水稀释该混合物并倒入含有水和乙酸乙酯的分液漏斗中，收集有机层，用水、盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并减压除去溶剂得到黄色固体4(8.4g，36％)，其不进一步纯化应用。
步骤E
将圆底烧瓶装配上搅拌棒、回流冷凝器和氮气导管。向烧瓶中加入磺酰胺4(8.4g，36.80mmol)、乙醇(200mL)和2N盐酸(128mL)。将所得到的混合物加热回流过夜，然后冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，然后倒入含有水和乙酸乙酯的分液漏斗中，收集有机层，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到褐色固体(6.35g，93％)，不经进一步纯化而应用。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，5.54(s，2H)，6.58(d，J＝12Hz，1H)，6.82(s，2H)，7.30(d，J＝12Hz，1H)，7.33(s，1H)。
步骤F 将4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(5)(1g，5.4mmol)在发烟硫酸(5mL)中的溶液在冰/H2O浴中冷却。滴加乙酸(0.3mL，5.4mmol)。将所得混合物渐渐温至室温并搅拌3小时。将混合物倒入冰/H2O中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并浓缩得到6，为米色固体(0.13g，10％)。
步骤G 按照一般步骤V应用5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，17.1g，91mmol)、草酰氯(2.0M的二氯甲烷溶液50mL，100mmol)、DMF(1.2mL)和二氯甲烷(100mL)制备酰氯。2小时后将混合物浓缩，溶于氯仿(50mL)中，如一般步骤VII，在0℃将其滴加至N，O-二甲基羟基胺(Aldrich，13.34g，140mmol)、氯仿(200mL)和三乙胺(19.06mL，140mmol)的溶液中。1h后，向反应混合物中加入水并分出有机层。水层进一步用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤和减压除去溶剂得到3(18.69g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.2(bs，3H)，3.45(bs，3H)，3.77(s，3H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.42(m，1H)。
步骤H 向烘箱干燥的装配有搅拌棒、氮气导管和加液漏斗的圆底烧瓶中加入3，5-二溴甲苯(Avocado，20.85g，83.4mmol)和甲基叔-丁基醚(500mL)并通过乙腈干冰浴将该混合物冷却至-50℃。向该反应混合物中滴加正丁基锂(57.4mL 1.6M的己烷溶液，91.8mmol)并在-50℃搅拌该混合物30分钟，通过粉末加料漏斗分次加入Weinreb酰胺7(19.16g，83.4mmol)，在-50℃下搅拌该混合物，然后温热至室温过夜。当判断反应完成后，将该反应混合物倒入饱和的氯化铵(500mL)中并剧烈搅拌30分钟，将混合物加到分液漏斗中，收集有机相，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到粉状的黄色固体(28.64g)，然后用甲醇研制并过滤得到8，为浅黄色固体(19.2g，68％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.29(s，3H)，3.63(s，3H)，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.42(s，1H)，7.55(m，2H)，7.66(s，1H)。
步骤I 向烘箱干燥的装配有搅拌棒、氮气导管和回流冷凝器的圆底烧瓶中加入8(4.02g，12mmol)、氰化钠(1.16g，24mmol)、碘化铜(0.26g，1.4mmol)和丙腈(50mL，用氮气脱气30分钟)。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(Strem，1.37g，1.2mmol)，其加入前用甲醇研制并过滤。加热回流该混合物并搅拌30分钟，将该混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(100mL)，通过硅藻土过滤所得到的悬浮液并用乙酸乙酯洗涤固体，滤液用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得到的产物进一步通过闪式色谱纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到9，为米色固体(3.33g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.44(s，3H)，3.69(s，3H)，7.26(d，1H)，7.46(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.86(d，2H)，7.99(s，1H)。
步骤J 如一般步骤IX所述，将苯甲醚衍生物9(3.27g，14.2mmol)、二氯甲烷(45mL)和三溴化硼(1.41mL于15mL二氯甲烷中)混合。在-78℃搅拌该反应1小时，然后温热至室温并继续搅拌4小时。然后将该反应混合物倒入冰水(500mL)中并继续搅拌45分钟，然后倒入分液漏斗中，收集有机层并用水、盐水洗涤和用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到黄色固体(5.62g)。所得到的固体用甲醇重结晶并过滤得到10，为浅黄色晶体(2.65g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.4(s，3H)，6.98(d，1H)，7.37(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.87(s，1H)，7.93(d，1H)，10.43(s，1H)。
步骤K 将化合物10(2g，7.4mmol)、碳酸钾(5.11g，37mmol)、溴乙酸乙酯(1mL，9mmol)和丙酮(40mL)用于一般步骤II得到11，为黄色/米色固体(2.73g，粗品)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.14(t，3H)，2.39(s，3H)，4.08(m，2H)，4.78(s，2H)，7.14(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(d，1H)，7.9(m，3H)。
步骤L 将酯11(2.73g，7.6mmol)、乙醇(EtOH，20mL)、水(5mL)和氢氧化锂一水合物(0.45g，10.7mmol)用于一般步骤III得到12，为橙色玻璃体(2.45g，97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.3(s，3H)，4.67(s，2H)，7.1(d，1H)，7.44(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.9(m，3H)，13.1(bs，1H)。
步骤M 将12(0.22g，0.7mmol)和5mL亚硫酰氯在二氯甲烷中的混合物回流1小时，浓缩该反应混合物并向浓缩物中加入碳酸氢钠和在丙酮中的6，并搅拌该混合物过夜。加入EtOAc，然后用水和盐水洗涤，干燥并除去溶剂后，粗产物经闪式硅胶柱色谱纯化，用2％MeOH，二氯甲烷洗脱，得到13的白色固体(0.11g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9(s，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，4.8(s，2 H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6-7.8(m，4H)，7.8-8(m，3H)，9.4(s，1H)，12(s，1H)。
步骤N将1当量的NaOH加到13(0.11g，0.2mmol)的水(5mL)中。冻干后，得到1的白色蓬松固体(0.11g，100％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9(s，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，4.8(s，2H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6-7.8(m，4H)，7.8-8(m，3H)，9.4(s，1H)。
实施例22-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐 步骤A 按照合成6的步骤并应用12(1g，5.4mmol)、异丁酸(0.6mL，5.9mL)和发烟硫酸(5mL)，得到15，为米色固体(0.67g，48％)。
步骤B 按照合成13的步骤并应用15(0.2g，0.6mmol)，得到16，为白色固体(0.12g，33％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9(d，6H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.3-2.5(m，1H)，4.8(s，2H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6-7.8(m，4H)，7.8-8(m，3H)，9.4(s，1H)，12(s，.67(s，2H)。
步骤C按照合成1的步骤并应用16(0.12g，0.2mmol)和1当量的NaOH，得到14，为白色蓬松固体(0.13g，100％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9(d，6H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.3-2.5(m，1H)，4.8(s，2H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6-7.8(m，4H)，7.8-8(m，3H)，9.4(s，1H)。
实施例32-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐 步骤A 将丙酸(Aldrich，1.87mL，25mmol)滴加到在水浴中冷却的圆底烧瓶中的发烟硫酸(5mL)中。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后一次加入4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(5)(3.26g，17.4mmol)。将该反应加热到40℃并继续搅拌4小时。将糖浆状物倒入冰水中并用浓的氢氧化铵将pH调节至4-5，剧烈搅拌所得到的悬浮液2小时，过滤该悬浮液，固体物用闪式硅胶色谱进一步纯化，用95∶5二氯甲烷(CH2Cl2)∶甲醇(CH3OH)洗脱得到橙色油状物(1.86g，粗品)，将粗品油状物用乙醚研制并过滤所得到的固体，空气干燥得到18，为浅黄色固体(1.46g，34％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.53(s，1H)，7.41(m，2H)，6.63(m，1H)，5.87(s，2H)，2.14(q，2H)，2.06(s，3H)，0.86(t，3H)。LC-MS(ES+)m/z 243(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 241(M-H)-。
步骤B
将磺酰胺18(1.46g，6mmol)、THF(100mL)和三乙胺(0.92mL，6.6mmol)混合并冷却至0℃，滴加溴乙酰溴(1.15mL，13.2mmol)并搅拌该溶液，用12小时慢慢温热至室温，在0℃下将另外的溴乙酰溴(2.09mL，24mmol)滴加到该溶液中，在0℃下搅拌该反应2小时，然后用水(150mL)稀释和用乙酸乙酯萃取，有机层用1∶1∶1的水∶饱和的碳酸氢钠∶盐水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩得到橙色油状物。将该油状物用乙醚研制并过滤所得到的固体，用乙醚洗涤，在氮气流下干燥固体得到19，为褐色固体(1.96g，90％)，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.97(bs，1H)，9.90(s，1H)，7.69-7.81(m，3H)，4.15(s，2H)，2.31(s，3H)，2.21(q，2H)，0.88(t，3H)。LC-MS(AP+)m/z 363(M+)+，m/z 365(M+)+，LC-MS(AP-)m/z362(M-)-，m/z364(M-)-。
步骤C 在室温下将酚10(0.78g，2.9mmo1)和DMF(11mL)与氢化钠(Aldrich，0.17g分散在矿物油中的60％的分散体，4.3mmol)慢慢混合。将反应搅拌10分钟，然后分批加入磺酰胺19(1g，2.8mmol)。12h后，将反应加热至45℃并在氮气氛下搅拌。2h后，将反应冷却到室温，倒入冰水中，用1N HCl将pH调节至4。用乙酸乙酯(3X)萃取溶液，过滤水层，用水和乙醚洗涤所得到的固体。产物经硅胶闪式色谱纯化，用95∶5CH2Cl2∶CH3OH洗脱得到20，为褐色固体(0.097g，6％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.94(s，1H)，9.39(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.89(s，1H)，7.49-7.78(m，6H)，7.22(d，1H)，4.82(s，2H)，2.36(s，3H)，2.16-2.24(m，4H)，0.87(t，3H)。LC-MS(AP+)m/z 554(M+H)+，m/z 576(M+Na)+，LC-MS(AP-)m/z 552(M-H)-。
步骤D将化合物20(0.077g，0.139mmol)与1N NaOH(0.154mL，0.154mmol)混合，然后加入水直到固体溶解。将所得到的溶液冷冻干燥得到17，为米色固体(0.075g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.20(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.91(s，1H)，7.45-7.67(m，5H)，7.35(d，1H)，7.22(d，1H)，4.77(s，2H)，2.36(s，2H)，2.08(s，3H)，1.87(q，2H)，0.82(t，3H)。
实施例42-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，钠盐 步骤A 将N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺(0.5g，1mmol)和DMAP(0.125g，1mmol)在10mL CH2Cl2的混合物冷却到0℃，滴加溴乙酸酐(Lancaster，0.56mL 65％w/v的乙腈溶液，1.4mmol)。在氮气氛下回流该反应。4h后，将反应冷却到室温，用1N HCl、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。产物经硅胶色谱纯化，用9∶1 CH2Cl2∶CH3OH洗脱得到22，为黄色玻璃体(0.48g，77％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.36(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.89(s，1H)，7.62-7.71(m，4H)，7.49(d，1H)，7.22(d，1H)，4.81(s，2H)，3.86(s，2H)，2.37(s，3H)2.18(s，3H)；LC-MS(AP+)m/z 618(M+)+。
步骤B 在室温下将22(0.075g，0.12mmol)、碘化钠(0.005g，0.03mmol)和吡咯烷(Aldrich，0.011mL，0.13mmol)在2mL THF中的混合物搅拌15h。将悬浮液溶于CH2Cl2中并经TLC制备色谱板纯化，用9∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脱得到23，为白色固体(0.028g，37％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.55(s，1H)，7.96(d，1H)，7.81-7.87(m，3H)，7.66(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.04(d，1H)，4.68(s，2H)，3.74(s，2H)，3.25(bs，4H)，2.44(s，3H)，2.25(s，3H)，2.02(m，4H)；LC-MS(ES+)m/z 609(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 608(M-H)-。
步骤C将二苯酮23(0.028g，0.046mmol)与1N NaOH(0.098mL，0.098mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到21，为米色固体(0.028g，93％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.21(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.90(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.35-7.52(m，4H)，7.22(d，1H)，4.76(s，2H)，3.21(s，4H)，2.81(s，2H)，2.36(s，3H)，2.09(s，3H)，1.58(m，4H)；LC-MS(ES+)m/z 609(M+H)+，m/z 631(M+Na)+，LC-MS(ES-)m/z607(M-H)-实施例52-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-哌啶基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，钠盐 步骤A 在室温下，搅拌22(0.1g，0.16mmol)、碘化钠(0.005g，0.03mmol)和哌啶(Applied Biosystems，0.018mL，0.18mmol)在2mLCH2Cl2中的混合物6天，然后将反应混合物加载到TLC制备板上，用9∶2 CH2Cl2∶MeOH洗脱得到白色固体，将该固体再溶于CH2Cl2中并用TLC制备板进一步纯化，用9∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脱得到25，为白色固体(0.028g，28％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.57(s，1H)，8.01(d，1H)，7.88(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.04(d，1H)，4.69(s，2H)，3.32(s，2H)，2.83(m，4H)，2.45(s，3H)，2.26(s，3H)，1.76(m，4H)，1.52(m，2 H)；LC-MS(ES+)m/z 623(M+H)+，m/z 645(M+Na)+，LC-MS(ES-)m/z 621(M-H)-。
步骤B将二苯酮25(0.028g，0.045mmol)与1N NaOH(0.050mL，0.050mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到24，为米色固体(0.029g，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.55(s，1H)，7.97(d，1H)，7.88(s，1H)，7.84(m，1H)，7.80(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.02(d，1H)，4.67(s，2H)，3.12(s，2H)，2.66(m，2H)，2.43(s，3H)，2.24(s，3H)，1.66(m，4H)，1.47(m，2H)，1.21(s，2H)。
实施例62-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(4-吗啉基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，钠盐 步骤A 在室温下，搅拌22(0.1g，0.16mmol)、碘化钠(0.005g，0.03mmol)和吗啉(Aldrich，0.016mL，0.18mmol)在2mL CH2Cl2中的混合物15小时，将该悬浮液溶于CH2Cl2中并通过硅胶色谱纯化，用9∶2CH2Cl2∶MeOH洗脱得到27，为白色固体(0.041g，41％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.31(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(m，2H)，7.55-7.67(m，3H)，7.44-7.49(m，3H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.70(m，4H)，3.47(s，2H)，2.97(m，4H)，2.37(s，3H)，2.12(m，4H)。
步骤B将二苯酮27(0.04g，0.064mmol)与1N NaOH(0.072mL，0.072mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到26，为米色固体(0.04g，98％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.61(s，1H)，8.04(d，1H)，7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.68-7.75(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.04(d，1H)，4.7(s，2H)，3.77(m，4H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，1.57(s，6H)；LC-MS(ES+)m/z 625(M+H)+，m/z 647(M+Na)+，LC-MS(ES-)m/z 623(M-H)-。
