专利名称：：使用渗透促进剂促进药物渗透皮肤的方法和组合物的制作方法
技术领域：
：本发明主要涉及促进具有药理学或治疗学活性化合物渗透皮肤的领域，该化合物优选以局部或透皮用于皮肤。具体地说，本发明涉及促进和控制各种局部用药透过表皮和真皮，该药一般皮肤渗透或透过率较低，而对长效制剂和贮存来说它与渗透促进剂是不相容的，这是由于当药物与一种或多种渗透促进剂结合长期使用时，药物的不稳定性和发生降解，或者由于渗透促进剂与药物结合长期使用时渗透促进剂的不稳定性和发生降解。研究人员用治疗活性药物的透皮给药途径来把药物释放进哺乳动物、包括人的全身循环。不过，尽管对药物的透皮释药来说已经开发了许多方式，但对于外用化学物质的渗透来说，人及其它动物的皮肤仍是一种优秀的屏障。皮肤的最外层是角质层，它对渗透提供了最大的抵抗性，而往里的皮肤层相对容易渗透。对皮肤疾患和疾病的适当治疗来说，使药理活性剂透过角质层并在病变部位达到适当的浓度是很重要的，病变部位可能是角质层、活的表皮、表皮一真皮连接、真皮本身、或所有上述皮肤层，具体位置取决于皮肤疾患或皮肤疾病的类型。人们已知多种对真皮有效的药剂，在皮肤上局部使用它们来治疗表面或表面下的疾病，或对创建保护皮肤不受外部病因侵袭的皮肤条件来说，它们都能提供有益效果。人们也已知其它一些药剂，它们在进入全身循环后能够提供有益的效果。因此，通过局部使组合物产生全身作用是可能的。在药物引起胃部不适、口服后不能充分吸收、或迅速在肝中代谢、即“首获”效应的情况下，这种全身作用药剂的局部释放变得至关重要。在这种情况下，局部释放的使用能在比口服所需的较低剂量产生全身反应。局部释放也避免了静脉内给药途径中存在的缺点，但在一些情况下为达到合理剂量下的有效血液浓度也许可能需要静脉内给药。此外按照本发明，通过促进皮科药透过皮肤保护层可使其疗效更加显著。在某些皮科病或病理状态，如鱼鳞癣、胼胝、银屑病中，角质层增厚，所以角质层能够提供对药物渗透更显著增加的屏障，从而降低了药效。而且最近的研究表明，随着年龄的增长，人皮肤更加阻止水溶性药物的渗透。在少数疾病条件下，如牛皮癣，角质层是不完整的。因而比正常皮肤更易渗透。随着疾病或病理条件的改善，屏障层重建，将对治疗活性剂渗透的耐受性增加。人们发现在皮肤疾病的治疗过程中，为保障治疗活性成分在病变部位的持续供应，透过或渗透促进剂的使用起到关键作用。例如如美国专利5,326,566号所述，将全身作用药剂与己二酸二丁酯、或己二酸二丁酯与肉豆蔻酸异丙酯的混合物混合起来的组合物能显著提高药剂的皮肤透过率，还能提高进入全身循环的吸收量。尽管已有多种渗透促进剂被用来促进治疗剂的吸收进入及通过皮肤，但当渗透促进剂经过较长时间阶段后与所给药物不能共存时便产生了严重问题，因此当将促进剂与药物共同配制用于包括人在内的温血动物的药学上可接受的组合物中时，会导致药物不稳定并产生降解。所以，如果不把该渗透促进剂和药物混合在一起并不把它们存放在一起，药物就不会在一段时间后变得不稳定并降解产生所不希望的和潜在有害的副产物，但不能使用某些渗透促进剂来提高药物的皮肤渗透作用却妨碍了本领域的专业人员。除了生成该药物的裂解产物以外，还有可能将这些裂解产物连同活性药物一起给药进入包括人在内的温血动物循环中，这也是很危险的。因此，如果药物已证实对治疗皮肤及相关组织的某种疾病有效，但是它的皮肤渗透率较低，并且它对有渗透促进组合物的长期制剂和在渗透促进组合物中保存来说稳定性差，那么如果不废除该药的话，只有大大减少用这种药物在医疗和临床上的开发和个人使用。所以，从上述原因来看，因为一旦保存，渗透促进剂无疑会分解该药物，或者相反，特定的药物使用特定的渗透促进剂及反之亦然这样使用渗透促进剂会将本领域技术人员引入歧途。而且在某些实例中，当渗透促进剂和药物一起配制成药物学接受的组合物用于包括人在内的温血哺乳动物，渗透促进剂可能与药物和/或含有该药物的组合物一段时期后不相容，由此导致渗透促进剂不稳定并发生降解。