作为肾酪氨酸激酶抑制剂的双环杂芳基环烷基二胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及双环杂芳基环烷基二胺衍生物、生产它们的方法、它们作为SYK抑制剂的用途以及含有它们的药用组合物。
【专利说明】作为肾酪氨酸激酶抑制剂的双环杂芳基环烷基二胺衍生物
[0001] 本发明涉及双环杂芳基环烷基二胺衍生物、生产它们的方法、它们作为药物的用 途以及含有它们的药用组合物。
[0002] 据述，与ZAP70 -起，肾酪氨酸激酶（SYK)是酪氨酸激酶SYK家族的一员，这些非 受体型细胞质酪氨酸激酶共有一个由连接域分隔的特征双重SH2域。
[0003] 据进一步描述，SYK在B细胞活化信号的传输中起关键作用，因此，抑制SYK对于 治疗自身免疫性疾病是有效的。
[0004]目前，关于SYK在上皮细胞恶性肿瘤中的作用存在争议。多名作者提出，异常的 SYK功能会加速鼻咽癌和头颈癌的转化，而另外的作者则认为对乳腺癌和胃癌具有肿瘤抑 制剂的作用。
[0005] 本发明的化合物通常对SYK显示强的抑制作用，因此，可以用于治疗多种疾病，例 如可以用于与自身免疫系统有关的疾病和/或病症。
[0006] 因此，本发明提供式（I)化合物或其可药用的盐，
[0007]
[0008] 其中
【权利要求】
1. 式（I)化合物或其可药用的盐：
其中 Xl 为 CRl ; X2 为 CH ; Y为012或O ; A为具有8 - 10个环原子的双环杂芳基，其中1 一 3个所述环原子为选自N、0和S的 杂原子，并且所述杂芳基可以是未取代的，或者是在碳原子上被R2取代的或在氮原子被R3 取代的； Rl为H、Hal或Ch烷基； R2为H、Cp4烷基、C 3_5环烷基、CN或Hal ;且 R3为H或烷基。
2. 权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中 Xl 为 CH ; X2 为 CH ; Y 为 CH2; A为具有8 - 10个环原子的双环杂芳基，其中1 一 2个所述环原子为选自N、0和S的 杂原子，且所述杂芳基可以是未取代的，或者是在碳原子上被R2取代的或在氮原子被R3取 代的； R2为H、Cp4烷基、C 3_5环烷基、CN或Hal ;且 R3为H或烷基。
3. 权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中 Xl 为 CH ; X2 为 CH ; Y 为 CH2; A为未取代的或取代的吲哚部分，其中取代基为R2且与吲哚部分的碳原子连接，其中 R2为Cp4烧基。
4. 权利要求1的化合物，该化合物为式（II)化合物或其可药用的盐， 其中：
Y为〇12或0;且 R2为H、Cp4烷基或Hal。
5. 权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中 Y为〇12;且 R2为H、Cp4烷基或Hal。
6. 权利要求1的化合物或其可药用的盐，所述化合物选自： 7-((IR, 2S)-2-氨基-环己基氨基）_8_氟-5-(5-氟-3-甲基-IH- Π 引哚-7-基氨 基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7-((IR, 2S)-2-氨基-环己基氨基）_8_氟_5_(喹啉-5-基氨基）-3H_批陡并[3, 4_d] 哒嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-环己基氨基）-5- (3-甲基-IH-吲哚-7-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-环己基氨基）-5- (1-甲基-IH-吲哚-4-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-环己基氨基）-5- (2-甲基-2H-吲唑-4-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-环己基氨基）-5- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-7-基氨基）-3H-吡 啶并[3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(喹啉-6-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒 嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-环己基氨基）-5-(苯并呋喃-4-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d] 哒嗪-4-酮； 7-((IR, 2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(苯并[b]噻吩-4-基氨基）-3H-批陡并 [3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7_((1R，2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(2-甲基-喹啉-5-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7-((IR, 2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(1H-吲哚-4-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒 嗪-4-酮； 7-((IR, 2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(1H-吲唑-4-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒 嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(喹啉-3-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒 嗪-4-酮； 7-((IR, 2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(1H-吲哚-7-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒 嗪-4-酮； 7_((1R，2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(8-甲基-喹啉-5-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7-[7-((11?，25)-2-氨基-环己基氨基）-4-氧代-3,4-二氢-吡啶并[3,4-(1]哒 嗪-5-基氨基]-IH-吲哚-3-甲腈， 7- ((IR, 2S) -2-氨基-环己基氨基）-5- (7-甲基-IH-吲哚-4-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(喹啉-5-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒 嗪-4-酮； 7- ((IR, 2S) -2-氨基-环己基氨基）-5- (2-甲基-IH-吲哚-4-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(喹喔啉-6-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒 嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(喹啉-7-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒 嗪-4-酮； 7-((1R，2S)-2-氨基-环己基氨基）-5-(喹啉-8-基氨基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒 嗪-4-酮； 7- ((3R，4R) -3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-5- (3-甲基-IH-吲哚-7-基氨 基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7- ((3R，4R) -3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-5-(苯并[b]噻吩-4-基氨基）-3H-吡 啶并[3, 4-d]哒嗪-4-酮； 7- ((3R，4R) -3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-5- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-7-基氨 基）-3H-吡啶并[3, 4-d]哒嗪-4-酮；和 7- ((3R，4R) -3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-5- (1H-吲哚-7-基氨基）-3H-吡啶并 [3, 4-d]哒嗪-4-酮。
7. 药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的权利要求1 一 6中任一项的化合物或 其可药用的盐和一或多种可药用的载体。
8. 组合产品，该组合产品含有治疗有效量的权利要求1 一 6中任一项的化合物或其可 药用的盐以及一或多种治疗合用的活性药物。
9. 调节个体SYK活性的方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的权利要求1 一 6 中任一项的化合物或其可药用的盐。
10. 权利要求1 一 6中任一项的化合物，用作药物。
11. 权利要求1 一 6中任一项的化合物在生产用于治疗SYK活性介导的或对SYK活性 敏感的疾病或紊乱的药物中的用途。
【文档编号】A61P29/00GK104520297SQ201380041562
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年8月12日 优先权日:2012年8月13日
【发明者】G·托马, P·比尔迈耶, 艾斯 M·范, A·B·史密斯 申请人:诺华股份有限公司