实施例72-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐 步骤A 将丙酸酐(Lancaster，0.021mL，0.16mmol)滴加到58(0.08g，0.15mmol)和DMAP(0.018g，0.15mmol)在4mL CH2Cl2中的混合物中并将所得到的溶液回流。2.5小时后，将反应冷却至室温，用1N HCl洗涤并减压浓缩有机相，产物通过TLC制备板纯化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脱得到29，为白色固体(0.07g，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.64(s，1H)，8.12(d，2H)，7.97(s，1H)，7.85(d，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.93(d，1H)，4.56(s，2H)，2.13(s，3H)，2.06(q，2H)，0.83(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 608(M+H)+，630(M+Na)；(ES-)m/z 606(M-H)-。
步骤B将二苯酮29(0.07g，0.115mmol)与1N NaOH(0.127mL，0.127mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到28，为米色固体(0.053g，73％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.33(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.34(d，1H)，7.23(d，1H)，4.77(s，2H)，2.09(s，3H)，1.87(q，2H)，0.82(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z629(M+)+。
实施例82-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐 步骤A 将异丁酸酐(Aldrich，0.027mL，0.16mmol)滴加到58(0.08g，0.15mmol)和DMAP(0.018g，0.15mmol)在4mL CH2Cl2的混合物中并将所得溶液回流。2.5小时后，将该反应冷却至室温，用1N HCl洗涤，减压浓缩有机相，产物通过TLC制备板纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱得到31，为白色固体(0.06g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.45(s，1H)，8.60(s，1H)，8.49(s，1H)，8.31(s，1H)，7.56-7.71(m，5H)，7.23(d，1H)，4.81(s，2H)，2.38(m，1H)，2.18(s，3H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z622(M+H)+，644(M+Na)；(ES-)m/z 620(M-H)-。
步骤B将二苯酮31(0.06g，0.097mmol)与1N NaOH(0.106mL，0.106mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到30，为米色固体(0.052g，84％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.34(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.43-7.57(m，3H)，7.34(d，1H)，7.23(d，1H)，4.77(s，2H)，2.08(s，3H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)；LC-MS(AP+)m/z644(M+Na)+。
实施例92-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，钠盐 步骤A 将异戊酸酐(TCI，0.031mL，0.16mmol)滴加到58(0.08g，0.15mmol)和DMAP(0.018g，0.15mmol)在4mL CH2Cl2中的混合物中并将所得到的溶液回流。2.5小时后将反应冷却至室温，用1N HCl洗涤并减压浓缩有机相，产物通过TLC制备板纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱得到33，为白色固体(0.06g，65％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.95(bs，1H)，9.48(s，1H)，8.60(s，1H)，8.49(s，1H)，8.32(s，1H)，7.6-7.75(m，4H)，7.57(d，1H)，7.23(d，1H)，4.82(s，2H)，2.20(s，3H)，2.03(d，2H)，1.86(m，1H)，0.77(t，3H)，0.75(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 636(M+H)+，658(M+Na)；(ES-)m/z 634(M-H)-。
步骤B将化合物33(0.06g，0.094mmol)与1N NaOH(0.104mL，0.104mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到32，为米色固体(0.047g，76％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.32(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.4-7.6(m，3H)，7.34(d，1H)，7.23(d，1H)，4.77(s，2H)，2.08(s，3H)，1.84(m，1H)，1.74(d，2H)，0.77(t，3H)，0.75(t，3H)；LC-MS(AP+)m/z 658(M+Na)+，(ES+)m/z 658(M+Na)+。
实施例102-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐 步骤A 用干冰/丙酮浴将1，3，5-三溴苯(9.44g，30mmol)的120mL乙醚溶液冷却至-78℃，用10分钟滴加正丁基锂(13.2mL 2.5M己烷溶液，33mmol)，将所得到的混合物在-78℃下继续搅拌10分钟，然后用3分钟以少批量加入六氯乙烷(7.15g，30.2mmol)，然后在-78℃下搅拌该反应混合物15分钟，随后在室温下搅拌3.2小时。将该混合物在100mL水和100mL EtOAc之间分配，分出水层，另外用100mL EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机层，过滤和减压浓缩得到35，为浅棕色固体(7.72g，95％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.57(t，1H)，7.47(d，2H)。
步骤B
在干冰/丙酮浴中将35(7.62g，28.2mmol)的100mL乙醚溶液冷却至-78℃，用30分钟滴加正丁基锂(12.6mL 2.5M的己烷溶液，31.5mmol)，将所得到的混合物在-78℃下继续搅拌13分钟，然后用23分钟以少批量的方式加入7(6.57g，28.6mmol)，将反应混合物搅拌22小时，同时将浴温热至室温，将该混合物倒入100mL水中并用两份各100-mL EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤和减压浓缩得到9.46g米色固体，用热MeOH重结晶得到36(6.45g，64％)MS(AP-)m/z 358(M-H)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(t，1H)，7.70(t，1H)，7.65(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.36(d，1H)，6.95(d，1H)，3.72(s，3H)。
步骤C 将36(0.299g，0.83mmol)、氰化钠(0.086g，1.76mmol)、碘化铜(I)(0.028g，0.15mmol)和四-(三苯膦)-钯(0.113g，0.10mmol)在8mL乙腈中的溶液加热回流40分钟。然后将反应混合物用50mL EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将所得到的溶液用25mL水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩得到0.375g橙色胶状物。用闪式色谱纯化，用5％的EtOAc/己烷洗脱得到37(0.171g，56％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(t，1H)，7.82(t，1H)，7.76(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.37(d，1H)，6.93(d，1H)，3.67(s，3H)。
步骤D 按照一般步骤IX由37(0.165g，0.54mmol)制备38。反应得到38(0.174g，100％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.43(s，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.78(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.05(d，1H)。
步骤E 在冰浴中将4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(5)(5.0g，26.85mol)和吡啶(2.4mL，29.53mmol)在150mL氯仿中的溶液冷却到0℃。在20分钟内滴加溴乙酰溴(2.6mL，29.53mmol)，并将所得到的混合物搅拌18h慢慢温至室温。然后将反应混合物倒入150mL水中并用两份100-mL的CH2Cl2萃取。过滤有机层和水层得到米色固体。将该固体悬浮在40mL 1N HCl中并搅拌几分钟。然后过滤固体并用CH2Cl2、MeOH和己烷洗涤得到39(5.705g，69％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.84(s，1H)，7.66-7.56(m，3H)，7.23(brs，2H)，4.09(s，2H)，2.24(s，3H)。
步骤F 将38(0.157g，0.54mmol)、39(0.165g，0.54mmol)和碳酸钾(0.373g，2.7mmol)在10mL丙酮中的混合物温热回流17.5h。将反应混合物倒入35mL水中并用两份35-mL EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩得到0.276g黄色的油状物。经闪式色谱纯化，用0.5-1％MeOH/CH2Cl2洗脱得到40(0.033g，12％)MS(AP-)m/z 517(M-H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.42(s，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(t，1H)，7.63(dd，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.49(d，1H)，7.22(s，2H)，7.19(d，1H)，4.77(s，2H)，2.14(s，3H)。
步骤G 将丙酸酐(Aldrich，0.077mL，0.6mmol)滴加到40(0.26g，0.5mmol)和DMAP(0.061g，0.5mmol)在6mL CH2Cl2中的混合物中并将所得到的溶液回流。2.5小时后将反应冷却至室温，用1N HCl洗涤并减压浓缩有机相。然后将产物用乙醚洗涤得到41，为白色固体(0.027g，9.4％)。浓缩滤液并经色谱纯化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脱得到白色固体，然后进一步用TLC制备板纯化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脱得到41，为白色固体(0.06g，20.8％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.93(bs，1H)，9.44(s，1H)，8.28(s，1H)，8.15(m，1H)，7.62-7.69(m，4H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.82(s，2H)，2.20(s，3H)，2.13(m，2H)，0.86(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 574(M+H)+，(ES-)m/z 572(M-H)-。
步骤H将二苯酮41(0.09g，0.157mmol)与1N NaOH(0.174mL，0.174mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到34，为米色固体(0.085g，90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.32(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.88(q，2H)，0.83(t，3H)；LC-MS(AP+)m/z596(M+Na)+，(ES+)m/z 596(M+Na)+。
实施例112-[ 4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐
步骤A 将异丁酸酐(Aldrich，0.111mL，0.66mmol)滴加到40(0.29g，0.6mmol)和DMAP(0.073g，0.6mmol)在6mL CH2Cl2的混合物中，并将所得到的溶液回流。2h后，将反应冷却至室温，用1N HCl洗涤和减压浓缩有机相。用乙醚洗涤固体并经色谱纯化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脱得到43，为白色固体(0.11g，33％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.94(bs，1H)，9.46(s，1H)，8.27(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.78(d，1H)，7.64-7.72(m，3H)，7.53(d，1H)，7.23(d，1H)，4.83(s，2H)，2.44(m，1H)，2.22(s，3H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 588(M+H)+，610(M+Na)；(ES-)m/z 586(M-H)-。
步骤B将二苯酮43(0.11g，0.19mmol)与1N NaOH(0.26mL，0.26mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到42，为米色固体(0.093g，81％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.31(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(m，2H)，7.46(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.04-2.13(m，4H)，0.88(s，3H)，0.86(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 610(M+Na)+。
实施例122-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，钠盐 步骤A 将异戊酸酐(TCI，0.126mL，0.64mmol)滴加到40(0.3g，0.58mmol)和DMAP(0.071g，0.58mmol)在6mL CH2Cl2中的混合物中并将所得到的溶液回流。2.5小时后，将反应冷却至室温，用1N HCl洗涤并减压浓缩有机相，产物经色谱纯化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脱得到45，为米色固体(0.15g，43％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.95(bs，1H)，9.45(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.63-7.74(m，4H)，7.53(d，1H)，7.23(d，1H)，4.83(s，2H)，2.20(s，3H)，2.01(d，2H)，1.87(m，1H)，0.77(s，3H)，0.75(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 602(M+H)+，624(M+Na)；(ES-)m/z 600(M-H)-。
步骤B将二苯酮45(0.15g，0.25mmol)与1N NaOH 0.274mL，0.274mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到44。为米色固体(0.137g，88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(m，2H)，7.46(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.84(m，1H)，1.74(d，2H)，0.77(s，3H)，0.75(s，3H)；LC-MS(AP+)m/z 624(M+Na)+，(ES+)m/z624(M+Na)+。
实施例132-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，钠盐 步骤A 将40(0.32g，0.6mmol)和DMAP(0.075g，0.6mmol)在6mLCH2Cl2中的混合物冷却到0℃，滴加溴乙酸酐(Lancaster，0.272mL65％w/v的乙腈溶液，0.68mmol)。将反应在氮气氛下回流。2天后，将反应冷却到室温并过滤。用CH2Cl2洗涤过滤得到的固体。然后用1NHCl洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。产物用乙醚研制并风干得到47，为白色固体(0.074g，12％，粗品)。尽快应用该粗品中间体。
步骤B
在室温下，搅拌47(0.074g，0.12mmol)、碘化钠(0.01g，0.07mmol)和吡咯烷(Aldrich，0.015mL，0.17mmol)在2mL CH2Cl2中的混合物15小时。然后将该悬浮液减压浓缩并用TLC制备板纯化，用CH2Cl2MeOH洗脱得到48，为米色固体(0.015g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.33(s，1H)，8.29(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.66(dd，1H)，7.4-7.55(m，3H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，4.01(s，2H)，3.58(m，2H)，2.12(s，3H)，1.91(m，2H)。
步骤C将二苯酮48(0.01g，0.016mmol)与1N NaOH(0.018mL，0.018mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到46，为褐色固体(0.011g，69％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.33(s，1H)，8.29(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.66(dd，1H)，7.42-7.55(m，3H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，4.01(s，2H)，3.55(m，2H)，2.12(s，3H)，1.91(m，2H)，1.22(s，2H)。
实施例14N-{4-[(丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺，钠盐 步骤A 将在1mL CH2Cl2中的正丁酸酐(Aldrich，0.038mL，0.23mmol)滴加到40(0.1g，0.19mmol)和DMAP(0.024g，0.19mmol)在6mLCH2Cl2中混合物中并将所得到的溶液加热回流，2.5小时后，将反应冷却至室温并搅拌5天，用1N HCl洗涤该溶液两次，向有机相中加入己烷(10mL)，将所得到的悬浮液过滤，用乙醚洗涤固体，溶于丙酮中并减压干燥得到50，为白色固体(0.09g，80％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.99(s，1H)，9.61(s，1H)，8.27(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.76(d，1H)，7.63-7.72(m，3H)，7.52(d，1H)，7.23(d，1H)，4.85(s，2H)，2.22(s，3H)，2.15(t，2H)，1.40(q，2H)，0.74(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 588(M+H)+，610(M+Na)；(ES-)m/z 586(M-H)-。
步骤B将化合物50(0.086g，0.15mmol)与1N NaOH(0.161mL，0.161mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到49，为米色固体(0.084g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.40(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.53(m，2H)，7.22(d，1H)，4.80(s，2H)，2.15(t，3H)，1.96(t，3H)1.38(q，2H)，0.75(t，3H)；LC-MS(AP+)m/z 588(M+H)+，610(M+Na)+，(AP-)m/z 586(M-H)-。
实施例152-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐 步骤A
