专利名称：胆碱素性拮抗剂贴剂的制作方法
技术领域：
本发明属于一种胆碱素性拮抗剂贴剂，具体属于一种胆碱素性拮抗剂贴剂的皮肤渗透促进剂。
东茛菪碱(Scopolamine)是一种常见的胆碱素性拮抗剂(CholinergicAntagonists)，胆碱素性拮抗剂选择性地阻断自主神经中副交感神经的毒蕈素性接受体(Muscarinic Receptor)，此类药物将抑制所有副交感神经作用，除了会阻断部分胆碱性交感神经元如汗腺神经之外，对其它的自主神经元均无作用，临床应用常作为抗动晕症药(Anti-Motion Sickness；俗称晕车药)、散瞳剂、及产妇生产时与麻醉剂共用或治疗其它一些神经疾病。
车莨菪碱曾被制作成为经皮吸收的贴片，贴于耳后给药，经由皮肤吸收后传输至目标物(Target)由于皮肤角质层原是一排列整齐脂溶性的保护膜，不仅可以避免体内水份流失，也防止外界异物的侵入，因此一般药物常会面临角质层障碍，并不容易经皮肤进入体液，尤其是人种皮肤的差异，容易造成药物渗透性的差异更大，因此必须佐以皮肤渗透促进剂来减少人种皮肤差异性，帮助药物穿透，此时渗透促进剂乃扮演一药物携带者(Drug Carrier)的角色。
皮肤渗透促进剂可以是一种界面活性剂(Surfactant)，这种化合物也常被用于各种化妆品的配方中，以帮助主成份的传输或是作为乳化剂，以增进保养或美化皮肤的效果。这种界面活性剂的结构一端通常为亲脂性的长碳链，而另一端为亲水性的梭基(Hydroxyl group)或胺基(Amine group)，此亲水性的功能基又往往与主成份键结，而形成携带者。这样的化合物组成在药物设计中也经常起着重要作用。
不同的界面活性剂对不同的药物具有不同的皮肤渗透能力，因此如何选择一适当的渗透促进剂组成便成为一重要课题。所以，本发明针对莨菪碱使用不同的界面活性剂加以比较其皮肤加强渗透的能力，以选出最佳的皮肤渗透促进剂，并以最适当的促进渗透剂组合做浓度梯度比较，进一步探讨其具加成渗透力的特性。
本发明的目的在于提供一种新的皮肤渗透促进剂配方以促进胆碱素性拮抗剂东茛菪碱贴剂的吸收。
为达上述目的，本发明揭示一渗透促进剂以促进胆碱素性拮抗贴剂的皮肤吸收及渗透，其中该贴剂的配方包括一压克力感压胶；东茛菪碱一渗透促进剂，其中此渗透促进剂系由一聚乙二醇类界面活化剂衍生物与一醯胺类界面活化剂衍生物所组成的族群所得到。
其中，东茛菪碱的浓度在3％～20％左右。
所述聚乙二醇类界面活化剂衍生物的浓度大约为1％至5％左右。
该聚乙二醇类界面活化剂衍生物为聚乙二醇-8甘油基辛酸酯；也可为聚乙二醇-6甘油基单油酸脂。
此外，所述的醯胺类界面活化衍生物的浓度大约为2.5％左右。
该醯胺类界面活化剂衍生物为90％月桂酸二乙醇醯胺与6％二乙醇胺；或为90％椰子脂肪酸二乙醇醯胺与6％二乙醇胺。
本发明由于在胆碱素性贴剂中添加了由聚乙二醇类界面活化剂衍生物与醯胺类界面活化剂衍生物所组成的族群所选出的合理浓度配比的皮肤渗透促进剂，从而大大提高了东茛菪碱贴剂对皮肤的渗透能力，促进皮肤对药物的吸收因而明显提高疗效。据测定，聚乙二醇类与醯胺类具加成的渗透效果，其加强倍数约为2.2-2.8倍。
以下结合实施例及附图对本发明作详细说明图式说明
图1为本发明中皮肤渗透促进剂90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与聚乙二醇-8甘油基辛酸酯对东茛菪碱皮肤渗透的加成作用曲线图；图2为本发明中在添加压克力感压胶2516与10％的东茛菪碱的组成配方，皮肤渗透促进剂90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与聚乙二醇-8甘油基辛酸酯的促进作用曲线比较图；图3为本发明中在添加压克力感压胶MA31与10％的东莨菪碱的组成配方，皮肤渗透促进剂90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与聚乙二醇-8甘油基辛酸酯的促进作用曲线比较图；以及图4为本发明中在添加压克力感压胶Gelva737与10％的东茛菪碱的组成配方，皮肤渗透促进剂90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与聚乙二醇-8甘油基辛酸酯的促进作用曲线比较图。
物件标号说明100压克力感压胶2516与3.5％的东茛菪碱102压克力感压胶2516、3.5％的东茛菪碱与2.5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺104压克力感压胶2516、3.5％的东茛菪碱、2.5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与1.0％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯106压克力感压胶2516、3.5％的东茛菪碱、2.5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与2.5％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯108压克力感压胶2516、3.5％的东莨菪碱、2.5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与5.0％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯110压克力感压胶2516与16.0％的东莨菪碱112压克力感压胶2516、10.0％的东莨菪碱与5％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯114压克力感压胶2516、10.0％的东莨菪碱与5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺116压克力感压胶MA31与10.0％的东莨菪碱118压克力感压胶MA31、10.0％的东茛菪碱与5％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯120压克力感压胶MA31、10.0％的东茛菪碱与5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺122压克力感压胶Gelva 