所以，如果不把渗透促进剂与药物混合和不把它们一起存放在药物学可接受的组合物中，就不会在一段时间后使渗透促进剂变得不稳定并发生降解，从而产生所不希望的且潜在有害的副产物，但不能使用某些渗透促进剂来提高药物的皮肤渗透却妨碍了本领域的熟练技术人员。因此本发明用一种渗透促进剂使所用的一般低皮肤渗透率的药物显著提高药物在局部给药后的皮肤渗透率，这是通过提供药物与渗透促进剂的分离制剂来实现的，药物在一种适当的药物载体中，渗透促进剂优选在一种适当的药物载体中，其中药物和渗透促进剂仅在皮肤局部给药时或在给药前不久、在皮肤局部给药部位结合并混合。本发明也提供了一种对在含有药物的组合物中把长期稳定性较差的渗透促进剂与皮肤渗透率较低的药物一起使用时所遇到的不稳定性问题的解决方法。本发明使用一种对药物和/或含有药物的组合物不稳定的渗透促进剂与所用的皮肤渗透率较低的药物一起来显著提高药物在皮肤局部给药后的皮肤渗透率，这是通过三种分离制剂来实现的一种是药物的，另一种是渗透促进剂的，还有一种是载体的。药物、渗透促进剂和载体制剂仅在皮肤给药时或在给药前不久、在给药部位结合并混合。在某些实例中，皮肤渗透率较低的药物与渗透促进剂彼此可以共存，但是其中之一或二者都在药物载体中可能不具有长期稳定性。在这种情况下，使用本发明将显著提高药物在局部给药后的皮肤渗透，这是通过提供两个分离制剂来实现的一个制剂含有药物加渗透促进剂，第二个含有载体。含有药物和渗透促进剂的制剂和含有载体的制剂仅在皮肤给药时或在给药前不久、在给药部位结合并混合。因此作为本发明的一个结果，活性组合物中药物的皮肤渗透大大高于没有促进剂时药物的皮肤渗透率。此外，本发明提供了针对本领域上述问题的解决办法，使本领域的技术人员能够与药物一起使用渗透促进剂，尽管药物的皮肤渗透率较低，或者它们结合后，药物与特定渗透促进剂的不相容或相反。Grollier等的美国专利4,823,985教导了至少含有两种成分的染发配方组的用途，它具有能使该成分正常调剂并能在使用部位生成组合物的特殊粘度。Grolllier等描述了护发化妆品的制备方法，与本发明不同的是，其中没有涉及促进低渗透率的和与渗透促进剂结合使用时不相容的药物渗透的透皮释放。Petersen等在美国专利5,156,846号中公开了一种经皮的药物释放系统和方法，该方法需要用一种皮肤渗透促进剂对皮肤进行预处理，其中该渗透促进剂是一种酶制剂，并遮蔽用促进剂皮肤渗透的酶制剂涂敷的皮肤部位，然后除去遮蔽皮肤的中部，并在清洗该部位后用药。该专利还公开了在酶预处理过的皮肤部位用药后再一次遮蔽皮肤。Y.Chang的美国专利4,956,171号给出了具有双渗透促进剂的透皮药物释放系统，其中具体的渗透促进剂是椰子酸蔗糖酯和月桂酸甲酯。需要使用这两种促进剂是因为它们在促进透过方面具有协同增效作用。与本发明不同的是，该说明书没有涉及在某些渗透促进剂和/或药物长期贮存过程中都不稳定的并可能诱发各自降解的药物和/或渗透促进剂，但是在皮肤使用部位将药物与促进剂在皮肤上混合时，也能提高药物的渗透作用。德国专利申请DE4435805-A1号公开了在用药部位由分别包装的含无水软膏基质的酶与含油性乳液(或乳化剂混合物)的含水表面活性剂生成一种酶乳剂。所公开的乳剂在用药部位提供了酶的稳定性和最大活性。该专利申请解决了酶与乳液溶剂之间不相容的问题，目的在于保持酶在用药部位的活性。该申请没有涉及或暗示提高及促进这样一种药物渗透水平的方法和手段，这种药物在没有渗透促进剂情况下，皮肤渗透水平较低，但在有渗透促进剂存在的情况下又是不稳定的。Klein等的美国专利4,497794公开了一种局部治疗痤疮的方法及组合物，该疾病的治疗需要使用的药物是过氧化苯甲酰和红霉素，或其衍生物。该专利没有涉及渗透促进剂，它公开了这两种必需药物成分可以作为混合物用在皮肤上，也可以分开用在皮肤上；不过与本发明不同的是，过氧化物、特别是过氧化苯甲酰与红霉素有协同作用。该专利权人公开了尽管红霉素与过氧化苯甲酰在化学上不能共存，但是通过向所公开的过氧化苯甲酰/红霉素凝胶组合物中加入十六烷基硫代琥珀酸钠表面活性剂就能使它们稳定。与之形成对比的是本发明不需要添加剂来使渗透促进剂组合物稳定。