专利名称：高纯晶形头孢呋辛1－乙酰氧乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及生产高纯晶形头孢呋辛1-乙酰氧乙酯(头孢呋辛酯)的改进方法。
化合物(6R，7R)-3-氨甲酰氧甲基-7-[(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基]ceph-3-em-4-羧酸(头孢呋辛)是一种对格兰氏阳性和格兰氏阴性微生物具有高广谱活性的抗生素。由于这种化合物对许多格兰氏阳性和格兰氏阴性微生物产生的β-乳胺酶(lactamase)具有很高的稳定性，因此增强了这种性质。然而，头孢呋辛及其盐难于从胃肠道中吸收，因此口服后血清和尿中的含量很低。
现已知道有许多口服后能从胃肠道中吸收的头孢呋辛。英国专利说明书1,571,683揭示了许多具有明显的口服抗生素潜在效能的头孢呋辛酯类。所述的头孢呋辛酯也包括在英国专利说明书1,571,683揭示的酯类中。
英国专利说明书1,571,683揭示了一种生产头孢呋辛酯的方法。该方法包括用(RS)-1-乙酰氧乙基溴酯化头孢呋辛。然而，该方法的缺点是酯化头孢呋辛时需加入碱，以及包括用无水无机化合物干燥生成的头孢呋辛酯的步骤。另外，英国专利说明书1,571,683所述的结晶方法不能有效地用于工业规模生产，使得结晶头孢呋辛酯的产率很低。
英国专利说明书2,145,409揭示了一种头孢呋辛酯的制备方法。该方法包括用(RS)-1-乙酰氧乙基溴酯化头孢呋辛钠以及从头孢呋辛酯的有机溶剂或含水溶剂或其混合物的溶液中结晶出生成的头孢呋辛酯。用该方法制造所需头孢呋辛酯的产率较高。然而，该方法的缺点在于酯化时需要加入碱，而且所得的结晶头孢呋辛酯含有约0.05-0.7％头孢呋辛酯的Δ2-异构体和E-异构体杂质。
因此，本发明的目的在于提供一种高产率地生产高纯度晶形头孢呋辛酯的改进方法，这种方法克服了上述现有技术中的缺陷。
出人意料是我们高产率地制得了高纯度晶形头孢呋辛酯，这种头孢呋辛酯含有0.05％以下含有头孢呋辛酯Δ2-异构体和E-异构体的杂质。
用本发明方法制得的晶形头孢呋辛酯中的杂质含量明显低于用英国专利说明书2,145,409中所述方法制得的相应晶形头孢呋辛酯中的杂质含量。
按照本发明，在不加入任何碱的条件下将用乙酰溴和乙醛反应制得的(RS)-1-乙酰氧乙基溴与头孢呋辛的无机盐(头孢呋辛钠或头孢呋辛钾)混合，然后为了从溶液中结晶出头孢呋辛酯，将异丙醇和正己烷用作结晶溶剂。
本发明提供了一种生产具有如下结构(I)的高纯度晶形头孢呋辛酯的改进方法
该方法包括用(RS)-1-乙酰氧乙基溴酯化具有结构(II)的头孢呋辛，从有机溶剂溶液中结晶出形成的头孢呋辛酯，然后干燥和分离产物，其特征在于在不加入任何碱的相对中性的条件下进行头孢呋辛无机盐的酯化反应，以及将异丙醇和正己烷用作结晶溶剂进行头孢呋辛酯的结晶，
式中M是Na或K。
本发明所用的结晶溶剂异丙醇和正己烷既可使用其混合物也可单独使用，即先加入异丙醇，然后加入正己烷。
本发明的一个优选方面是，在10-45℃的温度下结晶进行1-4小时。
在生产结晶头孢呋辛酯的本发明方法中，对于化合物(RS)-1-乙酰氧乙基溴与头孢呋辛无机盐的酯化反应，不用任何碱。因此，这表明本发明方法的步骤比英国专利说明书1,571,683和2,145,409中所述的相应方法更简便。