737与10.0％的东茛菪碱124压克力感压胶Gelva 737、10.0％的东茛菪碱与5％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯126压克力感压胶Gelva 737、10.0％的东莨菪碱与5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺实施例如图1所示，本发明所揭示的东茛菪碱贴剂配方如下提供一压克力感压胶2516为基剂，例如National Starch公司提供，添加3.5％东茛菪碱于此压克力感压胶2516中而配制成配方P；然后再添加3.5％东莨菪碱于此压克力感压胶2516中而配制成配方P；然后再添加促进剂于此配方P之中，其中包含控制组共五组，此五组促进剂分别为(1)无添加；(2)添加2.5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺(90％Lauric Acid Diethanolamide&6％Diethanolamine)例如是Rhone-Poulenc公司提供，商品名为Alkamide LE；(3)添加2.5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与1.0％的聚乙二醇-8甘油基辛酸脂(Poly-Ethlene Glycol Glyceryl Caprylate)例如是Gattefosse公司提供，商品名为Labrasol；(4)添加2.5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与2.5％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯；以及(5)添加2.5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与5.0％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯。经以上步骤，可得到五种配方，其代号分别为P、P-AL2.5、P-AL2.5-L1.0、P-AL2.5-L2.5以及P-AL 2.5-L 5.0；并且使用人体皮肤代号2913的皮肤角质层样品进行体外的皮肤渗透试验，所得结果以药物累积量对时间做关系曲线，得到如图1所示，配方代号P者为100、配方代号P-AL 2.5者为102、配方代号P-AL 2.5-L 1.0者为104、配方代号P-AL 2.5-L2.5者为106以及配方代号P-AL 2.5-L 5.0者为108。
如下列图表所示，为图1的促进效果比较图表，本发明以八小时的皮肤渗透速率Jss(g/cm2/hr)来表示促进剂的加成效果，含皮肤渗透促进剂9 0％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺或聚乙二醇-8甘油基辛酸酯可增强东茛菪碱药物的皮肤渗透量，而且同时添加此两皮肤渗透促进剂在配方P中时，将增强皮肤渗透速率约2.2倍至2.8倍，显示此两种促进剂对增强皮肤渗透速率具有加成效果。
由本发明得知，许多界面活性剂具有皮肤渗透促进效果，可增强东莨菪碱药物的皮肤渗透量。其中，聚乙二醇类界面活性剂的衍生物包含有聚乙二醇-8甘油基辛酸脂与聚乙二醇-6甘油基单油酸脂(Poly-Ethylene Glycol-6 GlycerylMono Oleate)例如是Gattefosse公司提供，商品名为Labrafil M1944 CS。而醯胺类界面活性剂的衍生物则包含有90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与90％椰子脂肪酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺(90％Coconut Fatty AcidDiethanolamide&6％Diethanolamine)例如是Rhone-Poulenc公司提供，商品名为Alkamide SE。由以上结果得知一结论，醯胺类与聚乙二醇类的界面活性剂具有促进东茛菪碱的皮肤渗透效果，所以我们将之称为皮肤渗透促进剂。