Campbell等的美国专利4,379,454号公开了一种将共同配制的药物与经皮吸收促进剂控制剂量地释放到皮肤指定部位的方法，尤其涉及共同配制的雌甾二醇与乙醇的经皮吸收剂型和方法，用于治疗与先天性雌甾二醇缺乏有关的疾病。WO92/09266中BeechamGroup公开了一种局部用药的双相组合物，该组合物中有两个具有不同亲脂性的液相。药物溶解在其中一个液相中，就将两个液相混合后药物的必然结果而言这是过饱和状态。WO92/17183中Glaxo，Inc.公开了一种局部治疗真菌感染的连续给药药剂和方法。该药剂由两个组合物组成，第一个组合物含有一种抗真菌剂和一种抗感染剂，第二个组合物只含有一种抗真菌剂作为活性成分。因此，本发明提供了在一般情况下低渗透率的和在长期组合中与皮肤渗透剂一般不能相容的各种类型药物的透皮释放，如本文所述使用及用药时，可以有效治疗并显著提高皮肤渗透率的经皮运送系统。本发明还提供了皮肤渗透率低的药物和长期与该药物(或与该药物的载体)混和时不稳定的渗透促进剂的共同运送和组合。与现有技术相反的是，由于本发明的药物与渗透促进剂成分在制备之后和保存过程中在适当的释放装置中被物理分离开，因此它们在被使用前和在用药用户或用药考很方便部位的皮肤上混合前不会发生相互作用。在使用时或使用前不久，用户或用药者很方便地将药物与渗透促进剂组合物直接在皮肤上混合或混和而在用药部位产生所需的活性组合物，这样有助于和大大提高药物渗透进入皮肤的水平或程度。本发明提供了提高药理活性剂或药物生物利用度的方法和组合物，该组合物局部用药后经透皮给药方式释放进全身循环。本发明对一些药物特别有益，这些药物是由于皮肤透过率较低，或者局部用药后的疗效不够充分，或者在正常贮存条件下与渗透促进剂组合物或制剂混合后缺乏稳定性，以前曾以其它方法给药，如口服、静脉内给药等等。本发明的一个目的是提供一种就地产生的含有药物和渗透促进剂的透皮释放活性组合物，其中在活性组合物生成之前，药物与渗透促进剂在长期贮存中不能共存，其原因是在有渗透促进剂存在的条件下该药物不稳定，以及由于这种不稳定性造成了有害的药物副产物的生成。按照本发明，药物与渗透促进剂在使用和在皮肤上用药之前分别存放和分离开。按照本发明，在皮肤上把组合物中每个成分进行配剂的同时将药物与渗透促进剂在局部用药部位混合或混和，由此使渗透促进剂在使用的时候作用于药物从而显著提高药物的皮肤渗透率。按照本发明，药物与渗透促进剂也能在皮肤用药前短时间内预混合，只要在组合物成分预混合的这段时间内药物只有轻微降解或实际上不发生降解，由此把有效治疗量的药物透皮释放。本发明另一个目的是提供一种提高一些药物皮肤渗透的方法，这些药物本身具有低皮肤渗透率，该方法包括生成一个含有药物和一种药学上可接受的载体、介质或赋形剂的组合物，并生成另一种含有一些渗透促进剂的组合物，这些渗透促进剂在长期保存中一般与该药物是不能相容的，然后使两个组合物共同配剂并混合，生成一种药物活性组合物，在该组合物使用时，药物的透皮吸收通过渗透促进剂的作用得到显著提高。本发明还有一个目的是提供了包容和运送至少一种含药组合物(药物的透皮率较低)和至少一种渗透促进剂组合物的方法。本发明提供了一种使用不能相容的药物和渗透促进剂的方法，二者不能相容是因为当混合时它们彼此相互作用，或者一个或多个药物及渗透促进剂与最终组合物中的载体发生相互作用所致，因此这样的组合物的长期保存稳定性靠同样的物理分离的方法来保证。然后将分离开来的组合物共同配剂或共同用药以生成活性组合物，在该活性组合物中局部用药时药物和渗透促进剂混合在一起，并且渗透促进剂提高了药物的皮肤渗透性。如本文所使用的那样，活性组合物指的是在皮肤上混合而成的最终组合物。此外，药物的不稳定性也降低或减小了，因为药物和渗透促进剂直到皮肤表面上局部用药的时候或在用药之前才被结合起来。按照本发明，也降低或减小了药物的降解作用。本发明还有另一个目的提供了一种为增加药物的皮肤渗透使用某些渗透促进剂的方法，即使这些渗透促进剂和药物不能作为一种药物组合物被混合及保存在一起，因为渗透促进剂与药物经过较长时间后不能相容。