将戊酸酐(Fluka，0.045mL，0.23mmol)滴加到40(0.1g，0.19mmol)和DMAP(0.045g，0.19mmol)在6mL CH2Cl2中的混合物中并将所得到的溶液加热回流，2.5小时后，将反应冷却至室温并搅拌5天，用1N HCl洗涤该溶液，向有机相中加入乙醚(10mL)，过滤所得到的悬浮液，用乙醚洗涤固体并风干燥得到52，为白色固体(0.055g，47％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.95(s，1H)，9.49(s，1H)，8.27(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.77(d，1H)，7.63-7.71(m，3H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.83(s，2H)，2.22(s，3H)，2.17(t，2H)，1.36(q，2H)，1.07(t，2H)，0.77(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 602(M+H)+，624(M+Na)；(ES-)m/z 600(M-H)-。
步骤B将二苯酮52(0.055g，0.1mmol)与1N NaOH(0.106mL，0.106mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到51，为米色固体(0.062g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.30(s，1H)，8.31(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.51(s，1H)，7.45(m，1H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.85(t，2H)，1.33(m，2H)，1.16(m，2H)，0.80(t，3H)；LC-MS(AP+)m/z 624(M+Na)+，602(M+H)+；(AP-)m/z 600(M-H)-。
实施例16{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰基)氨基]-3-甲基苯基}磺酰基氨基甲酸异丁基酯，钠盐 步骤A
在0℃下，向溴化酮(II)(5.36g，24mmol)的乙腈(100ml)溶液中滴加叔丁基nitrite(3.8ml，32mmol)，然后滴加3-氨基-5-溴三氟甲苯(5g，21mmol)，在0℃下搅拌该混合物1.5小时，然后在室温下搅拌16小时，将该混合物减压浓缩至初始体积的一半，然后倒入1N HCl(120ml)中，用乙醚(100mL)萃取该混合物，有机层用1N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩(注意产物挥发性强，不应长时间暴露于高真空下)得到54，为棕色油(5.12g)，不经进一步纯化直接应用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(s，1H)，7.67(s，2H)。
步骤B 按照实施例2的步骤A处理54(5.12g)、N-甲基-N-甲氧基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺(3.6g，16.8mmol)和正丁基锂(8.76ml 2.7M的庚烷溶液)得到55(3.36g)，不经进一步纯化应用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.89(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，1H)，6.92(d，1H)，3.66(s，3H)。
步骤C 按照一般步骤XV，应用55(3.36g，8.55mmol)、氰化钠(838mg，17mmol)、碘化铜(I)(325mg，1.7mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(987mg，0.86mmol)，经硅胶纯化(10％乙酸乙酯/己烷)得到56(1.35g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，8.04(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.43(d，1H)，6.94(1H)，3.65(s，3H)。
步骤D 按照合成化合物8的步骤处理56(1.35g，3.98mmol)得到57(1.29g，＞99％)，为黄色油，不经进一步纯化应用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.49(s，1H)，8.20-8.16(m，3H)，7.59(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.15(d，1H)。
步骤E 按照实施例10的步骤E处理57(487mg，1.5mmol)和39得到粗产物，经硅胶色谱纯化(8∶1∶1 CH2Cl2/乙酸乙酯/甲醇)并用乙醚研制得到58(315mg)，为米色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.41(s，1H)，8.56(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.66-7.52(m，5H)，7.19(m，3H)，4.76(s，2H)，2.12(s，3H)；MS(ES-)m/z550(M-H)-。
步骤F
将氯甲酸异丁基酯(Aldrich，0.014mL，0.11mmol)滴加到58(0.05g，0.09mmol)和DMAP(0.011g，0.09mmo)在3.5mL CH2Cl2中的混合物中并在室温下搅拌所得到的溶液，0.5小时后，用1N HCl洗涤该反应混合物两次并减压浓缩有机相得到59，为透明的玻璃状物(0.06g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.7(s，1H)，8.32(s，1H)，8.23(d，2H)，8.19(d，1H)，7.88-7.91(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.11(d，1H)，4.76(s，2H)，3.87(d，2H)，2.39(s，3H)，1.89(m，1H)，0.89(s，3H)，0.88(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 652(M+H)+，674(M+Na)；(ES-)m/z 650(M-H)-。
步骤G将二苯酮59(0.04g，0.06mmol)与1N NaOH(0.073mL，0.073mmol)混合，然后加入水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到53，为米色固体(0.04g，98％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.33(s，1H)，8.63(s，1H)，8.50(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.43-7.5(m，2H)，7.36(d，1H)，7.23(d，1H)，4.77(s，2H)，3.41(d，2H)，2.09(s，3H)，1.66(m，1H)，0.79(s，3H)，0.77(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 652(M+H)+，674(M+Na)；(ES-)m/z 650(M-H)-。
实施例17[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丁基酯，钠盐
步骤A 将氯甲酸异丁酯(Aldrich，0.016mL，0.12mmol)滴加到40(0.05g，0.1mmol)和DMAP(0.012g，0.1mmol)在3.5mL的CH2Cl2的混合物中并在室温下将所得到的溶液搅拌过夜。用1N HCl洗涤该反应两次，并用MgSO4干燥有机相，过滤并减压浓缩。将所得到的澄清的玻璃状物重新溶于CH2Cl2中，用5％的NaHCO3水溶液洗涤，减压浓缩有机相得到61，为白色固体(0.033g，52％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.9(bs，1H)，9.48(s，1H)，8.29(t，1H)，8.15(t，1H)，8.07(t，1H)，7.78(d，1H)，7.65-7.71(m，3H)，7.54(d，1H)，7.23(d，1H)，4.84(s，2H)，3.74(d，2H)，2.22(s，3H)，1.76(m，1H)，0.8(s，3H)，0.77(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 617(M+)+，640(M+Na)；(ES-)m/z 616(M-H)-。
步骤B将二苯酮61(0.033g，0.05mmol)与1N NaOH(0.059mL，0.59mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到60，为米色固体(0.034g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.31(m，1H)，8.15(s，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.37-7.53(m，4H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.41(d，2H)，2.11(s，3H)，1.67(m，1H)，0.79(s，3H)，0.77(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 618(M+H)+，640(M+Na)；(ES-)m/z 616(M-H)-。
实施例18[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯，钠盐
步骤A 将氯甲酸2-甲氧基乙基酯(Takeda Chemical Industries，LTD.，0.014mL，0.12mmol)滴加到40(0.05g，0.1mmol)和DMAP(0.012g，0.1mmol)在3.5mL CH2Cl2中的混合物中并在室温下搅拌所得到的溶液。2h后，用1N HCl洗涤该反应两次，并用MgSO4干燥有机相，过滤并减压浓缩得到63，为白色固体(0.043g，72％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.01(bs，1H)，9.48(s，1H)，8.29(t，1H)，8.16(t，1H)，8.08(t，1H)，7.79(d，1H)，7.65-7.71(m，3H)，7.54(d，1H)，7.22(d，1H)，4.84(s，2H)，4.07-4.1(m，2H)，3.41-3.45(m，2H)，3.19(s，3H)，2.22(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 620(M+H)+，642(M+Na)；(ES-)m/z 619(M-)-。
步骤B将二苯酮63(0.043g，0.069mmol)与1N NaOH(0.076mL，0.076mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到62，为米色固体(0.04g，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.31(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.37-7.53(m，3H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.74(t，2H)，3.32(m，2H)，3.19(s，3H)，2.11(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z620(M+H)+，642(M+Na)；(ES-)m/z 619(M-)-。
实施例192-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙酰基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺，钠盐 步骤A 将甲氧基乙酰氯(Aldrich，0.011mL，0.12mmol)滴加到40(0.05g，0.097mmol)和DMAP(0.012g，0.097mmol)在3.5mL CH2Cl2中的混合物中并在室温下搅拌所得到的溶液。20h后，用1N HCl洗涤该反应两次，并用MgSO4干燥有机相，过滤并减压浓缩。将固体用乙醚研制、过滤并空气干燥得到65，为白色固体(0.041g，72％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.04(bs，1H)，9.48(s，1H)，8.28(t，1H)，8.16(m，1H)，8.08(m，1H)，7.64-7.81(m，4H)，7.53(m，1H)，7.22(m，1H)，4.84(s，2H)，3.89(s，2H)，3.21(s，3H)，2.23(s，3H)；LC-MS(AP+)m/z 590(M+H)+，612(M+Na)；LC-MS(ES+)m/z 590(M+H)+，612(M+Na)；(ES)-m/z 588(M-H)-。
步骤B将二苯酮65(0.11g，0.19mmol)与1N NaOH(0.26mL，0.26mmol)混合，然后加水直至固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到64，为米色固体(0.093g，81％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(m，2H)，7.46(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.04-2.13(m，4H)，0.88(s，3H)，0.86(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 610(M+Na)+。
实施例202-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(4-{[(乙氧基甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺 步骤A 向装配有搅拌棒和氮气导管的圆底烧瓶中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.80g，28.7mmol)、Et3N(9.0mL，64.57mmol)和CHCl3(50mL)。将溶液冷却到0℃并在几分钟内滴加3-三氟甲基-5-氟苯甲酰氯(5.0g，22.07mmol)。在0℃搅拌所得到的溶液30分钟，然后温至室温并继续搅拌30分钟。将混合物倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中，收集有机层并用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和减压除去溶剂得到67，为澄清的油状物，不经进一步纯化应用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.83(s，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.42(s，3H)。
步骤B 向装配有搅拌棒和氮气导管的圆底烧瓶中加入2-溴-4-氯苯甲醚(4.05g，18.29mmol)和Et2O(75mL)，将该溶液冷却至-78℃并滴加正丁基锂(13mL 1.6M的己烷溶液，20.8mmol)，在-78℃下搅拌所得到的混合物15分钟，然后滴加酰胺67(5.04g，20.07mmol)，在-78℃搅拌混合物30分钟，然后温热至室温并继续搅拌2小时。将混合物倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中，收集有机层并用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到69，为黄色固体(6.14g，92％)，不经进一步纯化用于随后的反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.84(s，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，3.74(s，3H)。
步骤C 向装配有搅拌棒和氮气导管的圆底烧瓶中加入68(6.14g，18.46mmol)和CH2Cl2(100mL)，将该溶液冷却至-78℃并用数分钟滴加三溴化硼(50mL 1.0M的CH2Cl2溶液，50mmol)，在-78℃搅拌所得到的深色混合物30分钟，然后温热至室温并继续搅拌1小时，将该混合物小心地倒到冰上并搅拌该两相混合物30分钟，然后倒入含有CH2Cl2和水的分液漏斗中，收集有机层，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到69，为黄色固体(5.68g，96％)，其不用进一步纯化应用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.61(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.47(d，J＝3Hz，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)。
步骤D 按照一般步骤II，应用酚69(5.68g，17.83mmol)、溴乙酸乙酯(2mL，18.03mmol)、K2CO3(9.61g，69.53mmol)和丙酮(35mL)得到酯，为黄色、粘稠的油，其不用进一步纯化应用。将该酯(6.83g，16.88mmol)、氢氧化锂(1.42g，33.84mmol)、水(20mL)、THF(50mL)和EtOH(20mL)用于一般步骤III，用数份乙醚洗涤产物得到70，为白色固体，该固体不用进一步纯化应用。
步骤E 按照一般步骤V，应用羧酸70(11.24g，29.84mmol)、草酰氯(3.9mL，44.71mmol)、DMF(5mL)和氯仿(250mL)以制备酰氯，该酰氯不用进一步纯化应用，将该酰氯、磺酰胺(5.12g，27.49mmol)、NaHCO3(11.12g，132mmol)、丙酮(300mL)和水(10mL)用于一般步骤VI，产物从乙腈/水混合物中结晶得到71，为白色固体(9.01g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.47(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.73-7.50(m，5H)，7.30-7.26(m，3H)，4.84(s，2H)，2.19(s，3H)。元素分析C23H17ClF4N2O5S，计算值C，50.70；H，3.14；N，5.14.实测值C，50.75；H，3.10；N，5.21。
步骤F将化合物71(0.1g，0.18mmol)、甲醛(0.015mL 37％的水溶液，0.20mmol)和无水乙醇(8mL)加入到圆底烧瓶中并加热回流16小时，然后将该反应冷却至室温，收集沉出的固体，用Et2O洗涤和过滤得到66(0.045g，41％)，为白色固体MS(ES-)m/z 601(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.65(t，1H)，7.96(d，1H)，7.83(m，2H)，7.55(m，5H)，7.19(d，1H)，4.78(s，2H)，4.38(d，2H)，3.14(m，2H)，2.12(s，3H)，0.77(t，3H)ppm。
实施例212-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺
将化合物71(0.15g，0.28mmol)、甲醛(0.030mL 37％的水溶液，0.36mmol)和二(乙二醇)甲基醚(8mL)加入到圆底烧瓶中并在80-100℃加热40小时，当判断反应完成后，将该反应冷却至室温并倒到EtOAc和H2O中，收集有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤，收集水层并在室温下放置7天，然后收集沉淀的固体并用无水乙醇重结晶得到72(0.05g，26％)，为白色固体MS(ES+)m/z 572(M+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(m，2H)，7.73(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.19(d，1H)，4.78(s，2H)，2.53(s，6H)，2.17(s，3H)ppm。
实施例222-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[甲基(4-吗啉基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺 步骤A 向装配有搅拌棒和气体分散管的圆底烧瓶中加入磺酰氯3(11.5g，0.046mol)和THF(250mL)并将该混合物冷却到0℃，向反应混合物中鼓入甲基胺气体0.5小时，然后将该混合物倒入EtOAc和水中，用浓HCl将水层的pH调至7，收集有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂，用Et2O处理所得到的橙色残余物，过滤并干燥得到74A(5.32g，48％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，7.80(d，1H)，7.58(m，2H)，7.34(m，1H)，2.41(d，3H)，2.32(s，3H)，2.13(s，3H)ppm。
步骤B 向装配有搅拌棒、回流冷凝器和氮气导管的圆底烧瓶中加入74A(6.2g，0.026mol)、无水EtOH(250mL)和1.5N HCl水溶液(75mL)。将该混合物加热回流并搅拌6小时。当判断反应完成后，将反应冷却到室温，然后倒入到冷的饱和的NaHCO3溶液中，用数份EtOAc萃取混合物，有机层用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩得到74B(3.6g，69％)，为黄色固体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(m，2H)，6.82(m，1H)，6.59(d，1H)，5.62(bs，2H)，2.26(d，3H)，2.03(s，3H)ppm。
