专利名称：二苯甲烷sglt2抑制剂的晶形的制作方法
二苯甲烷SGLT2抑制剂的晶形相关申请的交叉引用本申请要求于2010年6月12日提交的PCT/CN2010/073865的优先权，其就全部目的而言整体并入本文。
背景技术：
已经对钠依赖性(“活性”)葡萄糖共转运蛋白(Sodium-dependentglucosecotransporter, SGLT)(包括SGLTl (主要见于肠刷状缘中)和SGLT2 (局限在肾脏近端小管中))进行了大量评估。特别地，发现SGLT2负责肾脏的大部分葡萄糖重吸收。通过增加尿中葡萄糖排泄量，现在认为对肾脏SGLT的抑制是治疗高血糖症的有效方法(ArakawaK 等，Br JPharmacol 132 :578-86,2001 ；0ku A 等，Diabetes 48 :1794-1800,1999) 该治疗方法的潜力进一步得到了近期发现的支持，即在家族性肾性葡糖尿症(familial renalglucosuria)的情况下SGLT2基因发生突变，所述家族性肾性糖尿症是一种表观良性的综 合症，特征为在正常血清葡萄糖水平和不存在一般性肾功能障碍或其他疾病的情况下的尿糖排泄(Santer R 等，JAm Soc Nephrol 14 =2873-82,2003) 因此，抑制 SGLT (特别是抑制SGLT2)的化合物是用作抗糖尿病药物的有希望的候选(综述于Washburn WN, Expert OpinTher Patents 19 :1485-99，2009)。此外，因为癌细胞表现出比其正常对应细胞提高的葡萄糖摄取，所以已经提出将SGLT抑制作为通过使癌细胞饥饿来治疗癌症的方法。例如，研究表明SGLT2在肺癌转移灶的葡萄糖摄取中发挥重要作用(Ishikawa N等，Jpn J CancerRes 92 =874-9,2001)。因此，SGLT2抑制剂也可用作抗癌剂。除了药学活性外，成功的药物开发的另一个考虑因素是与活性物质本身的物理性质相关的参数。这些参数中的一些是活性物质在多种环境条件下的稳定性、活性物质在药物制剂生产过程中的稳定性、以及活性物质在最终的药物组合物中的稳定性。为了提供必要的稳定性，用在药物中的药物活性物质应当尽可能的纯，使得其在多种环境条件下的长期储存中稳定。另一个需要考虑的因素是活性物质在制剂中的均匀分布，尤其当活性物质是以低剂量给予时。为了确保均匀分布，可以通过例如研磨将活性物质的粒径降低到合适水平。但是，必须避免作为研磨(或微粉化(micronising))之副作用的药物活性物质的分解。因此，考虑到加工中所需的严苛条件，活性物质必须在整个研磨处理中稳定。更进一步，如果活性物质在研磨处理中不稳定，就不太可能以在可再现的方式实现具有指定量活性物质的均匀药物制剂。与制备期望的药物制剂的研磨处理相关的另一个考虑是该过程造成的能量输入和对晶体表面的压力。这在某些情况下可导致多晶形(polymorphous)改变、无定形化或晶格改变。因为药物制剂的药物质量需要活性物质应当始终具有相同的结晶形态，所以从这个观点出发对结晶活性物质的稳定性和特性也有严格要求。药物活性物质的另一个考虑是在制剂中的稳定性，其进而导致特定药物更长的保质期。在这种情况下，保质期是在其中可以无任何活性物质降解之风险地施用药剂的时长。因此，药物在上述药物组合物中在不同储存条件下的高稳定性对于患者和制造商两者来说都是额外的优点。此外，明确定义的晶形的可用性使得能够通过重结晶来纯化药物物质。除了上述要求外，通常应当记住的是固态药物组合物的任何能够提高其物理和化学稳定性的改变都使其比同一药物的较不稳定形式具有显著优点。已经根据于2008年8月22日提交的美国公开No. 2009/0118201、以及于2009年8 月 21 日提交的美国申请 No. 12/545，400 和 PCT/US2009/054585(现在的 TO2010/022313)制备了本发明的化合物。本发明的目的是提供满足上述药物活性物质重要要求的稳定的该化合物晶形。发明概述本发明提供了对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)具有抑制作用的(2S，3R， 4R, 5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)_6_ (羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的晶形。本发明还提供了药物组合物、制备该化合物晶形的方法、单独或与其他治疗剂组合使用化合物治疗受SGLT2抑制之影响的疾病或病症的方法
图I提供了结晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)节基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的X-射线粉末衍射(XRPD)谱。图2提供了图I中的XRPD谱的XRPD数据表。图3提供了结晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)节基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的拉曼光谱。图4提供了图3的拉曼光谱的拉曼峰列表。图5提供了结晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)节基)苯基)_6_(轻甲基)四氢-2H-卩比喃-3,4, 5-三醇的热重分析(thermalgravimetricanalysis, TGA)。图6提供了结晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)节基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的差示扫描量热法(DSC)谱。图7提供了结晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)节基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的晶胞数据表。图8提供了制备结晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的方案。发明详述I.定义本文所使用的术语“治疗”是指使该术语所适用的疾病或病症或者该疾病或病症的一种或更多种症状的发作延迟、发展被延缓或逆转、或使其减轻或对其进行预防。本文所使用的术语“施用”是指针对对象的经口施用，作为栓剂、局部接触、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鼻内或皮下的施用，或植入缓释装置(例如迷你型渗透泵)。