在本发明以外的情况下，由于渗透促进剂与药物和/或含有药物的组合物经过较长时间后不能相容，因此引起了渗透促进剂性质不稳定和发生降解。不过，在本发明所提供的条件下，能够配制药学上可接受的含有药物和渗透促进剂的组合物，其中的渗透促进剂在经过一段时间后不会变得不稳定和发生降解，而产生不希望的和/或可能是有害的副产物。本发明的另一个目的是提供了在一种渗透促进剂存在下用于促进任何适用于局部用药的药物皮肤渗透的方法的实施方式，该方法中使用的渗透促进剂，在长期保存过程中它的存在使该药物不稳定。因此通过本发明的实施，本领域人员能够将任何局部应用的药物与渗透促进剂结合起来使用，来促进和增进药物透过患者皮肤，而不必考虑药物与渗透促进剂在长期贮存过程中的不相容性。本发明另一个目的是提供大量不同制剂来使一些药物的皮肤渗透得到改善，其中该制剂是被分别包容起来或分隔开，这些药物一般皮肤渗透率较低，即使这些药物在皮肤渗透剂存在下长期贮存不稳定，或者与药物长期贮存皮肤渗透促进剂不稳定，它也能与渗透促进剂混合。按照本发明，提供了三种分离制剂一种是药物，第二种是渗透促进剂，第三种是载体。在皮肤用药的时候或在用药之前不久将这三种制剂结合并混合起来。按照本发明，也提供了两种分离制剂，特别是在这样的情况下，皮肤透过率低的药物与渗透促进剂是能够相容，但是二者在药用载体中不具备长期稳定性。这两种制剂之一含有药物和渗透促进剂，第二种制剂含有载体。在用药的时候或在用药之前不久将这两个制剂在皮肤上的用药部位混合起来。在本文下面的详细描述中将会更加清楚本发明所具有的其它目的和优点。在本发明的描述中，会不时地参考下列附图，其中图1描绘的是双重释放分散系统示意图，例如一种双重释放的注射装置，尤其适用于如本发明所述的药物和渗透促进剂的双重释放系。如图所示，双重释放系统实际上是一个双管注射器，有两个出口，每个出口连着一支管。贮存在注射器腔或称注射器双管中的内容物在贮存过程中不会混合、混和或结合起来。而且，分散装置(如活塞)的作用是使注射器管中的内容物从两个出口排出，这样便使双管中的内容物直到在皮肤部位上共同用药之前一直是保持分离和分开的。该装置中，第一个出口释放出的分离容纳的含药(活性成分)的组合物，第二个出口释放出含有渗透促进剂和/或活性成分溶剂及诸如此类的组合物，这正如本发明实施方式中所描述的。按照这种设计方案，我们就会理解到，分散装置或活塞能够作为单一机理工作，同时和以同等速率将活塞推向出口来控制两个腔的排出。相反在另一种设计方案中，每支管分别用一个活塞，能在不同的时间和/或以不同的速率控制两管中每支的内容物的排出。该双重释放注射器能在室温、4℃或冷冻条件(如-20℃)下将活性成分和渗透促进剂作为分离的组合物容纳其中。图2描绘的是适用于本发明使用的透皮释放装置示意图。如装置中所示，组成部分包括背层(2)；含药物的制剂(4)；含渗透促进剂的制剂(6)；可在压力作用下破裂的非渗透膜(8)；渗析膜(10)；接触粘附层(12)；和可分离除去的衬片(14)。图3描绘的是适用于本发明使用的另一种透皮释放装置示意图。所示组成部分包括含药物的制剂(16)；含渗透促进剂的制剂(18)；可指压裂开的非渗透膜(20)；背层(22)；粘附层(24)；和可分离除去的衬片(26)。图4描绘的是适用于本发明使用的又一种透皮释放装置示意图。所示组成部分包括背层(28)；含药物的制剂(30)，该药物被容纳在压力作用下破裂的非渗透性胶囊中；含渗透促进剂的制剂(32)，围绕在非渗性胶束周围；渗析膜(34)；接触粘附层(36)；和可分离除去的衬片(38)。图5A和5B为赋形剂稳定性研究结果，在如实施例5所述的多种赋形剂中，在30℃(图5A)和40℃(图5B)下测定BMS-188184-05的长期稳定性。图6和图7表示用人尸体皮肤模型进行的体外皮肤渗透试验结果。该试验测定了约含1％w/w磷脂酶A2抑制剂BMS-188184-02的活性治疗组合物中该药物的透过量。