在本发明中，我们选择不同的压克力感压胶对90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺与聚乙二醇-8甘油辛酸酯做皮肤的药物通透试验。请参照图2，将皮肤渗透促进剂90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺及聚乙二醇-8甘油基辛酸酯添加于压克力感压胶2516及10％的东茛菪碱组成配方中，得三个组成配方(1)压克力感压胶2516及10％的东莨菪碱；(2)压克力感压胶2516、10％的东莨菪碱与5％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯；以及(3)压克力感压胶2516、10％的东莨菪碱与5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺，并使用皮肤代号2913的皮肤角质层样品进行皮肤渗透试验，得到三条曲线(1)压克力感压胶2516与10％的东莨菪碱110；(2)压克力感压胶2516、10％的东莨菪碱与5％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯112；以及(3)压克力感压胶2516、10％的东莨菪碱与5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺114。从图2的结果可以看出，90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺的促进渗透能力比聚乙二醇-8甘油基辛酸酯要更强。
请参照图3，将皮肤渗透促进剂90％月桂酸二乙醇醯胺60％二乙醇胺及聚乙二醇-8甘油基辛酸酯添加于压克力感压胶MA31，(例如Adhesive Research公司提供)及10％东莨菪碱组成配方，得三个组成配方(1)压克力感压胶MA 31与10％的东莨菪碱；(2)压克力感压胶MA 31、10％的东莨菪碱与5％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯；以及(3)压克力感压胶MA 31、10％的东莨菪碱与5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺，并使用人体皮肤代号2913的皮肤角质层样品进行皮肤渗透试验，得三条曲线(1)压克力感压胶MA3l与10％的东莨菪碱116；(2)压克力感压胶MA31、10％的东莨菪碱与5％的聚乙二醇-8甘油基辛酸酯118；以及(3)压克力感压胶MA31、10％的东莨菪碱与5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺120。图3的结果显示，90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺能够促进东莨菪碱药物的皮肤渗透速率，而聚乙二醇-8甘油基辛酸酯促进皮肤渗透效果甚少。
请参图4，将皮肤渗透促进剂90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙醇胺及聚乙二醇-8甘油基辛酸酯分别加入压克力感压胶Gelva 737(例如是Monsanto公司提供)及10％东莨菪碱组成配方中，得三个组成配方(1)压克力感压胶Gelva 737与10％的东莨菪碱；(2)压克力感压胶Gelva 737、10％的东莨菪碱与5％聚乙二醇-8甘油基辛酸酯；以及(3)压克力感压胶Gelva 737、10％的东莨菪碱与5％的90％月桂酸二乙,醇醯胺6％二乙醇胺。并使用人体皮肤代号2913的皮肤角质样品进行皮肤渗透试验，得三条曲线(1)压克力感压胶Gelva 737与10％的东莨菪碱122；(2)压克力感压胶Gelva 737、10％的东莨菪碱与5％聚乙二醇-8甘油基辛酸酯124；以及(3)压克力感压胶Gelva737、10％的东莨菪碱与5％的90％月桂酸二乙醇醯胺6％二乙，醇胺126。图4的结果显示，90％月桂酸二乙,醇醯胺6％二乙醇胺具促进东茛菪碱药物的皮肤渗透速率，而聚乙二醇-8甘油基辛酸酯则促进皮肤渗透效果较少，甚至降低其皮肤渗透效果。
由图2至图4中可得知，醯胺类界面活性剂的衍生物与聚乙二醇类界面活性剂的衍生物在不同的压克力感压胶配方中具有不同的皮肤渗透促进效果，但是大致上其中醯胺类的促进效果均不错。
虽然以上仅以较佳实施例公开本发明配方，然其并非用以限定本发明。
权利要求
1．一种胆碱素性拮抗剂贴剂，其特征在于该配方包括一压克力感压胶；车莨菪碱；以及一渗透促进剂，其中该渗透促进剂系由一聚乙二醇类界面活化剂衍生物与一醯胺类界面活化剂衍生物所组成的族群所选出。
2．如权利要求1所述的胆碱素性拮抗剂贴剂，其特征在于该东莨菪碱的浓度在3％至20％左右。
3．如权利要求1所述的胆碱素性拮抗剂贴剂，其特征在于该聚乙二醇类界面活化剂衍生物的浓度为1％至5％左右。
4．如权利要求1所述的胆碱素性拮抗剂贴剂，其特征在于该聚乙二醇类界面活化剂衍生物为聚乙二醇-8甘油基辛酸酯。
5．如权利要求1所述的胆碱素性拮抗剂贴剂，其特征在于该聚乙二醇类界面活化剂衍生物为聚乙二醇-6甘油基单油酸脂。
6．如权利要求1所述的胆碱素性拮抗剂贴剂，其特征在于该醯胺类界面活化衍生物的浓度为2.5％左右。
7．如权利要求1所述的胆碱素性拮抗剂贴剂，其特征在于该醯胺类界面活化剂衍生物为90％月桂酸二乙醇醯胺与6％二乙醇胺。
8．如权利要求1所述的胆碱素性拮抗剂贴剂，其特征在于该醯胺类界面活化剂衍生物为90％椰子脂肪酸二乙醇醯胺与6％二乙醇胺。
全文摘要
本发明公开了一种胆碱素性拮抗剂贴剂,该配方包括:压克力感压胶,东茛菪碱及渗透促进剂,该渗透促进剂系由一聚乙二醇类界面活化剂衍生物与一醯胺类界面活化剂衍生物所组成的族群所选出的。本发明由于将这种渗透促进剂添加于配方中,因而明显提高了东茛菪碱贴剂经皮肤进入体内的穿透力,促进皮肤吸收及渗透,从而提高疗效。试验证明聚乙二醇类与醯胺类具加成的渗透效果,其加强倍数约为2.2至2.8倍。
文档编号A61M37/00GK1219391SQ97114200
公开日1999年6月16日 申请日期1997年12月11日 优先权日1997年12月11日
发明者林文彦, 陈淑娟, 廖朝暐, 郑建新 申请人:华健医药科技股份有限公司