另外，虽然用本发明方法制得的结晶头孢呋辛酯含有低于0.05％含有头孢呋辛酯Δ2-异构体和E-异构体的杂质，但产物中R异构体和S异构体的化学计量比接近于1∶1。因此，用本发明方法制得的结晶头孢呋辛酯的纯度比用英国专利说明书1,571,683和2,145,409中所述方法制得的相应头孢呋辛酯高10倍或更高。所以，很明显本发明方法比现有方法产生了更多的商业利益。
实施例现在用如下的实施例对本发明作进一步说明，但本发明绝不局限于这些实施例。
实施例1将10克头孢呋辛钠和50毫升二甲基乙酰胺混合，搅拌混合物，并使其冷却至3℃。在搅拌着的混合物中加入5.63克乙酸(1-溴乙)酯。将该混合物再搅拌3小时，把反应混合物加入150毫升乙酸乙酯和100毫升碳酸氢钠水溶液的混合物中，继续搅拌1小时。分离有机相，依次用50毫升1N盐酸水溶液和50毫升20％氯化钠水溶液进行洗涤。分离有机相，依次用15毫升2％碳酸氢钠水溶液和50毫升20％氯化钠水溶液进行洗涤。有机相用1.0克活性炭脱色，过滤，用20毫升乙酸乙酯洗涤。滤液在40℃时减压蒸馏，然后在真空蒸发至30克。在形成的浓缩物中加入33毫升异丙醇。将混合物搅拌1小时，直到结晶良好进行为止。加入66毫升正己烷，继续搅拌1小时，使结晶进行完全。过滤形成的晶体，用异丙醇和正己烷的混合物洗涤，在35℃干燥，得到9.56克结晶头孢呋辛酯。[α]D(二噁烷中1％溶液)+38NMR(δ，CDCl3+DMSO-d)1.53(d，3H)，2.07(s，3H)，3.57(br.S，2H)，3.97(s，3H)，4.83(br.S，2H)，5.85(ABq，1H)，6.20(br.S，2H)，6.47～6.8(m，2H)，6.90～7.20(q，1H)，7.60(br.S，1H)，9.63(d，1H)异构体比(HPLC)1∶1.06用HPLC测得的杂质Δ2异构体为0.02％，E-异构体为0.03％。
实施例2除了一起加入70毫升异丙醇和正己烷的混合溶剂，而不是按实施例1分别加入33毫升异丙醇和66毫升正己烷进行结晶以外，按实施例1相同的方法进行本实施例。异构体比(HPLC)1∶1.06用HPLC测得的杂质Δ2异构体为0.03％，E-异构体为0.03％。
权利要求
1.一种生产具有如下结构(I)的高纯度晶形头孢呋辛酯的方法
该方法包括用(RS)-1-乙酰氧乙基溴酯化具有结构(II)的头孢呋辛，从有机溶剂溶液中结晶出形成的头孢呋辛酯，然后干燥和分离产物，其特征在于在不加入任何碱的相对中性的条件下进行头孢呋辛无机盐的酯化反应，以及将异丙醇和正己烷用作结晶溶剂进行头孢呋辛酯的结晶，
式中M是Na或K。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于用作结晶溶剂的异丙醇和正己烷的混合比例为1∶2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于先加入异丙醇使头孢呋辛酯结晶，然后加入正己烷使结晶完全。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于在10-45℃温度下结晶进行1到4小时。
全文摘要
本发明公开一种生产高纯度晶形头孢呋辛酯(头孢呋辛1－乙酰氧乙酯)的改进方法,其特征在于在不加入任何碱的相对中性的条件下进行头孢呋辛无机盐的酯化反应,以及将异丙醇和正己烷用作结晶溶剂进行头孢呋辛酯的结晶。
文档编号A61K31/545GK1199735SQ97113148
公开日1998年11月25日 申请日期1997年5月15日 优先权日1997年5月15日
发明者李光赫, 尹容植, 崔光道 申请人:第一制糖株式会社