(-●-BMS-188184-02占以矿物油为基质的GEAHLENE软膏1％，作对照)；(-■-BMS-188184-2占以矿物油为基质的GEAHLENE软膏的1％，软膏中用BMS-203322作皮肤渗透促进剂)；(-▲-BMS-188184-02占矿脂软膏组合物的1％，该组合物中用肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和甘油单辛酸酯(GMC)作为皮肤渗透促进剂)；(--BMS-188184-02占矿脂组合物的1％，该组合物用肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和BMS-203322作为皮肤渗透促进剂)；(-◆-BMS-188184-02占矿脂软膏组合物的1％，该组合物中同己二酸二丁酯(DBA)/肉豆蔻酸异丙酯(IPM)作为皮肤渗透促进剂)。图8表示了用人尸体皮肤模型进行的体外透皮试验结果。该试验测定了约含1％w/w磷脂酶A2抑制剂BMS-188184-02的活性治疗组合物中该药物的透过量。在本发明的双重系统中，1％BMS-188184-02的活性治疗组合物的生成是将药物的软膏组合物与各种渗透促进剂的乳剂或凝胶组合物混合，然后立即涂在皮肤上。(-●-以矿物油为基质的软膏中的药物，GEAHLENE对照)；(-■-含有BMS-188184-02软膏组分、丙二醇和SLS渗透促进剂乳剂组分的活性组合物)；(-▲-含有BMS-188184-02软膏组分、丙二醇和癸基甲基亚砜渗透促进剂乳剂组分的活性组合物)；(--含有BMS-188184-02软膏组分和d-柠檬烯渗透促进剂凝胶组分的活性组合物)；(-◆-含有BMS-188184-02软膏组分和薄荷酮渗透促进剂凝胶组分的活性组合物)。图9给出了用无毛大鼠皮肤模型进行的体内皮肤滞留试验结果。该试验测定了从约含1％w/w磷脂酶A2抑制剂BMS-188184-02的活性治疗组合物中该药物的皮肤滞留量(每克皮肤的药物微克数)。在本发明的双重系统中，约含1％BMS-188184-02的活性的治疗组合物在皮肤上的生成是将药物的软膏组合物与渗透促进剂乳剂组合物按1∶1的比例混合而成。(-●-双重系统活性组合物，其中含有2％BMS-188184-02软膏组合物和0.8％十二烷基硫酸钠(SLS)渗透促进剂乳剂组合物)；(-■-活性组合物，其中含有1％BMS-188184-02矿物油基质软膏(GEAHLENE)组合物)；(-▲-活性组合物，其中含有1％BMS-188184-02乙醇溶液作为渗透促进剂)。图10显示了在2％BMS-188184-02软膏与SLS渗透促进剂乳剂组合物双重系统一次局部给药后，无毛大鼠中BMS-188184-02的血浆浓度(μg/mL)。图11给出了用人尸体模型进行的体外透皮试验结果，试验对通过量进行了定量。该试验测定了磷脂酶A2抑制剂BMS-188184-02的通过量。在本发明的双重系统中，约含1％BMS-188184-02的活性治疗组合物的生成是将药物的软膏组合物与如实施例4所述的各种渗透促进剂的乳剂或凝胶组合物混合，并以GEAHLENE软膏剂作空白对照。图12显示了对活性治疗剂进行体外皮肤通过量分析得出的增长率结果，该治疗剂含有BMS-188184-02和如实施例4所述的各种渗透促进剂，并以GEAHLENE软膏作空白对照。图13描述了用人尸体皮肤模型进行的体外透皮试验结果。该试验测定了约含1％w/w磷脂酶A2抑制剂BMS-188184-02的活性治疗组合物中该药物的皮肤滞留量(μg活性成分/mg皮肤)。在此双重系统中，活性治疗组合物的生成是将药物的软膏组合物与如例4所述的各种渗透促进剂的乳剂或凝胶组合物混合，并以GENAHLENE软膏剂作空白参照。图14显示了对活性治疗制剂进行体外皮肤滞留量分析得出的增长率，该治疗制剂含有BMS-188184-02和如实施例4所述的各种渗透促进剂，并以GEAHLENE软膏剂作空白参照。本发明提供了用于促进一些局部应用的药物或药剂的皮肤透过或渗透的方法及组合物，这些药物或药剂在单独应用时的皮肤渗透率或透过率较低，而且不稳定，和/或与本领域通常已知和应用的某些渗透促进剂不能相容。