施用为通过包括胃肠外、经粘膜(例如口腔、鼻、阴道、直肠或透皮)的任何途径。胃肠外施用包括例如静脉内、肌内、小动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅骨内。其他的递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉输注、透皮贴片等。本文所使用的术语“前药”是指在施用后通过一些化学或生理过程在体内释放生物活性化合物的前体化合物(例如，达到生理pH或通过酶作用转化成生物活性化合物的前药)。前药本身可以有或没有期望的生物活性。本文所使用的术语“化合物”是指通过任何方法所产生的分子，所述方式包括但不限于体外合成或者原位或体内产生。术语“受控释放”、“持续释放”、“延长释放”(extended release) ”和“定时释放(timed release) ”意在可互换地指其中药物非立即释放的任何含药物制剂，即对于“受控释放”制剂而言，经口施用不导致药物立即释放进吸收池(absorption pool)。这些术语可与 Remington :The Science andPractice of Pharmacy,第 21 版,Gennaro编辑，LippencottWilliams &ffilkins (2003)中定义的“非立即释放”互换使用。如本文所讨论的，可参考以下反应式来从动力学上定义立即释放和非立即释放
权利要求
1.下式化合物的晶形
2.根据权利要求I所述的晶形，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图包含位于5.4、11.2,11. 3,11. 9,12. 9,15. 5,16. 3,17. 8,19. 1,20. 0,20. 6,20. 7,21. 2,22. 8,23. 0,23. 4、23.6,23. 9,24. 7,25. 4,25. 8、27· 8 和 28. 2 度 2 Θ (±0. I 度 2 Θ )的一个或更多个峰，其中所述XRPD用CuKal射线产生。
3.根据权利要求2所述的晶形，其特征在于XRPD包含位于12.9、19.I和20. 7度2 Θ (±0. I度2Θ)的峰，其中所述XRPD用CuKal射线产生。
4.根据权利要求2所述的晶形，其特征在于XRPD包含位于11.2、12.9、15.5、17.8、19. 1、20. O和20. 7度2Θ (±0. I度2 Θ )的峰，其中所述XRPD用CuKa i射线产生。
5.根据权利要求2所述的晶形，其特征在于XRPD包含位于11.2、12.9、15.5、17.8、19. 1、20.0、20.6、20.7、21.2和22.8度20 (±0. I 度 2Θ)的峰，其中所述 XRPD 用 CuKa 丨射线产生。
6.根据权利要求2所述的晶形，其特征在于XRPD包含位于5.4、11.2、11.9、12.9、15.5,16. 3,17. 8和19. I度2 Θ (±0. I度2 Θ )的峰，其中所述XRPD用CuKal射线产生。
7.根据权利要求2所述的晶形，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图包含位于11.2和12.9度2 Θ (±0. I度2Θ)的峰，其中所述XRH)用CuKal射线产生。
8.根据权利要求I所述的晶形，其特征在于XRPD峰基本上与图2的那些一致。
9.根据权利要求I所述的晶形，其特征在于拉曼光谱包含位于约353、688、825、1178、1205、1212、1608、2945、3010 和 3063cm-1 的一个或更多个峰。
10.根据权利要求I所述的晶形，其特征在于拉曼光谱包含位于约353、688和825CHT1的峰。
11.根据权利要求I所述的晶形，其特征在于拉曼峰基本上与图4的那些一致。
12.根据权利要求I所述的晶形，其特征在于 X-射线粉末衍射(XRPD)图包含位于 5. 4,11. 2,11. 3,11. 9,12. 9,15. 5,16. 3,17. 8、19.1,20. 0,20. 6,20. 7,21. 2,22. 8,23. 0,23. 4,23. 6,23. 9,24. 7,25. 4,25. 8,27. 8 和 28. 2度2Θ (±0. I度2Θ)的一个或更多个峰，其中所述XRH)用CuKal射线产生；和 拉曼光谱包含位于约 353、688、825、1178、1205、1212、1608、2945、3010 和 3063cm-1 的一个或更多个峰。
13.根据权利要求12所述的晶形，其特征在于 X-射线粉末衍射(XRPD)图包含位于 11. 2,12. 9,15. 5,17. 8,19. 1,20. 0,20. 6,20. 7、21.2和22.8和28. 2度2 Θ (±0. I度2 Θ )的一个或更多个峰，其中所述XRPD用CuKa丨射线产生；和 拉曼光谱包含位于约353、688和825CHT1的一个或更多个峰。
14.根据权利要求I所述的晶形，其特征在于DSC吸热在约136°C。
15.根据权利要求I所述的晶形，其特征在于晶胞数据基本上与图7—致。
16.一种药物组合物，其包含可药用赋形剂以及化合物(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4,5-三醇的晶形。
17.经同位素标记的权利要求I的化合物的晶形。
18.制备权利要求I的化合物的晶形的方法，所述方法包括步骤 (a)通过混合将(2S,3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)节基)苯基)-6_(羟甲基)四氢-2!1-吡喃-3，4，5-三醇双(L-脯氨酸)复合物与合适的溶剂合并以形成溶液； (b)向所述溶液中加入沉淀溶剂以得到混合物；和 (c)从所述混合物中分离所述晶形。
19.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(a)中的所述溶剂选自甲醇和乙醇。
20.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(a)的所述溶剂为甲醇。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述沉淀溶剂为水。
22.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(a)的所述溶剂为甲醇且所述沉淀溶剂为水。