步骤C 将4-氨基-N，3-二甲基苯磺酰胺(74B)(7.4g，0.037mol)、CH2Cl2(150mL)、Et3N(10.3mL，7.5g，0.074mol)和三苯基甲基氯(10.9g，0.039mol)加入到圆底烧瓶中并在室温下搅拌30分钟，然后形成白色沉淀，收集沉淀，用CH2Cl2洗涤，将固体溶于EtOAc中。用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到74(16.7g，＞99％)，为白色固体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27(m，15H)，6.90(m，2H)，5.96(d，1H)，5.77(s，1H)，2.44(s，3H)，2.22(d，3H)ppm。
步骤D
向装配有搅拌棒、加料漏斗和氮气导管的圆底烧瓶中加入74(8.0g，0.018mol)和无水THF(300mL)，通过CH3CN/干冰浴将反应混合物冷却至-40℃，用15分钟通过加料漏斗滴加叔丁醇钾(27mL 1M的THF溶液，0.027mol)，加完后，在-40℃下继续搅拌反应混合物30分钟，然后经注射器加入氯乙酰氯(1.6mL，2.3g，0.020mol)并将该混合物温热至室温，当判断反应完成后，将该混合物倒入EtOAc和H2O中，收集有机相，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，残余物通过闪式色谱纯化，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱得到75(2.1g，23％)，为浅黄色固体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(d，1H)，7.21(m，15H)，6.00(m，2H)，4.65(s，2H)，3.09(s，3H)，2.35(s，3H)ppm。
步骤E 向装配有搅拌棒的试管中加入75(0.5g，0.96mmol)、NaI(0.036g，0.24mmol)、吗啉(0.084mL，0.084g，0.96mmol)和无水THF(8mL)。在室温下搅拌该反应16h，然后将混合物在EtOAc和H2O之间分配，收集有机相，用MgSO4干燥，过滤和减压除去溶剂。将所得到的残余物通过闪式色谱纯化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱得到76(0.13g，26％)。所得到的残余物用于随后的步骤中而不用进一步表征。
步骤F
向装配有搅拌棒和氮气导管的圆底烧瓶中加入76(0.14g，0.25mmol)和CH2Cl2和三氟乙酸的溶液(2mL 1∶1的混合物)。在室温下搅拌该反应2小时，然后用水稀释该混合物，用固体NaHCO3将水层的pH调至7，收集有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到77(0.13g，＞100％)，所得到的残余物不用进一步纯化或表征用于下面的步骤。
步骤G按照一般步骤V，应用化合物70(0.1g，0.26mmol)、草酰氯(0.15mL 2M的CH2Cl2溶液，0.29mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和CH2Cl2(5mL)得到酰氯，将该酰氯、苯胺77(0.12g，0.39mmol)、NaHCO3(0.034g，0.40mmol)、丙酮(5mL)和水(1滴)用于一般步骤VI，所得到的残余物用Et2O处理并过滤得到73(0.053g，30％)，为白色固体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(m，2H)，7.71(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.18(d，1H)，4.78(s，2H)，3.45(bs，4H)，3.35(s，2H)，2.30(bs，4H)，2.16(s，3H)ppm。
实施例23N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-L-异亮氨酰胺 步骤A
在冰/水浴中将40(0.2g，0.39mmol)、DMAP(Aldrich，0.1g，0.82mmol)和N-Boc-L-异亮氨酸(Sigma，0.088g，0.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷却到0℃，向该冷却的溶液中加入EDAC(Sigma，0.08g，0.38mmol)并用1小时将反应混合物温热至室温，18小时后，在冰/水浴中将该反应冷却到0℃，用1N HCl洗涤，分出有机层并减压浓缩，将浓缩物溶于CH2Cl2中并通过闪式色谱纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到79，该产物不经进一步纯化用于下面的步骤。
步骤B将79和TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩，通过闪式色谱纯化，用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脱得到78(0.172g，两步收率72％)，为白色固体1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.71(s，1H)，7.76(d，2H)，7.49-7.63(m，4H)，7.31(m，1H)，7.14(m，1H)，6.85(d，1H)，4.47(s，2H)，2.32(s，3H)，1.99(s，3H)，1.71(m，1H)，1.14(m，1H)，0.80-0.93(m，1H)，0.57-0.67(m，6H)；LC-MS(ES+)m/z 631(M+H)+，(ES-)m/z 629(M-H)-。
实施例24N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}缬氨酰胺
步骤A 在冰/水浴中，将40(0.2g，0.39mmol)、DMAP(Aldrich，0.1g，0.82mmol)和N-Boc-DL-缬氨酸(Sigma，0.083g，0.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷却到0℃，向该冷却的溶液中加入EDAC(Sigma，0.08g，0.38mmol)并用1小时将其温热至室温，18小时后，在冰/水中浴将该反应冷却到0℃，用1N HCl洗涤，分出有机层并减压浓缩，将浓缩物溶于CH2Cl2中并通过闪式色谱纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到81。该产物不经进一步纯化应用。
步骤B在室温下搅拌81和TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物2小时，然后减压浓缩，通过闪式色谱纯化，用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脱得到80(0.206g，两步收率88％)，为白色固体1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.67(s，1H)，7.63(d，2H)，7.36-7.49(m，4H)，7.15(m，1H)，7.00(m，1H)，6.71(d，1H)，4.33(s，2H)，2.99(m，1H)，2.92(m，1H)，1.84(s，3H)，0.50(m，6H)；LC-MS(ES+)m/z 617(M+H)+，(ES-)m/z 615(M-H)-。
实施例25N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-L-亮氨酰胺 步骤A
在冰/水浴中，将40(0.2g，0.39mmol)、DMAP(Aldrich，0.1g，0.82mmol)和N-Boc-L-亮氨酸(Sigma，0.088g，0.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷却到0℃，加入EDAC(Sigma，0.08g，0.38mmol)并用1小时将该反应混合物温热至室温，18小时后，在冰/水中浴将该反应冷却到0℃，用1N HCl洗涤，分出有机层并减压浓缩，将浓缩物溶于CH2Cl2中并通过闪式色谱纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到83。该产物不经进一步纯化应用。
步骤B在室温下搅拌83和TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物2小时，然后减压浓缩，通过闪式色谱纯化，用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脱得到82(0.47g，两步收率20％)，为白色固体1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.53(s，1H)，8.30(m，1H)，8.16(m，1H)，8.03-8.08(m，3H)，7.65-7.7.75(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.20(d，1H)，4.82(s，2H)，3.65(m，1H)，2.20(s，3H)，1.41-1.61(m，3H)，0.84(s，3H)，0.82(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 631(M+H)+，(ES-)m/z 629(M-H)-。
实施例26N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-D-丙氨酰胺 步骤A
在冰/水浴中，将40(0.2g，0.39mmol)、DMAP(Aldrich，0.1g，0.82mmol)和N-Boc-丙氨酸(Bachem，0.072g，0.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷却到0℃，加入EDAC(Sigma，0.08g，0.38mmol)并用1小时将该反应混合物温热至室温，18小时后，在冰/水中浴将该反应冷却到0℃，用1N HCl洗涤，分出有机层并减压浓缩，将浓缩物溶于CH2Cl2中并通过闪式色谱纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到85。该产物不经进一步纯化应用。
步骤B在室温下搅拌85和TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物2小时，然后减压浓缩，通过闪式色谱纯化，用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脱得到84(0.09g，两步收率40％)，为白色固体1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.68(s，1H)，7.80(m，2H)，7.55-7.66(m，4H)，7.36(m，1H)，7.18(m，1H)，6.89(d，1H)，4.51(s，2H)，3.50(m，1H)，2.05(s，3H)，1.53(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 589(M+H)+，(ES-)m/z587(M-H)-。
实施例27N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}甘氨酰胺 步骤A
在冰/水浴中，将40(0.2g，0.39mmol)、DMAP(Aldrich，0.1g，0.82mmol)和N-Boc-甘氨酸(Aldrich，0.067g，0.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷却到0℃，加入EDAC(Sigma，0.08g，0.38mmol)并用1小时将该反应混合物温热至室温，18小时后，在冰/水中浴将该反应冷却到0℃，用1N HCl洗涤，分出有机层并减压浓缩，将浓缩物溶于CH2Cl2中并通过闪式色谱纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到86。该产物不经进一步纯化应用。
步骤B在室温下搅拌86和TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物2小时，然后减压浓缩，通过闪式色谱纯化，用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脱得到85(0.12g，两步收率55％)，为白色固体1H NMR(DMSO-d6，D2O交换，300MHz)δ9.51(s，1H)，8.23(m，1H)，8.10(m，1H)，8.04(m，1H)，7.51-7.70(m，4H)，7.19(d，1H)，4.78(s，2H)，3.47(s，2H)，2.15(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 575(M+H)+，(ES-)m/z573(M-H)-。
实施例28N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺，钠盐 步骤A
将乙酐(Aldrich，0.011mL，0.117mmol)滴加到40(0.05g，0.096mmol)和DMAP(0.012g，0.096mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中并在室温下搅拌所得到的溶液，2小时后，将该反应冷却到0℃并用0.5N HCl洗涤两次，加入己烷(4mL)，过滤所得到的悬浮液，用Et2O洗涤，在空气中干燥，用己烷洗涤，用Et2O洗涤，然后在氮气流中干燥得到89，为白色固体(0.024g，44％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.00(s，1H)，9.48(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.65-7.79(m，4H)，7.54(d，1H)，7.22(d，1H)，4.84(s，2H)，2.22(s，3H)，1.90(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z560(M+H)+，(ES-)m/z 558(M-H)-。
步骤B将二苯酮89(0.024g，0.043mmol)与1N NaOH(0.043mL，0.043mmol)混合，然后加入水(150mL)直到固体溶解，将所得到的溶液冷冻干燥得到88，为米色固体(0.032g，＞99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.31(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.60(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 560(M+H)+，(ES+)m/z 582(M+Na)+。
实施例29N-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基)-1-甲基脯氨酰胺，钠盐
步骤A 在冰/水浴中，将40(0.05g，0.096mmol)、DMAP(Aldrich，0.06g，0.49mmol)和N-甲基-L-脯氨酸(Aldrich，0.065g，0.5mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物冷却到0℃，加入EDAC(Sigma，0.04g，0.21mmol)并将所得到的混合物搅拌1小时，18小时后，在冰/水浴中将该反应冷却到0℃，用1N HCl洗涤，分出有机层并减压浓缩，将浓缩物溶于CH2Cl2中并通过闪式色谱纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到91(0.038g，12％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.37(s，1H)，9.10(bs，1H)，8.31(m，1H)，8.16(m，1H)，8.12(m，1H)，7.53-7.70(m，4H)，7.44(d，1H)，7.22(d，1H)，4.79(s，2H)，3.73(m，1H)，3.70-3.48(m，1H)，2.97(m，1H)，2.74(s，3H)，2.24-2.29(m，1H)，2.13(s，3H)，1.68-1.95(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 629(M+H)+，(ES-)m/z 627(M-H)-。
步骤B将化合物91(0.038g，0.06mmol)与1N NaOH(0.065mL，0.065mmol)、水(300mL)和丙酮(5mL)混合，将所得到的溶液冷冻干燥得到90，为米色固体(0.040g，＞99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.35(s，1H)，8.31(m，1H)，8.16(m，1H)，8.08(m，1H)，7.51-7.69(m，4H)，7.43(d，1H)，7.23(d，1H)，4.79(s，2H)，3.25(s，1H)，3.18(s，1H)，2.72(s，2H)，2.45(s，1H)，2.40(s，1H)，2.29(s，1H)，2.12(s，3H)，1.65-1.82(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 651(M+Na)+，(ES+)m/z 629(M+H)+。
实施例302-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[异丁酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺
在室温下将氢化钠(60％油悬浮体，Aldrich，0.006g，0.14mmol)加到43(0.157g，0.54mmol)在DMF(2mL)中的混合物中。10分钟后，加入甲基碘(2mL)并在室温下搅拌反应过夜。18小时后，将反应温热至65℃。再经5小时后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机层加到硅胶垫上，用1∶1己烷∶EtOAc洗脱得到白色固体91(0.023g，30％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.46(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(s，1H)，8.08(m，1H)，7.64-7.83(m，4H)，7.54(d，1H)，7.23(s，1H)，4.84(s，2H)，3.33(s，3H)，3.10(m，1H)，2.23(s，3H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 602(M+H)+，(ES-)m/z 600(M-H)-。
实施例312-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[甲基(丙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺 将甲基碘(2mL)加到34(0.033g，0.06mmol)在乙腈(2mL)中的混合物中。18小时后，将反应混合物减压浓缩并在硅胶柱上纯化，用1∶1己烷∶EtOAc洗脱得到92，为白色固体(0.03g，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.46(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.65-7.81(m，4H)，7.53(m，1H)，7.22(s，1H)，4.83(s，2H)，2.56(s，3H)，2.43(m，2H)，2.22(s，3H)，0.89(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 588(M+H)+，(ES-)m/z 586(M-H)-。
实施例32N-(4-{[乙酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺 在室温下搅拌密封管中的89(0.044g，0.79mmol)、吡啶(0.0127mL，0.16mmol)和甲基碘(0.0074mL，0.12mmol)在THF(4mL)中的混合物。24小时后，向反应混合物中加入另一份甲基碘(0.0074mL)。再过24小时后，将反应混合物减压浓缩并在硅胶柱上纯化，用1∶1己烷∶EtOAc洗脱得到93，为橙色固体(0.028g，63％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.47(s，1H)，8.29(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.65-7.84(m，4H)，7.54(d，1H)，7.23(s，1H)，4.84(s，2H)，3.26(s，3H)，2.24，6H)；LC-MS(ES+)m/z574(M+H)+，(ES-)m/z 572(M-H)-。
实施例332-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(己酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐 步骤A
将己酰氯(Aldrich，0.026mL，0.19mmol)滴加到40(0.085g，0.16mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室温下搅拌所得到的溶液，2小时后将该反应混合物冷却至0℃，用1N HCl(2X)、水(1X)和盐水洗涤，分出有机层并减压浓缩。所得到的残余物通过硅胶TLC制备板纯化，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脱得到95，为白色固体(0.045g，45％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.95(bs，1H)，9.47(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.64-7.79(m，4H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.83(s，2H)，2.22(s，3H)，2.16(m，2H)，1.38(m，2H)，1.06-1.22(m，4H)，0.78(t，3H)；LC-MS(ESu)m/z 616(M+H)+，(ES-)m/z614(M-H)-。