药物或药剂一词被认为指的是能给用户带来治疗和/或美容益处的药理活性化合物或试剂(或局部活性试剂、化合物或物质)。该药理活性化合物或试剂也可包括它们的药学上可接受的盐或衍生物。术语药理活性化合物、药物和药剂在本文中被认为可互换使用的。此外，本文所用的皮肤渗透和皮肤透过是同义词。皮肤滞留指的是渗透或透过皮肤并在那里保留的药物的量。此外，本发明促进了一些局部应用的药物或药剂透皮释放的皮肤渗透或透过，而在一般情况下如果将这些药物或药剂与特定的皮肤渗透或透过促进剂在使用前一起混合及保存，会表现出稳定性不足和发生降解因此形成不能被接受的药物副产物，这些副产物对用户具有潜在的危害。而且，本发明也促进了局部应用的药物或药剂透皮释放的皮肤渗透或透过，该药物或药剂在与一种或多种特定的皮肤渗透促进剂混合或结合较长时间后会不稳定并产生降解作用。因此，本发明提供了能使用实际上任何药物和任何促进药物的皮肤渗透的渗透促进剂的方法。本发明恰好特别适用于一些局部应用的药物或若干药物，这些药物在渗透促进剂的存在下长期保存的过程中因不稳定，因而不能在使用前较长时间把它们混合或结合在一起。以前人们发现，例如如美国专利5,326,566所述，通过将药理活性化合物加入到含有皮肤或经皮透过促进剂(也称为渗透促进剂)的组合物中来真正提高该化合物的皮肤透过及透皮作用的。不过，如果局部用药的药理活性化合物单独使用时皮肤渗透率低，且与指定的渗透促进剂不能相容、诸如化学不稳定，若加入并贮存于含有该渗透促进剂的组合物或制剂中，便产生了一个严重问题。本发明通过提供提高及促进一些药物的皮肤渗透作用的方法使上述问题得以解决，这些药物通常在与皮肤渗透促进剂混合后因不稳定而发生降解，因此就得不到稳定的药物与渗透促进剂的混合物或组合物，即使得到了也不能维持下去。实施本发明的方法是物理分离活性成分组合物与渗透促进剂成分组合物直到使用时为止，其中活性成分组合物即在其药物或皮肤病学上可接受的载体或可相容的溶剂中的药物，当用户或用药者将这两种组合物混合或混和而形成含有药物和渗透促进剂的活性组合物。相对于药物在不与渗透促进剂混合或混和时的渗透率，药物在后一种组合物中的皮肤渗透显著提高了。药物与渗透促进剂的混合或混和时间既可以是就在活性组合物在皮肤表面上局部用药之前不久，也可以就在局部用药之时。优选地，由用户在皮肤上把药物与渗透促进剂混和。载体指的是药学上可接受的惰性介质，活性药物、药剂或渗透促进剂在该介质中给药。该术语也包括赋形剂、媒介物和安慰剂，在本文中它们是同义语。对渗透促进剂一词的理解包括在任何起到渗透促进剂作用的生物学、化学或药学物质、化合物或试剂，它作为渗透促进剂具有提高和/或促进药理活性化合物透入皮肤的功能。按照本发明，对渗透促进剂或任何起到渗透促进剂作用和/或具有渗透促进剂功能的物质的进一步理解是能够提高药理活性化合物的皮肤透过率，特别是在没有渗透促进剂、或起到渗透促进剂作用或具有该功能的物质存在的情况下，该化合物的透皮率低至可被忽略不计的程度。本发明所提供的一种或多种组合物含有所研究的药物和一种皮肤病学上可接受的药物载体，使该药物在载体中具有长期保存的稳定性，且当该含药组合物用在机体表面或皮肤区域上时药物的渗透率高。作为一般的教导，长期保存的稳定性指药物在室温下至少贮存一年的稳定性，优选为至少两年，更优选为至少三年，最优选为至少四年。本发明提供了一种或多种含有药物的皮肤透过或渗透促进剂的组合物，通常当该促进剂与药物混合后，会导致药物的不稳定，药物降解并产生副产物，从而不能实现使药物在该混合物中的长期贮存稳定性。含药组合物和含有渗透促进剂的组合物局部用在皮肤部位，它们的用药是同时或相继进行的。如果用药是相继进行的，在一种组合物用药之后短时间内就必须进行另一种组合物用药(例如，彼此间隔约一至三十分钟，优选地，彼此间隔约五至十分钟，更优选地，在一个之后立即或马上进行另一个，如间隔几秒钟)。组合物的混合方式例如可以是在用药部位进行涂抹(如借助手指的压力)，由此当场生成混和的活性组合物。