23.根据权利要求22所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物中甲醇与水的比例为按体积计约I : I至约1:9。
24.根据权利要求22所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物中甲醇与水的比例为按体积计约1:5。
25.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物中复合物与溶剂和沉淀溶剂的比例为约I 10至约I 25 (w/v) O
26.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物还包含碱。
27.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物还包含盐。
28.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物还包含权利要求I所述化合物的晶种。
29.制备权利要求I的化合物的晶形的方法，所述方法包括以下步骤 (a)通过混合将(2S,3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)节基)苯基)-6_(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇与合适的溶剂合并以形成溶液；和 (b)从所述溶液中分离所述晶形。
30.根据权利要求29所述的方法，所述方法包括以下步骤 (a)通过混合将无定形的(2S,3R, 4R, 5S, 6R) _2_ (4_氣_3_ (4_ (2_环丙氧基乙氧基)节基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇与合适的溶剂合并以形成溶液；和 (b)向所述溶液中加入沉淀溶剂以形成混合物；和 (c)从所述混合物中分离所述晶形。
31.根据权利要求29所述的方法，还包括向所述溶液中加入沉淀溶剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中步骤(a)中的所述溶剂选自甲醇和乙醇。
33.根据权利要求31所述的方法，其中步骤(a)中的所述溶剂为甲醇。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述沉淀溶剂为水。
35.根据权利要求31所述的方法，其中步骤(a)中的所述溶剂为甲醇且所述沉淀溶剂为水。
36.根据权利要求35所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物中甲醇与水的比例为按体积计约I : I至约1:9。
37.根据权利要求35所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物中甲醇与水的比例为按体积计约1:5。
38.根据权利要求31所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物中复合物与溶剂和沉淀溶剂的比例为按体积计约I : I至约I : 9。
39.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶液还包含权利要求I所述化合物的晶种。
40.根据权利要求31所述的方法，其中(25，31 ，41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇为无定形的(2S，3R，4R, 5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)_6_ (羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。
41.根据权利要求40所述的方法，其中无定形的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)_6_(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-二醇是由(2S, 3R,4R, 5S,6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)节基)苯基)-6-(轻甲基)四氢_2!1-吡喃-3，4，5-三醇双(L-脯氨酸)通过以下步骤制备的 (a2)通过混合将(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)节基)苯基)-6_(羟甲基)四氢-2!1-吡喃-3，4，5-三醇双(L-脯氨酸)复合物与合适的溶剂混合物合并以形成溶液；和 (a3)从步骤(a2)的所述溶液中分离无定形的(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4,5-三醇。
42.根据权利要求41所述的方法，其中步骤(a2)的所述溶剂混合物包含有机溶剂和水性溶剂。
43.根据权利要求41所述的方法，其中步骤(a2)的所述溶剂混合物包含乙酸乙酯和水。
44.一种治疗受抑制SGLT2之影响的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含权利要求I的化合物的晶形，其中所述疾病或病症选自I型糖尿病、2型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症、胰岛素抗性、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、异常脂肪血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和癌症。
45.一种治疗受抑制SGLT2之影响的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含权利要求I的化合物的晶形。
全文摘要
公开了对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2具有抑制作用的化合物的晶形。还公开了药物组合物、制备该结晶化合物的方法、以及单独或与其他治疗剂组合来使用该结晶化合物用于治疗受SGLT或SGLT2抑制之影响的疾病或病症的方法。
文档编号C07H7/04GK102933592SQ201180028665
公开日2013年2月13日 申请日期2011年6月10日 优先权日2010年6月12日
发明者蔡孟庄, 刘倩, 徐鸽, 吕彬华, 布赖恩·西德, 雅克·Y·罗贝热 申请人:泰拉科斯有限公司