步骤B将二苯酮95(0.045g，0.073mmol)与1N NaOH(0.08mL，0.08mmol)、水(400mL)和1，4-二噁烷(0.5mL)混合，将所得到的溶液冷冻干燥得到94，为米色固体(0.039g，83％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.44-7.67(m，4H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.84(m，2H)，1.35(m，2H)，1.12-1.22(m，4H)，0.81(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 616(M+H)+，(ES+)m/z 638(M+Na)+。
实施例342-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(庚酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐 步骤A
将庚酰氯(Aldrich，0.028mL，0.18mmol)滴加到40(0.077g，0.15mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室温下搅拌所得到的溶液，2小时后，将该反应混合物冷却至0℃，用1N HCl(2X)、水(1X)和盐水洗涤，分出有机层并减压浓缩。所得到的残余物通过硅胶TLC制备板纯化，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脱得到97，为白色固体(0.058g，61％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.94(s，1H)，9.47(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.78(d，1H)，7.64-7.71(m，3H)，7.54(d，1H)，7.22(d，1H)，4.83(s，2H)，2.22(s，3H)，2.16(m，2H)，1.37(m，2H)，1.10-1.22(m，5H)，0.79(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 630(M+H)+，(ES-)m/z 628(M-H)-。
步骤B将二苯酮97(0.058g，0.092mmol)与1N NaOH(0.10mL，0.10mmol)和水(300mL)混合，将所得到的溶液冷冻干燥得到96，为米色固体(0.047g，78％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.31(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.37-7.53(m，4H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.86(m，2H)，1.34(m，2H)，1.12-1.25(m，7H)，0.82(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 630(M+H)+，(ES+)m/z 652(M+Na)+。
实施例352-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(辛酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐
步骤A 将辛酰氯(Aldrich，0.0304mL，0.178mmol)滴加到40(0.077g，0.15mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室温下搅拌所得到的溶液，2小时后，将该反应混合物冷却至0℃，用1N HCl(2X)、水(1X)和盐水洗涤，分出有机层并减压浓缩。所得到的残余物通过硅胶TLC制备板纯化，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脱得到99，为白色固体(0.044g，45％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.94(bs，1H)，9.45(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.62-7.76(m，4H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.83(s，2H)，2.21(s，3H)，2.11-2.17(m，2H)，1.37(m，2H)，1.15-1.23(m，8H)，0.77-0.85(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 644(M+H)+，(ES-)m/z 642(M-H)-。
步骤B将二苯酮99(0.044g，0.068mmol)与1N NaOH(0.075mL，0.075mmol)、水(300mL)和THF(5mL)混合，将所得到的溶液冷冻干燥得到98，为米色固体(0.023g，51％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.43-7.69(m，4H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.84(m，2H)，1.16-1.39(m，10H)，0.80-0.86(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 644(M+H)+，(ES+)m/z 666(M+Na)+。
实施例362-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(壬酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐 步骤A 将壬酰氯(Aldrich，0.038mL，0.18mmol)滴加到40(0.077g，0.15mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室温下搅拌所得到的溶液，2小时后，将该反应混合物冷却至0℃，用1N HCl(2X)、水(1X)和盐水洗涤，分出有机层并减压浓缩。所得到的残余物通过硅胶TLC制备板纯化，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脱得到101，为白色固体(0.043g，44％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.94(s，1H)，9.46(s，1H)，8.27(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.78(d，1H)，7.64-7.71(m，3H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.83(s，2H)，2.22(s，3H)，2.16(m，2H)，1.39(m，2H)，1.16-1.23(m，11H)，0.81(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 658(M+H)+，(ES-)m/z 656(M-H)-。
步骤B将二苯酮101(0.043g，0.065mmol)与1N NaOH(0.072mL，0.072mmol)、水(350mL)混合，将所得到的溶液冷冻干燥得到100，为米色固体(0.037g，84％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.30(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.44-7.67(m，4H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.84(m，2H)，1.20-1.38(m，14H)，081-0.85(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 658(M+H)+，(ES+)m/z 680(M+Na)+。
实施例37[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丙基酯，钠盐 步骤A 将氯甲酸异丙基酯(1.0M于甲苯中，Aldrich，0.24mL，0.24mmol)滴加到40(0.1g，0.2mmol)和DMAP(0.024g，0.19mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室温下搅拌所得到的溶液，3小时后，将该反应混合物冷却至0℃，用1N HCl(2X)洗涤，加入己烷至浊点并将所得到的悬浮液冷却到0℃15分钟，过滤，用冷的1∶1的CH2Cl2∶己烷(8mL)洗涤并空气干燥，将所得到的固体溶于CH2Cl2中，冷却至0℃并用0.5M NaOH洗涤，水层用1N HCl酸化，用CH2Cl2萃取，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩得到103，为黄色玻璃状物(0.042g，粗品收率36％)。该产物不用进一步纯化应用。LC-MS(ES+)m/z 604(M+H)+，(ES-)m/z 602(M-H)-。
步骤B将二苯酮103(0.042g，0.07mmol)与1N NaOH(0.076mL，0.076mmol)和水(50mL)混合，将所得到的溶液冷冻干燥得到102，为米色固体(0.028g，64％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.66(q，2H)，2.11(s，3H)，1.00(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 612(M+H)+，(ES-)m/z 610(M-H)-。
实施例38[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸乙基酯，钠盐 步骤A 将氯甲酸乙酯(Aldrich，0.022mL，0.23mmol)滴加到40(0.1g，0.2mmol)和DMAP(0.024g，0.19mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室温下搅拌所得到的溶液，1小时后，用1N HCl(2X)洗涤该反应混合物，加入己烷(6mL)，将所得到的悬浮液冷却到0℃1小时，过滤，用Et2O洗涤和空气干燥得到105，为白色固体(0.095g，83％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(bs，1H)，9.49(s，1H)，8.28(m，1H)，8.16(s，1H)，8.07(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(m，1H)，7.67(dd，2H)，7.54(d，1H)，7.23(d，1H)，4.84(s，2H)，4.00(q，2H)，2.22(s，3H)，1.10(t，3H)。
步骤B将二苯酮105(0.095g，0.161mmol)与1N NaOH(0.177mL，0.177mmol)和水(180mL)混合，将所得到的溶液冷冻干燥得到104，为白色固体(0.083g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.66(q，2H)，2.11(s，3H)，1.00(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 612(M+H)+，(ES-)m/z 610(M-H)-。
实施例39[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸甲基酯，钠盐 步骤A 将氯甲酸甲酯(Acros，0.018mL，0.23mmol)滴加到40(0.1g，0.2mmol)和DMAP(0.024g，0.19mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室温下搅拌所得到的溶液，1小时后，用1N HCl(2X)洗涤该反应混合物，加入己烷(6mL)，将所得到的悬浮液冷却到0℃1小时，过滤，用Et2O洗涤和空气干燥得到107，为白色固体(0.102g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.00(bs，1H)，9.50(s，1H)，8.29(s，1H)，8.16(m，1H)，8.07(m，1H)，7.79(d，1H)，7.65-7.71(m，3H)，7.54(d，1H)，7.23(d，1H)，4.84(s，2H)，3.56(s，3H)，2.23(s，3H)。
步骤B将二苯酮107(0.097g，0.168mmol)与1N NaOH(0.185mL，0.185mmol)和水(200mL)混合，将所得到的溶液冷冻干燥得到106，为米色固体(0.082g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.31(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.23(s，3H)，2.11(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 598(M+H)+，(ES-)m/z 596(M-H)-。
实施例402-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐 步骤A 在干冰/丙酮浴中，将1，3，5-三溴苯(9.44g，30mmol)在120mL乙醚中的溶液冷却至-78℃，用10分钟滴加正丁基锂(13.2mL 2.5M的己烷溶液，33mmol)，在-78℃继续搅拌所得到的混合物10分钟，然后用3分钟以少量多次的方式加入六氯乙烷(7.15g，30.2mmol)，然后在-78℃下搅拌反应混合物15分钟，随后在室温搅拌3.2小时。将该混合物在100mL水和100mL EtOAc之间分配，分出水相，另外用100mL EtOAc萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩得到35，为浅棕色固体(7.72g，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.57(t，1H)，7.47(d，2H)。
步骤B
向反应器(反应器1)中加入酰胺7(1.0wt)和甲基叔丁基醚(MTBE，12vol)，向另一反应器(反应器2)中加入35(1.76wt)和MTBE(12vol)。将这些反应器冷却至-50℃并向反应器1中加入n-BuLi(2.5M，2.08vol)，控制加入速度，使温度不超过-40℃，加完后，继续搅拌该反应混合物5分钟，通过真空转移管线将反应器2中浆化的内容物快速转移至反应器1中，用60分钟将温度升高至5℃并在搅拌下向该混合物中加入4N HCl(2.1vol)，5分钟后停止搅拌，使其分相，弃掉水相，加入第二部分4N HCl(2.1vol)，搅拌该混合物，使其分相并弃掉水相，然后加热混合物直至除去14体积，加入庚烷(9vol)并继续蒸馏直至内温达到83℃(此时，溶剂比为14％MTBE/86％庚烷)。用8小时使温度升至20℃，将混合物冷却到0℃1小时，过滤收集产物，用最小体积的庚烷洗涤，在45℃减压干燥产物16小时得到36(72-85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(t，1H)，7.70(t，1H)，7.65(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.36(d，1H)，6.95(d，1H)，3.72(s，3H)。
步骤C 该步骤是对Maligres等[Tet Letters 40，(1999)，8193]描述的方法的改进。通过表面下的气体分散管，用充分分散于溶剂中的缓慢的氩气流使DMF(5.0vol)脱气1小时。用氮气充分吹洗也装配有气体分散管的第二反应器，并加入36(1.0wt)、Zn(CN)2(0.183wt)和1，1-二(二苯基膦基)二茂铁(0.012wt)。将三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加合物(0.009wt)溶于一部分脱气的DMF(～0.01vol)。在搅拌下，向该反应器中的反应混合物中加入平衡量的脱气的DMF和Pd催化剂/DMF混合物。开始表面下鼓入氩气并用1小时将该混合物温热至70℃。搅拌该混合物3-5小时直至LC检测剩下的原料少于＜1％。将该混合物冷却到0℃，并加入含有水(4.5vol)、饱和的NH4Cl水溶液(3.6vol)和浓NH4OH(0.9vol)的溶液，控制加入速度使内温保持在低于20℃，搅拌1小时后，过滤该反应混合物并用总量3体积的水洗涤滤饼并抽干，将所得到的固体悬浮在水(4vol)中并过滤，将滤饼重新悬浮到甲醇-水(9∶1)(3vol)中并用中型滤纸收集，滤饼用冷的(0℃)甲醇(每次2vol)洗涤，将所得到的滤饼转移至干燥箱中，在45℃下减压干燥40小时得到37(93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(t，1H)，7.82(t，1H)，7.76(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.37(d，1H)，6.93(d，1H)，3.67(s，3H)。
步骤D 向反应器中加入37(1.0wt)和二氯甲烷(1.8vol)。加入净BBr3(0.424wt)，控制加入速率维持反应温度≤35℃，在大部分加入期间保持温度＞28℃，在30-35℃保持反应混合物约10分钟并用LC监测反应进程，将该混合物冷却至近室温，期间橙色的硼酸酯结晶，向沉淀物中加入2-丙醇(3.6vol)，同时温度维持在≤32℃，将该混合物冷却到0℃并搅拌30分钟。
收集固体，用异丙醇(1.5vol)洗涤并在50-60℃下真空干燥过夜得到38(93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.43(s，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.78(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.05(d，1H)。
步骤E 向反应容器中加入38(1.0wt)、碳酸钾(1.57当量，0.74wt)和THF(5.0vol)，将所得到的混合物加热至约50℃，加入溴乙酸乙酯(1.53当量，0.87wt)。在50℃搅拌该混合物并通过LC监测该反应，过滤该混合物，滤饼用热的THF(3.0vol)洗涤。向该混合物中加入水(20vol)并冷却至-5℃，加入氢氧化锂一水合物(2.0当量，0.28wt)并在0℃搅拌所得到的混合物约60分钟，加入1.5N HCl(6-7vol)将该混合酸化至pH约4.5，分离各层，在真空下浓缩下层至约三分之一体积，加入异丙醇(4vol)，在真空下浓缩该混合物至约三分之一体积，加入水(7vol)并快速搅拌所得到的混合物1.5小时，冷却至0-5℃保持30分钟并过滤。用热水(50℃，6vol)洗涤滤饼并在40-60℃减压干燥至恒重得到39(88-89％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.19(宽s，1H)，8.32(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.15(d，1H)，4.70(s，2H)。
步骤F 向反应器中加入39(1wt，1当量)和无水乙腈(10vol)，将该混合物加热至35℃并在约1小时缓慢加入草酰氯(0.362wt，1当量)，30分钟后，检测反应的完全程度并检测到未反应的草酰氯，如果需要，再加入草酰氯，反应完成后，通过抽出反应器上部的氮气施加真空(420mbar)除去过量的草酰氯，将所得到的混合物冷却到20℃并加入固体的5(0.638wt，1.2当量)，给反应器施加真空(420mbar)并将反应混合物加热回流(约55℃)直至通过LC证实40完全转化。将混合物冷却到20℃，加入水(2vol)并搅拌所得到的混合物30分钟，然后过滤混合物，用乙腈(2vol)洗涤固体并在60℃下真空干燥(92-96％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.42(s，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(t，1H)，7.63(dd，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.49(d，1H)，7.22(s，2H)，7.19(d，1H)，4.77(s，2H)，2.14(s，3H)。
步骤G 将化合物40(1.0wt)悬浮于乙腈(16wt)中并一次加入丙酸酐(1.0wt)，在60℃加热所得到的白色悬浮液60分钟，然后加入硫酸(0.0022vol)，维持内温60℃2小时，用60分钟将该混合物冷却至20℃，通过HPLC(剩余的40＜1％)确定反应完全，反应完全后，用60分钟将该混合物调温至20℃，在20℃下2小时后过滤该混合物，用乙腈(3×4.0wt)洗涤滤饼并在75℃氮气下减压干燥(约5mmHg，127Torr)(90-95％)得到41。1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ11.93(bs，1H)，9.44(s，1H)，8.28(s，1H)，8.15(m，1H)，7.62-7.69(m，4H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.82(s，2H)，2.20(s，3H)，2.13(m，2H)，0.86(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 574(M+H)+，(ES-)m/z 572(M-H)-。
步骤H 向反应容器中加入41(1.0wt)、碳酸钠(0.203wt)、丙酮(7.9wt)和DMSO(0.44wt)。用1小时将该混合物加热至55℃，在该温度下搅拌3-4小时，然后用20分钟冷却至40℃。过滤该混合物(澄清过滤)至第二反应器(夹套温度＝55℃)中并用丙酮(2×0.79wt)清洗，将滤液加热到55℃，用过滤的甲苯(6.9wt)处理，同时维持内温高于50℃，使产物沉淀，在55℃下维持混合物3小时，然后用1小时将该混合物冷却至20℃，在该温度下维持3小时，过滤并用EtOAc(2×4.5wt，过滤的)洗涤。在过滤漏斗中干燥滤饼，然后再加到第二反应器中，向其中加入乙酸乙酯(9.0wt，过滤的)，用1小时将所得到的白色浆状物加热至55℃，并在该温度下保持3小时，用1小时将其冷却至20℃，并在该温度保持3小时，过滤和用EtOAc(2×4.5wt，过滤的)洗涤。在过滤漏斗中空气干燥滤饼，转移至90℃的真空干燥箱中，在微氮气流中减压干燥(85％)得到34。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.88(q，2H)，0.83(t，3H)。