如果组合物是相继用药的，组合物在皮肤部位释放或应用的顺序估计不会影响本发明的实施；例如，当使用含药第一组合物和含有渗透促进剂的第二组合物时，那么首先用药的既可以是第一组合物也可以是第二组合物。不过，如果药物悬浮在第一组合物而溶于含有渗透促进剂的第二组合物的溶剂，药物与渗透促进剂的用药顺序可能是很重要的。在这种情况下，优选含药组合物首先用药，然后才是含有渗透促进剂的组合物。类似地，如果渗透促进剂是悬浮的，并溶于药物组合物的载体，那么渗透促进剂组合物应该首先用药。不过，如果药物与渗透促进剂组合物都是溶液，第一组合物或第二组合物均可首先用药。一种优选的方式是，一种或多种药物组合物首先用药，然后是一种或多种渗透促进剂组合物立即用药或间隔不久用药，也就是说彼此间隔约十分钟，优选地彼此间隔约五分钟，更优选马上用药。另一种选择是，含药组合物与含有渗透促进剂的组合物仅在用药前混合，生成一种预混合的或混和的组合物，只要其中的药物浓度不会因此降至开始浓度的90％以下，优选不低于95％，更优选不低于99％。一般，出于达到上述浓度的需要才使用预混合的方法。通常，使用预混合物的时间在生成预混合物之后一天之内，优选为几小时内，更优选为一小时内，最优选为几分钟内。当然，随着药物与渗透促进剂的保存条件和总稳定性的不同，时间长短也不同。本领域的技术人员会意识到，冷冻将延长预混合物使用的期限。举个非限定性的例子来说，室温保存条件下，预混合物可使用一天或几天，冷冻条件(如4-5℃)可使使用期限延长至一个月，有可能至约两到三个月。如上所述，组合物以预混合物的方式用药，在制备预混合物与预混合物在机体表面或皮肤区域用药之间经过的时间应使药物在预混合物中的浓度不低于预定的可接受的浓度。例如，预混合物中药物浓度应不低于预定可接受浓度的90％，优选为不低于预定可接受浓度的95％，更优选为不低于预定可接受浓度的99％。如上所述，一旦药物混合物与渗透促进剂组合物在皮肤上混合所生成的最终活性组合物中含有混合了渗透促进剂的药物，在此组合物基础上得到的药物渗透率比起没有渗透促进剂存在下的药物渗透率，提高了至少约2至5倍，优选为至少约10倍，更优选为至少30倍，更优选为至少50至80倍或更高。而且，通过将含药组合物与含有渗透促进剂的组合物用物理学方法分离开来、然后将这两种组合物就在用药时混合而在机体表面或皮肤上生成活性组合物，或者通过将两种组合物在皮肤用药前适当时间预混合、然后将预混合物在机体表面或皮肤上用药，实际上可减少或消除一种或多种药物降解副产物的产生及存在，该副产物在活性组合物中也会释放到机体表面或皮肤部位上(而且在渗透促进剂的作用下很可能渗透到皮肤中)。如本文所述，应作这样的理解，本发明可以使用一种以上的药物组合物和/或渗透促进剂的组合物，只要所有这些组合物在贮存过程中保持分离并再在将要使用时结合起来。按照本发明，提供了人或动物机体的局部治疗方法，它包括在机体上使用有效量的药物组合物，该药物组合物含有药物和一种分离贮存的含有渗透促进剂的组合物。本发明特别适用于在药品常规保存条件和时限内因渗透促进剂的存在而不稳定的药物。本发明进一步提供了在温血动物、包括人的体内获得所需浓度的一种或多种药理活性化合物的皮肤透过方法，该药物活性化合物在单独使用时皮肤渗透率或渗透水平较低，而且虽然通过一种或多种指定的渗透促进剂能促进其皮肤渗透，但是不具有长期相容性或稳定性。本领域人员在实际应用中通过调整成分的浓度可灵活地改变活性组合物中药物与渗透促进剂的比例，调整浓度的恰当方法例如是改变每种成分出口的大小。例如，图1所示的双管注射装置具有可调节的柱体和出口大小，用于配制按照本发明的药物及渗透促进剂组合物。在图1例举的装置中，注射器双管的直径、以及出口的大小可分别调节或改变，使每支注射管中包含的两种组合物释放出所需的量。本发明也使专业人员能够调整药物与渗透促进剂在用药后渗透皮肤的程度和量。其方法例如可以是通过改变渗透促进剂的量，使其以预定量与药物混合并具有最大的渗透热力学活性。因此，通过改变或调整所用渗透促进剂的量或比例，可改变皮肤渗透的程度。通过使用不同的给药方式，可实现本发明这方面的目的，在不同的给药方式中调整渗透促进剂的量，而实现特定程度的渗透作用。