实施例412-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐，9型将2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(1.0wt)和碳酸钠(0.203wt)悬浮于丙酮(7.9wt)和DMSO(0.44wt)中并用1小时将该混合物加热至55℃，3-4小时后，用20分钟将该混合物冷却到40℃，过滤并加到第二反应器中，用丙酮(2×0.79wt)清洗，将浅黄色滤液加热至55℃，然后用甲苯(6.9wt)处理，同时保持温度高于50℃，当开始结晶时，在55℃下保持该混合物3小时。用1小时将混合物加热至20℃，在此温度下保持3小时，过滤并用EtOAc(2×4.5wt)洗涤，在过滤漏斗中干燥滤饼，将其置于含有乙酸乙酯(9.0wt)的另一反应器中，用1小时将所得到的白色浆液加热到55℃，并在此温度下保持3小时，用1小时将混合物冷却到20℃，在此温度下保持3小时，过滤并用EtOAc(2×4.5wt)洗涤，在过滤漏斗中空气干燥滤饼，然后转移至真空干燥箱中，在90℃、微氮气流中减压干燥产物(约5mmHg，127 Torr)(80-82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.88(q，2H)，0.83(t，3H)。
实施例422-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐，10型在10mL圆底烧瓶中，将2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(100mg)和Na2CO3(37mg)悬浮于丙酮(2.0mL)和DMSO(100μL)中并将烧瓶加热至55℃1小时，将该混合物冷却到室温，过滤并用丙酮(1.0mL)冲洗滤饼。将滤液加热至55℃并用二异丙基醚(2.0mL)处理直至出现浑浊，加入丙酮(1.0mL)使混合物均相化，数小时后再加入二异丙基醚(0.5mL；总量＝2.5mL)使其浑浊，加入异丙醇(500μL)使混合物均相化，然后加入更多的二异丙基醚(0.9mL；总量＝3.4mL)使其浑浊，使混合物混合物回到均相状态，加入更多的二异丙基醚(1.7mL；总量＝4.2mL)和异丙醇(500μL；总量＝1.0mL)并再于55℃搅拌混合物过夜，在烧瓶壁上形成白色沉淀，用手剧烈摇动烧瓶使大部分沉淀破碎，然后充分分散该混合物，加入更多的二异丙基醚(1.0mL；总量＝5.2mL)并将该混合物冷却到室温，通过烧结漏斗过滤，用叔丁基甲基醚冲洗数次，在真空干燥箱中，在80℃、微氮气流中减压(约20Hg)干燥产物得到76mg(73％)的标题化合物。
实施例432-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐，12型向烧瓶中加入2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(1wt)和THF(10vol)。用10分钟滴加溶解于异丙醇(4vol)/THF(1vol)中的叔丁醇钠(1.03eq.，0.17wt)，在室温下搅拌该溶液10分钟并加如甲基异丁基酮(MIBK，10vol)和晶体(0.3％)，在室温下搅拌所得到的混合物3小时，然后过滤，滤饼用MIBK(5vol)洗涤并在过滤器上部分干燥，进一步在75℃减压(20Hg)干燥得到标题化合物(80-91％)。
实施例442-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钾盐向烧瓶中加入2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(1wt)、K2CO3(1.5eq，0.36wt)和乙腈(14vol)，将该混合物加热到70℃并搅拌0.5小时，将悬浮液冷却至室温并过滤到干净烧瓶中，加入异丙醇(10vol)和预形成的钾盐晶种，将所得到的悬浮液在室温下搅拌过夜，过滤分离固体，滤饼用异丙醇(3vol)洗涤，滤饼在过滤器上于氮气氛下部分干燥，然后进一步在90℃减压(20Hg)下干燥得到标题化合物(57％)。
实施例452-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，胆碱盐，1型将2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(20.00g)悬浮于THF(8.0Vol)和去离子水(0.16Vol)中，用30分钟将所得到的悬浮液加热到50℃，达到温度后，用5分钟加入胆碱碳酸氢钠水溶液(75％，0.37Vol)，加完碱后保持内温在50℃30分钟，期间反应混合物变成均匀的浅黄色并停止产生气体，然后用THF(12Vol)稀释混合物，控制稀释速度以维持物料温度高于45℃，1小时内形成浓的白色沉淀，继续搅拌1小时，用60分钟将该混合物冷却至20℃，在20℃下2小时后过滤混合物并用THF(3×5.0Vol)洗涤滤饼，在50℃氮气下减压干燥分离出的物料得到标题化合物(87-92％)。1H NMR(300MHz)δ 9.32(s，1H)，8.31(dd，1H，J＝2.2，1.4Hz)，8.16(t，1H，J＝1.4Hz)，8.08(dd，1H，J＝2.2，1.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，7.53(bd，2H，J＝2.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，7.36(d，1H，.J＝8.3Hz)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，5.32(s，1H)，4.78(s，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.09(s，9H)，2.10(s，3H)，1.88(q，2H，J＝7.5Hz)，0.82(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施例462-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，胆碱盐，1型将2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(20.00g)悬浮于THF(8.0Vol)和去离子水(0.16Vol)中，用30分钟将所得到的悬浮液加热到50℃，达到温度后，用5分钟加入胆碱碳酸氢钠水溶液(75％，0.37Vol)，加完碱后在50℃保持内温30分钟，期间反应混合物变成均匀的浅黄色并停止产生气体，然后用THF(12Vol)稀释混合物，控制稀释速度以维持物料温度高于45℃，加完后，加入晶种，1小时内形成浓的白色沉淀，继续搅拌1小时，用60分钟将该混合物冷却至20℃，在20℃下2小时后过滤混合物并用THF(3×5.0Vol)洗涤滤饼，在50℃氮气下减压干燥分离出的物料得到标题化合物(87-92％)。1H NMR(300MHz)δ9.32(s，1H)，8.31(dd，1H，J＝2.2，1.4Hz)，8.16(t，1H，J＝1.4Hz)，8.08(dd，1H，J＝2.2，1.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，7.53(bd，2H，J＝2.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，7.36(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，5.32(s，1H)，4.78(s，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.09(s，9H)，2.10(s，3H)，1.88(q，2H，J＝7.5Hz)，0.82(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施例472-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钙盐，3型向烧瓶中加入2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(500mg)、乙酰基丙酮酸钙水合物(124mg)和THF(15mL)，将烧瓶加热至55℃，期间该混合物变得特别稠。加入MTBE(5mL)以促进搅拌，然后将混合物在55℃加热搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温(20℃)，过滤并用MTBE洗涤三次，在75℃的真空干燥箱中(约18″Hg)于氮气流下干燥该白色固体得到标题化合物(86％)。
实施例482-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钙盐，2型将2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺悬浮于含有Ca(OMe)2(1当量)的THF中并加热至55℃，在50℃下搅拌该混合物过夜，冷却至室温，用异丙醇稀释，减压蒸发溶剂并再一次用异丙醇稀释以交换溶剂。将混合物蒸发至干并再悬浮到异丙醇中，在室温下搅拌约48小时，然后过滤并在真空干燥箱中于50℃下干燥过夜。
实施例492-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，镁盐将2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(200mg)悬浮于THF(5mL)并加入Mg(OMe)2的MeOH溶液(8.7wt％)，将该悬浮液温热至35℃，减压除去溶剂得到油状物，将其重新悬浮于CH3CN(2mL)中并加热溶解，冷却至约43℃，结果产生结晶，以50μL的增量加入水(共150μL)以增加收率。将悬浮液再加热至35℃，然后慢慢冷却至室温，在减压下将溶解体积减至一般，将样品在室温下不搅拌放置约30分钟，然后过滤并在真空中干燥过夜(50℃，约9.9mmHg)。
实施例502-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，乙醇胺盐在室温下，将2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(500mg)悬浮于5.0-10mL THF中，在室温下向该悬浮液中加入1.0eq.(53μL)乙醇胺，数分钟后发生结晶，在氮气氛下过滤固体并在真空干燥箱(工业真空)中于65℃干燥。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(s，1H)，8.31(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.78(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.70-7.49(m，5H)，7.40(d，J＝-6.0Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，5.10(brs，1H)，4.79(s，2H)，3.56(m，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.91(q，J＝6.0Hz，2H)，0.84(t，J＝6.0Hz，3H)。
实施例512-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，三乙胺盐将2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(100mg)溶解于温热的THF(2.5ml，40℃)中，向该溶液中加入Et3N(25μL)，20分钟内发生结晶产生白色粉末。用Whatman 2号滤纸收集产物并在氮气氛下于真空干燥箱中干燥(50℃，house vacuum)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.37(s，1H)，8.31(m，1H)，8.16(m，1H)，8.09(m，1H)，7.68(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.60-7.49(m，4H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.88(q，J＝6Hz，6H)，2.15(s，3H)，2.0(q，J＝6.0Hz，2H)，1.09(t，J＝6Hz，9H)，0.85(t，J＝6.0Hz，3H)。
实施例52病毒复制的抑制I.HeLa细胞试验HeLa细胞试验按照Kimpton J.和Emerman M.，基于整合的p-半乳糖苷酶基因的活化用敏感细胞系检测复制受容能力和假型人类免疫缺陷病毒，J.Virol.662232-2239(1992)的改进进行，其中HIV-1感染是通过p-半乳糖苷酶受体促进的HIV-LTR的活化检测的，所述受体被结合到CD4+HeLa细胞系的基因组中。p-半乳糖苷酶的定量通过测定化学发光底物(Tropix)完成。相对于未处理的对照，抑制50％(IC50)HIV-1引起的p-半乳糖苷酶信号需要的每一种化合物的浓度对于每一等基因重组病毒进行测定。
A.材料HeLa-CD4-LTR-β-gal细胞系(AIDS Research and ReferenceReagent Program，Division of AIDS，NIAID)DMEM(GibcoBRL#12430-047)胰蛋白酶-EDTA(GibcoBRL#25300-054)热灭活的小牛血清(FBS)(Hyclone#SH30070.03)Geneticin(GibcoBRL#10131-035)Hygromycin B(GibcoBRL#1687-010)96-孔板，黑色，底透明，用组织培养基处理过(Costar #3904)磷酸缓冲液(PBS)(GibcoBRL #14190-144)二甲亚砜(DMSO)(ATCC #741625)Galacto-Star Mammalian受体基因测试体系(Tropix #8085)B.CD4-HIV LTR-β-gal HeLa细胞系的培养和维持HeLa-CD4-LTR-β-gal细胞在含有10％小牛血清+0.2mg/ml遗传霉素+0.1mg/ml潮霉素B的DMEM中繁殖，当细胞的融合程度达到80％(大约每2至3天)通过标准的胰蛋白酶化分离细胞。
C.HIV-1逆转录酶(RT)突变体的构建DNA编码的HIV-1逆转录酶从M13噬菌体亚克隆到普通的穿梭载体(general shuttle vector)pBCSK+，为约1.65kbp EcoRI/HindIII封端的DNA片段。所得到的质粒，pRT2的HIV DNA插入完全是在应用位点导向的诱变试验前排列在两条链上。具体的氨基酸置换用Stratagene Quick Change试剂和得自Oligos的诱变的低聚核苷酸。诱变后，整个诱变体RT编码序列通过两条DNA链的序列分析证实。
D.等基因的HIV-1RT突变病毒的构建突变的HIV-1株通过改进的重组病毒试验(Recombinant VirusAssay)(Kellam P.和Larder B.，重组病毒试验用于评估人类免疫缺陷病毒1型分离物的药物敏感性的快速表现型测试，AntimicrobialAgents and Chemotherapy，3823-30，1994)。将1×107个MT4T-细胞(保存在含有10％小牛血清的RPMI中，每5-6天按照1∶5分离)用EcoRI/HindIII消化的变体RT质粒和BstEII-消化的HIV-1HXB2∧RTDNA在DMRIE-C转染试剂(Gibco)存在下按照供应商建议的步骤进行共转染。通过体内同系重组将每一突变体RT编码序列杂交到RT-缺失的HIV-1病毒DNA骨架中。将转染的细胞培养物扩增并监测直至syncitia形成并且CPE是大量的。通过培养基上清液的离心(clearspin)收获病毒并在-80℃冷冻，作为初始储液。重组的繁殖病毒排列在RT区以证实变体基因型。通过感染MT4细胞进一步增加病毒储液，收获并分成小份冷冻储存。测定用于试验的HeLa MAGI细胞的滴度。
E.病毒储液滴度测定必须测定HIV-1病毒储液在MAGI测试体系中的滴度以建立合适的感染剂量。用于该测试的终点是相对光单位(light units)(RLUs)并且滴度记作RLUs/ml。将病毒储液稀释到(serial 1∶2)到含有10％FBS+25ug/ml DEAE-右旋糖苷的DMEM中并按照下述“步骤”中的描述不加化合物进行测定。
定义为每细胞感染单位的“感染多重性”(MOI)常常不是计算的，但典型地是＜＜1.0。RLUs/ml与感染性的其它测量，如HeLa PFU/ml或MT4 TCID50/ml的关系对于不同批次或不同株可能不一致并应对每一批次进行测定。
F.试验步骤第1天1.用100ul含有10％FBS的DMEM中的HeLa-CD4-LTR-β-gal@按每孔3×103个细胞接种96-孔板(Costar #3904)。温育@37℃，5％CO2过夜。
第2天1.在水浴(室温)中解冻病毒储液并稀释到DMEM+10％FBS+25ug/ml DEAE-右旋糖苷中，达到感染剂量为1500-2000RLU/ml。病毒的稀释取决于储液的滴度(参见上述制备部分)。
2.用8或12头多用抽吸装置除去每一孔中的所有介质。一次用一块板，以防止HeLa-CD4-LTR-β-gal单层干燥。向每一孔中加入35ul(75-100总RLUs)稀释的病毒。温育@37℃，5％CO2两小时。
3.在病毒吸附期间准备化合物滴定板，1.35×最终浓度。一般地，测试化合物以五份阶梯式，从2.7uM(最终2uM)下降至1.35nM(最终1nM)进行自动滴定测定。用这一方案，每一96孔板可测定8个化合物，每个化合物10个稀释点和每一化合物(n＝1)2个对照。将测试化合物滴定到DMEM+10％FBS+0.135％DMSO(最终0.1％)中，每孔中滴定的化合物的最终体积应至少为150ul并且DMSO应为0.135％(最终0.1％)，包括无化合物的对照。
4.从上述步骤3中准备的滴定板的每一孔中移出100ul滴定的化合物，加到病毒吸附板中(上述步骤2)。
5.温育@37℃，5％CO272小时。
第5天1.用8或12头多用抽吸装置除去每一孔中的上清液。一次用一块板，以防止感染的HeLa-CD4-LTR-β-gal单层干燥。
2.用100ul PBS洗涤每一孔。
3.如上述步骤1中所述吸出PBS。
4.加入15ul由Tropix试剂盒提供的裂解缓冲液，轻轻敲打板使裂解缓冲液通过孔的底部。
5.温育@室温至少10分钟6.按照1∶50将Tropix底物(试剂盒试剂)稀释到室温的底物稀释缓冲液(试剂盒试剂)中并且每孔加入100ul。
7.在发光计(Topcount，Packard最好)上读取每一块板。信号是线性的并且在加入底物后直至2小时是恒定的。这些板可以在这2小时期间任何时候读取。
G.数据分析通过下式将原始数据转化成对照的％(每孔的原始信号/在同一排中两个不加化合物对照的原始信号的平均值)×100。通过EitherRobsage或Robofit programs(GW)用对照的百分数对化合物浓度作图。但是缺陷模型为Y＝Vmax*1-(x^n/(K^n+x^n))，可用任何其它的模型给出合理的IC50(式中的“K”)评估。
II.MT4细胞测试A.实验步骤抗病毒HIV活性和化合物产生的细胞毒性平行地通过基于丙锭碘化物的步骤在人类T-细胞亲淋巴性病毒转化的细胞系MT4中测定。用Cetus Pro/Pette将每一份测试化合物无菌地稀释到96-孔板(Costar3598)中的基质(RPMI 1640，10％小牛血清(FCS)和庆大霉素)中。收获指数增长的MT4细胞并在Jouan离心机(CR 412型)中以1000rpm离心10分钟。将细胞饼重新分散于新的介质(RPMI 1640，20％FCS，20％IL-2和庆大霉素)中至密度为5×105个细胞/ml。通过加入稀释的HIV-1(IIIB株)使每份细胞感染，得到100×TCID50的病毒感染的多重性。用介质稀释类似的细胞份得到模型感染的对照。在组织培养器中，在润湿的5％CO2气氛下、37℃使细胞感染1小时。温育1小时后，将病毒/细胞悬浮液用新的介质稀释6倍，并向含有预稀释的化合物的板的每一孔中加入125μl细胞悬浮液。然后将板置于润湿的5％CO2气氛的组织培养器中5天，在培养期最后或者通过(A)丙锭碘化物染色，或者通过(B)MTS四唑鎓染色方法(参考文献5)测定细胞数量并因此评估HIV-诱导的细胞病。
A.对于丙锭碘化物测试，向温育板的每一孔中加入27μl 5％Nonidet-40，用Costar多头移液器充分混合后，将60μl混合物转移至过滤器底的96-孔板中。在自动测试设备(Screen Machine，IdexxLaboratories)中分析这些板，所用对照和标准是3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷，每一测试中的测试浓度为0.01-1μM。3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷的IC50值的预期范围是0.04-0.12μ。这一试验利用丙锭碘化物染料评估每孔中的DNA含量。
B.对于MTS测试，将20μl CellTiter 96 AQ One Solution试剂(Promega # G3582)加到每孔中，加入MTS试剂后75分钟，在TecanSunrise 96-孔板读数器于492nM读取吸收值。
B.分析测试化合物的抗病毒效果用IC50，即使HIV-引起的细胞病效应降低50％的抑制剂浓度，来表示。这一效果通过与未感染的MT4细胞对照相比，测定保留HIV-感染的MT4细胞的细胞生长50％需要的测试化合物的量。IC50通过RoboSage自动曲线拟合程序，5.00版，10-Jul-1995进行计算。
对于每一测试板，对含有未感染的细胞或感染的不含化合物的细胞的孔的结果(相对荧光单位，rfU或OD值)分别进行平均。对于化合物引起的细胞毒性的测定，将含有不同化合物浓度和未感染的细胞的孔的结果与不用化合物处理的未感染细胞的平均值相比较，剩余细胞的百分数通过下式确定
剩余细胞的百分数＝(化合物处理的未感染的细胞，rfU或OD值/未处理的未感染细胞)×100剩余细胞的百分数为79％或更少表明对该化合物在该浓度下化合物引起的细胞毒性是显著的。当发生这种情况时，在这一浓度下，用化合物处理的感染的孔的结果不包括在IC50的计算中。
对于化合物抗病毒活性的测定，将得自含有不同化合物浓度和感染细胞的结果与未感染的和不用化合物处理的感染的细胞的平均值进行比较。病毒抑制的百分率通过下式确定病毒抑制的百分数＝(1-((未处理的未感染的细胞的平均值-处理的感染的细胞)/(未处理的未感染的细胞的平均值-未处理的感染的细胞的平均值)))×100参考文献1.Averett，D.R.，通过两种新的高容量测试评估抗-HIV化合物，J.Virol.Methods 23263-276，1989。
2.Schwartz，O.等，用于研究抗-HIV剂的快速且简单的量热测试，AIDS Res.and Human Retroviruses 4(6)441-447，1988。
3.Daluge，S.M.等，5-氯-2′3′-脱氧-3′氟尿苷(935U83)，具有改进代谢和毒理性能的选择性抗人免疫缺陷病毒剂，Antimicro.Agents and Chemother.38(7)1590-1603，1994。
4.Dornsife，R.E.等，齐多夫定(3′-叠氮基胸苷)和去羟肌苷(二脱氧肌苷)抗人免疫缺陷病毒协同作用与正常人髓祖细胞附加抑制作用的比较，Antimicro.Agents and Chemother.35(2)322-328，1991。
6.Promega Technical Bulletin # TB245。CellTiter 96 AQ OneSolution Cell Proliferation Assay.
母体化合物的抗病毒活性本发明化合物具有抗-HIV活性并且提供对野生型和突变病毒的抗-HIV活性为IC50＝1-1000nM。表1示出本发明化合物与Wyatt等JMed.Chem.1995，第38卷，1657-1665页的化合物1e-1g的抗-HIV活性比较，WT表示野生型病毒；Nev-R表示突变病毒。
化合物，58，40，71化合物1e-1g表1 实施例53在雄性小猎犬中的药物动力学研究按照下述步骤，以固体和溶液形式将化合物3 4(表和曲线中的634A)对雄性小猎犬给药。
用下述方法分析血浆样品在给药测试物前和后定期抽取测试动物的血样。将样品分配到冷却(约+4℃)的含有EDTA抗凝剂的血样管，所述管离心前保存在“冰上”(约+4℃)并分出血浆级分。在取血30分钟内将血浆冷冻(-20℃)保存。
样品制备在室温下解冻血浆样品，旋涡混合10秒钟并将100μL份加至96-孔微孔板上。与样品一起将(100μL)份的峰血浆校正标准物(典型浓度范围＝1-250μg/L)和质量控制(QC)样品分散到微孔板中。向每一样品中加入乙腈(400μL)、标准物和QC样品以沉淀血浆蛋白。将微孔板放到平板振荡器上2分钟以混合孔中的样品，然后离心(3000×g10分钟)。
将孔中的上清液部分转移至新的微孔板中，然后在(无氧)氮气流下于37℃蒸发至干，孔中的残余物用100μL体积的乙腈∶水∶乙酸(40∶59.9∶0.1 v/v/v)重构，将20μL体积用于HPLC-MS-MS分析。
HPLC-MS-MS条件HPLC条件应用HP1100二元(高压混合)溶剂供应系统(AgilantTechnologies)以产生下述的流动相梯度，速率为0.4mL/分钟。应用Aqua C18HPLC柱(3微米颗粒，20mm×2mm[id]，Phenomenex Inc.)以在MS-MS检测前分离样品萃取物。
梯度条件流动相“A”；用氢氧化铵调pH至4.6的0.1％乙酸(水溶液)∶乙腈(95∶5 v/v)流动相“B”；乙腈∶乙酸(99.9∶0.1 v/v)梯度谱；
MS-MS条件自动进样器；HTS-PAL(Leap Technologies)MS-MS系统；Sciex API 365或API 3000(Sciex Inc.)源Turbo IonSpray离子化Negative
停延时间150毫秒/分析物化合物具体条件；
数据处理信号峰面积的测量、校正和定量用Turbo-Quan V1.5(Sciex Inc.)数据采集和处理软件(DAQ)包。DAQ软件在Excel 97(Microsoft Inc.)中以电子数据表形式产生样品浓度结果表。用所含的Excel VBA macro“PK Solutions 2”(Summit Research Services)处理这些数据，用“非区域”方法根据用传统的梯形规则进行浓度-时间曲线下的面积(AUC)测量，计算所引用的药物动力学参数。
表2.化合物34在雄性猎狗中的药物动力学参数概要
这些结果表明口服给药化合物34产生优良的生物利用度。这些结果还表明，在施用化合物34后，活性抑制剂，化合物40，出现在血浆中。
实施例54雄性Sprague-Dawley大鼠中的口服生物利用度方法所用方法大体上如实施例53所述，进行了如下改进样品收集-除了抗凝剂(EDTA)外，在收集样品时向大鼠血液样品中每1mL血液加入了酶抑制剂混合物，其中含有50μL 100mMAEBSF(4-(2-氨基乙基)苯磺酰基氟HCl，CalBioChem，目录编号101500)；200mM苯甲酰胺(CalBioChem，目录编号199001)；和200mM EACA(ε-氨基正己酸，CalBioChem目录编号1381)于FTAHemaglutionation Buffer(Becton Dickson，目录编号4311248)中。
HPLC-MS-MS条件-色谱分离在Phenomenex Aqua C18HPLC MercuryCartridge(3-微米颗粒，20mm×2mm id)或Luna C18柱(50×2mm)上进行。
化合物具体条件
表3.在雄性Sprague-Dawley(CD)大鼠中的口服生物利用度
aAUC0-∝，外推到无限大时，血浆浓度-时间曲线下的面积；Fapp，大约的口服生物利用度，基于对于40，在口服施用40或41和其盐和静脉注射施用40后的剂量-标准化的平均AUC0-∝的比值，用百分数表示。NC表示不能计算(血浆浓度低于检测限度)。
b41和其盐的剂量，用40的摩尔当量剂量表示。
cND表示未测定。
这些结果表明，与母体化合物40相比，口服施用化合物34导致生物利用度提交。结果还表明在施用化合物34或41后，血浆中出现活性抑制剂，化合物40。
实施例55溶解度方法将过量的化合物加到含有1ml 0.1N HCl、水或pH 9的碳酸氢盐缓冲液的5ml小瓶中，向小瓶中放入搅拌子，用盖封闭小瓶并放置在搅拌器上。在室温下搅拌样品。平衡后，将样品离心，用微滴定管将澄清溶液准确地移取到HPLC小瓶中，通过HPLC，用UV检测器并相对于标准确定溶解度。
表4化合物40、41和化合物41的盐的溶解度
ND＝不能检测注所有盐将在0.1N HCl中转化成游离酸结果表明，与化合物40相比，化合物4l及其盐具有改进的溶解性。
实施例562-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，胆碱盐，1型的晶体结构2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺的胆碱盐1型的晶体和分子结构由三维X-射线衍射数据确定，所述数据是用缓慢冷却技术从乙腈中重结晶得到的晶体在150(2)K收集的。最终的晶格参数由在Nonius Kappa CCD衍射仪测定的影像提取的。用石墨单色化的钼辐射(λKα＝0.71073)在5.92°≤2θ≤50.69°范围内得到49834个数据。所述结构是通过直接法和全矩阵最小乘方法推出的，该方法(Δ/σmax＝0.09)对于测得的数据集中于常规结晶学半径R1＝0.050的值，并且对于所有数据R1＝0.067(wR2＝0.132)。用单晶结果计算得到的粉末谱图表明峰位置与测得的x-射线粉末衍射结果很好地吻合(表5)。
权利要求
1.式(IA)化合物或其可药用衍生物 其中R1是独立选自下列的一或多个取代基卤素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6链烯基，其可任选被选自羟基、卤素、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环的取代基取代；C2-6炔基，其可任选被选自羟基、卤素、C6-14芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基取代；和杂环，其任选被选自卤素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和杂环的一个或多个取代基取代；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3选自羟基、卤素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R4选自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5选自氢、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和C3-6环烷基；R6选自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)nCH2CH2OCH3，其中n为0-4；R7选自C3-6环烷基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C6-14芳基、任选被C1-8烷基取代的杂环、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任选被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R8选自C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环；R11选自氢， 和 R12和R13独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基。
2.按照权利要求1的式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6链烯基，其可任选被选自羟基、卤素、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环的取代基取代；C2-6炔基，其可任选被选自羟基、卤素、C6-14芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基取代；和杂环，其任选被一个或多个选自卤素、C1-8烷基、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和杂环的取代基取代；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3选自羟基、卤素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R4选自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5选自氢、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和C3-6环烷基；R6选自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n为0-4；R7选自C3-6环烷基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C6-14芳基、任选被C1-8烷基取代的杂环、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任选被-OC(O)R12取代的C1-8烷基；R8选自C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环；R11选自氢， 和 R12和R13独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基。
3.按照权利要求1的式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2选自卤素、C1-8烷基、-NO2、-CF3和烷氧基；R3为C1-8烷基；R4选自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5选自氢、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8环烷基和C3-6环烷基；R6选自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、-C(O)OC(O)OR7、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n为0-4；R7选自C3-6环烷基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C6-14芳基、任选被C1-8烷基取代的杂环、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任选被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R11选自氢， 和 R12和R13独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基。
4.按照权利要求1的式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R4选自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5选自氢、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和C3-6环烷基；R6选自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n为0-4；R7选自C3-6环烷基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C6-14芳基、任选被C1-8烷基取代的杂环、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任选被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R11选自氢， 和 R12和R13独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基。
5.按照权利要求1的式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和C3-6环烷基；R6选自-C(O)R7和-C(O)OR7；R7选自C3-6环烷基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任选被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R12表示C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基。
6.式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5表示氢；R6选自-C(O)R7和-C(O)OR7；R7表示C1-8烷基。
7.式(IA)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5表示氢；R6选自-C(O)R7和-C(O)OR7；R7表示C1-8烷基。
8.式(IA′)化合物或其可药用衍生物 其中R1a和R1b独立选自氢、卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R14选自 和 条件是，R1a和R1b不都是氢。
9.式IA′化合物或其可药用衍生物，其中，R1a和R1b独立选自卤素、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R14选自 和
10.式(IB)化合物或其可药用衍生物，其中 R1表示独立选自下列的一或多个取代基卤素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6链烯基，其可任选被选自羟基、卤素、C6-14芳基、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环的取代基取代；C2-6炔基，其可任选被选自羟基、卤素、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环的取代基取代；和杂环，其任选被选自卤素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和杂环的一个或多个取代基取代；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3选自羟基、卤素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R8选自C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环；R15和R16独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基、或者R15和R16与和其连接的原子一起形成环，该环任选包括一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中N可任选被选自氢、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代的。
11.按照权利要求8的式(IB)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6链烯基，其可任选被选自羟基、卤素、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环的取代基取代；C2-6炔基，其可任选被选自羟基、卤素、C6-14芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基取代；和杂环，其任选被一个或多个选自卤素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和杂环的取代基取代；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3选自羟基、卤素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R8选自C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环；R15和R16独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基，或者R15和R16与和其连接的原子一起形成环，该环任选包含一或多个选自N、O和S的杂原子，其中N可任选被选自氢、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
12.按照权利要求10的式(IB)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2选自卤素、C1-8烷基、-NO2、-CF3和烷氧基；R3表示C1-8烷基；R15和R16独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基，或者R15和R16与和其连接的原子一起形成环，该环任选包含一或多个选自N、O和S的杂原子，其中N可任选被选自氢、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
13.按照权利要求10的式(IB)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R15和R16独立选自C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基，或者R15和R16与和其连接的原子一起形成环，该环任选包含一或多个选自N、O和S的杂原子，其中N可任选被选自氢、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
14.按照权利要求10的式(IB)化合物或其可药用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，独立选自卤素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示卤素；R3表示C1-8烷基；R15和R16与和其连接的原子一起形成环，该环任选包含一或多个选自N、O和S的杂原子，其中N可任选被选自氢、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
15.选自下述的化合物和其可药用衍生物N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-哌啶基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(4-吗啉基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-{4-[(丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰基)氨基]-3-甲基苯基}磺酰基氨基甲酸异丁基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丁基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸(2-甲氧基乙基)酯；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙酰基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(4-{[(乙氧基甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[甲基(4-吗啉基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-L-异亮氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}缬氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-L-亮氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-D-丙氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}甘氨酰胺；N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-1-甲基脯氨酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[异丁酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[甲基(丙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-(4-{[乙酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(己酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(庚酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(辛酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(壬酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丙基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸乙基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸甲基酯。
16.按照权利要求1-15任-项的化合物，其中的可药用衍生物是盐。
17.按照权利要求16的化合物，其中的盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、胆碱盐、乙醇胺盐和三乙胺盐。
18.选自下述的化合物和其可药用衍生物N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，胆碱盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，乙醇胺盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，钠盐；N-{4-[(丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰基)氨基]-3-甲基苯基}磺酰基氨基甲酸异丁基酯，钠盐；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丁基酯，钠盐；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙酰基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺，钠盐；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}甘氨酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[异丁酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[甲基(丙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-(4-{[乙酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(己酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(庚酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(辛酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(壬酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，钠盐；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丙基酯，钠盐；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸乙基酯，钠盐；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸甲基酯，钠盐。
19.选自下述化合物的钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、胆碱盐、乙醇胺盐和三乙胺盐及其可药用衍生物N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-哌啶基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(4-吗啉基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-{4-[(丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙酰基)氨基]-3-甲基苯基}磺酰基氨基甲酸异丁基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸异丁基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙酰基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(4-{[(乙氧基甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[甲基(4-吗啉基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺。
20.按照权利要求15的化合物的钠盐。
21.按照权利要求15的化合物的胆碱盐。
22.按照权利要求1-21任-项的化合物，所述化合物以未溶剂化形式、溶剂化形式、无定形形式或者溶剂化物和无定形形式的混合物。
23.2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺钠盐形式1、9、10或12。
24.2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺胆碱盐形式1、2、3或4。
25.2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺钙盐形式2和3。
26.按照权利要求1-25任一项的(IA)、(IA′)或(IB)化合物，所述化合物以外消旋体、外消旋体混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体形式存在。
27.在人中治疗和预防病毒感染的方法，包括给所述人施用抗病毒有效量的按照权利要求1-25任一项的化合物。
28.按照权利要求27的方法，其中病毒感染为HIV感染。
29.用于医学治疗的按照权利要求1-25任一项的(IA)、(IA′)或(IB)化合物。
30.按照权利要求1-25任一项的(IA)、(IA′)或(IB)化合物用于制备治疗或预防病毒感染的药物的用途。
31.按照权利要求30的用途，其中病毒感染是HIV感染。
32.一种药物组合物，包括治疗有效量的按照权利要求1-25任一项的化合物和可药用载体。
33.按照权利要求32的药物组合物，为片剂或胶囊剂。
34.按照权利要求32的药物组合物，为液体形式。
35.治疗或预防人病毒感染的方法，包括给所述人施用含有权利要求1-25任一项的化合物和其它治疗剂的组合物。
36.按照权利要求35的方法，其中病毒感染是HIV感染。
37.按照权利要求32的组合物，其中所述组合物包括至少一种选自下列的另外的治疗剂(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羟基甲基)环丁基]鸟嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韦]、9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羟基甲基)-2-oxetanosyl]腺嘌呤(oxetanocin-G)、TMC-114、BMS-232632、无环核苷(例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦和喷昔洛韦)、无环核苷膦酸酯[例如(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亚膦基]二(氧基亚甲基)-2，2-二甲基丙酸(bis-POM-PMEA、阿德福韦酯)、[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(泰诺福韦)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二-(异丙氧基羰基氧基甲基)酯(bis-POC-PMPA)]、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫羰腙和羟基脲)、核苷逆转录酶抑制剂(例如3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT、齐多夫定)、2′，3′-二脱氧胞苷(ddC、扎西他滨)、2′，3′-二脱氧腺苷、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI、去羟肌苷)、2′，3′-二脱氢胸苷(d4T、司他夫定)、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧杂环戊烷(DAPD)、3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphonovir)、2′-脱氧-5-碘-尿苷(碘苷)、(-)-顺式-1-(2-羟基甲基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基)胞嘧啶(拉米夫定)、顺式-1-(2-(羟基甲基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脱氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-二脱氧-3′-氟尿苷、(-)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(阿巴卡韦)、9-[4-羟基-2-(羟基甲基)丁-1-基]-鸟嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和病毒唑)、蛋白酶抑制剂(例如吲哚那韦、利托那韦、nelfinavir、安普那韦、沙奎那韦、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-N-[(R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲基硫代丙酰基]氨基-4-苯基丁酰基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮杂-2-酮二甲烷磺酸盐(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺酰基氨基]苯基]丙基]-4-羟基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氢-2-吡喃酮(tipranavir)、N′-[2(S)-羟基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-Nα-(甲氧基羰基)-N′-[4-(2-吡啶基)苄基]-L-叔亮氨酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羟基-3(S)-(3-羟基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-N-(2-甲基苄基)噻唑烷-4(R)-甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羟基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰氨基)哌嗪基)戊酰胺(MK944A)和GW433908)、干扰素例如α-干扰素、肾分泌抑制剂例如丙磺舒、核苷转运抑制剂例如双嘧达莫；己酮可可豆碱、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、前半胱氨酸、α-天花粉蛋白、乙膦甲酸，以及免疫调节剂例如白细胞介素II或胸腺激素、粒细胞巨噬细胞菌落刺激因子、红细胞生成素、可溶性CD4和其基因工程衍生物、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)[例如TMC-120、TMC-125、奈韦拉平(BI-RG-587)、α-((2-乙酰基-5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯苯乙酰胺(loviride)、1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪一甲磺酸盐(地拉韦定)、(10R，11S，12S)-12-羟基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氢-2H，6H，10H-苯并(1，2-b3，4-b′5，6-b″)三吡喃-2-酮((+)calanolide A)、(4S)-6-氯-4-[1E)-环丙基乙烯基)-3，4-二氢-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)、5-(3，5-二氯苯基)硫基-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1 H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸酯(capravirine)]、糖蛋白120拮抗剂[例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二钠硫基]萘-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)]、细胞因子拮抗剂[例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)和1，11-(1，4-亚苯基二(亚甲基))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷八盐酸盐(AMD-3100)]或融合抑制剂，例如T-20和T-124。
38.按照权利要求35的方法，其中所述治疗剂选自(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羟基甲基)环丁基]鸟嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韦]、9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羟基甲基)-2-oxetanosyl]腺嘌呤(oxetanocin-G)、无环核苷(例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦和喷昔洛韦)、无环核苷膦酸酯[例如(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亚膦基]二(氧基亚甲基)-2，2-二甲基丙酸(bis-POM-PMEA、阿德福韦酯)、[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(泰诺福韦)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二-(异丙氧基羰基氧基甲基)酯(bis-POC-PMPA)]、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫羰腙和羟基脲)、核苷逆转录酶抑制剂(例如3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT、齐多夫定)、2′，3′-二脱氧胞苷(ddC、扎西他滨)、2′，3′-二脱氧腺苷、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI、去羟肌苷)、2′，3′-二脱氢胸苷(d4T、司他夫定)、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧杂环戊烷(DAPD)、3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphonovir)、2′-脱氧-5-碘-尿苷(碘苷)、(-)-顺式-1-(2-羟基甲基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基)胞嘧啶(拉米夫定)、顺式-1-(2-(羟基甲基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脱氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-二脱氧-3′-氟尿苷、(-)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(阿巴卡韦)、9-[4-羟基-2-(羟基甲基)丁-1-基]-鸟嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和病毒唑)、蛋白酶抑制剂(例如吲哚那韦、利托那韦、nelfinavir、安普那韦、沙奎那韦、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-N-[(R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲基硫代丙酰基]氨基-4-苯基丁酰基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮杂-2-酮二甲烷磺酸盐(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺酰基氨基]苯基]丙基]-4-羟基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氢-2-吡喃酮(tipranavir)、N′-[2(S)-羟基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-Nα-(甲氧基羰基)-N′-[4-(2-吡啶基)苄基]-L-叔亮氨酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羟基-3(S)-(3-羟基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-N-(2-甲基苄基)噻唑烷-4(R)-甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羟基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰氨基)哌嗪基)戊酰胺(MK944A)和GW433908)、干扰素例如α-干扰素、肾分泌抑制剂例如丙磺舒、核苷转运抑制剂例如双嘧达莫；己酮可可豆碱、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、前半胱氨酸、α-天花粉蛋白、乙膦甲酸，以及免疫调节剂例如白细胞介素II或胸腺激素、粒细胞巨噬细胞菌落刺激因子、红细胞生成素、可溶性CD4和其基因工程衍生物、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)[例如奈韦拉平(BI-RG-587)、α-((2-乙酰基-5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯苯乙酰胺(loviride)、1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪-甲磺酸盐(地拉韦定)、(10R，11S，12S)-12-羟基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氢-2H，6H，10H-苯并(1，2-b3，4-b′5，6-b″)三吡喃-2-酮((+)calanolide A)、(4S)-6-氯-4-[1E)-环丙基乙烯基)-3，4-二氢-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)、5-(3，5-二氯苯基)硫基-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸酯(capravirine)]、糖蛋白120拮抗剂[例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二钠硫基]萘-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)]、细胞因子拮抗剂[例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)和1，11-(1，4-亚苯基二(亚甲基))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷八盐酸盐(AMD-3100)或融合抑制剂(例如T-20和T-1249)。
39.一种治疗HIV变异病毒的方法，包括施用权利要求1-26任一项的化合物。
40.制备式(IA)化合物的方法 其中R1是独立选自下列的一或多个取代基卤素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6链烯基，其可任选被选自羟基、卤素、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环的取代基取代；C2-6炔基，其可任选被选自羟基、卤素、C6-14芳基、C3-6环烷基和杂环的取代基取代；和杂环，其任选被选自卤素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和杂环的一个或多个取代基取代；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3选自羟基、卤素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R4选自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5选自氢、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和C3-6环烷基；R6选自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)nCH2CH2OCH3，其中n为0-4；R7选自C3-6环烷基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C6-14芳基、任选被C1-8烷基取代的杂环、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)nCH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任选被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R8选自C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基和杂环；R11选自氢， 和 R12和R13独立选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基；包括式(II)化合物和(III)化合物偶联 其中R1、R2、R3和R4如上述定义。
全文摘要
本发明涉及用于抑制HIV逆转录酶，特别是其抗性变种的二苯酮化合物。
文档编号A61K31/63GK1494528SQ02805882
公开日2004年5月5日 申请日期2002年2月28日 优先权日2001年3月2日
发明者J·H·陈, J H 陈 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司