举个非限定性例子来说，药物浓度可以是1％重量百分比，而渗透促进剂浓度可从0.1％至0.3％，可获得不同的渗透量和渗透率。另一个例子是，使用双重注射模型，渗透促进剂开始以最小输入率给药，通过将输入率变至最大，可提高渗透皮肤的深度。另一种选择是，可调整渗透促进剂的输入和输出率，这样注射装置可被设计为能提供不同的渗透率。这种方式中，以一种速率开始进行治疗，然后在给药过程中或在给药后的时间提高(或降低)该速率。另一种选择涉及两个装置的使用，诸如双重注射装置，其中一个注射器用于提供第一程度的渗透，第二个注射器用于在给药后的时间提供第二程度的渗透。该方案使用一系列不同的注射器可提供不同程度的渗透，该注射器被设计为在皮肤用药后释放不同量的渗透促进剂。通过使用各种传送系统可以实施本发明的方法，其中可以将含药物的组合物和含渗透促进剂的组合物在它们真正的混合物局部用于皮肤之前时以物理的方式分离，间隔化，装载，分隔或贮存。作为一种特殊而不受限定的实例，如果使用一种含药物的组合物和一种含皮肤渗透促进剂的组合物，那么双重传送系统有利于应用。一般来说，用于装载和配制本发明活性药物组合物和渗透促进剂组合物的装置可以是收缩或挠性管，刚性管，瓶，缸，安瓿，喷雾分散器(例如，气雾剂罐)，经皮贴剂，浸渍垫，注射器，泵，其它分散器，胶囊，微胶囊，微粒的形式，或任何其它本领域公知的适宜或合适形式。在储存期间和到使用时，或使用前不久，本发明所用的分配器最适于防止活性药物组合物与渗透促进剂组合物进行物理性接触。一类装载和配制装置是单体的，即它包括一种不能分隔开的单一容器(例如，单管或模制双管或圆柱形贮器)，由此，将相同的装置和相同的配制机械和孔用于含药物组合物和含渗透促进剂组合物的给药。许多适用于本发明装置的设计是本领域技术人员可以获得的。例如，在公开的美国专利4,823,985；5,156846；5,223,262；4,592,487；4,379,454；4,497,794；WO9/17183和西班牙专利P.8803996中可以找到适合于使用或可由专业技术人员改进以具有需独立分隔和随后其用或连续应用本发明组合物特性的各种配制器和装置。在本发明中使用的其它配制装置如下文所述。例如，根据本发明，可以将沿直径线安装竖直壁以分隔两室的一种单一圆柱形缸或容器用于分离和容纳具有第一种低渗透率(例如，第一种组合物)和不能相容的渗透促进剂组合物(例如，第二种组合物)的药物活性组合物，其中活性药物组合物是不稳定的。此外，可以使用两种分离的装置，即对于第一和第二种组合物中的每一种来说各使用一种装置。可以将单体装置用于装载和配制两种组合物，其中可以进行第一种组合物，随后立即或短时间进行来自同一装置的第二种组合物的连续分散。这种连续分散(即从第一种组合物换成第二种组合物)可以是人工的或自动的。换句话说，在应用时，单体配制机械可以使得装置内分别容纳的第一和第二种组合物能够同时从同一装置中的同一孔或出口，或并排的孔或出口中进行运送。在人工操作中，仅作为一个实例，个人或医生均可调节装置(例如，通过一种刻度盘)来分散第一种组合物，然后重新调节装置以分散第二种组合物。换句话说，将人工操作的装置预先调整以分散第一种组合物，然后将该装置人工进行调节以分散第二种组合物，或反之亦然。在自动操作装置中，作为另一个实例，装置分散已预装填至预调量的第一种组合物，且仅在其排空时，装置分散第二种组合物。在自动操作的方式中，个人可能没有察觉到转换后进行的不同组合物的分散。另一方面，装置可以分散第一种组合物的许多预定用途，即低渗透率的活性药物组合物，而不仅是预调量的第一种组合物。然后该装置自动从第一种组合物转换成第二种组合物；在这点上，使用者不能分散得更多，而在此时知道使用第二种组合物，例如，在这样的方法中，装置可以分散7，14，28或56次，这取决于第一种组合物是分散7天还是14天，和是每天配药4次，每天2次，还是每天1次。可以将这些参数在生产时或由药剂师依据医生的处方编入装置。对于本发明所包括的两种组合物来说，其中一种组合物包括一种在药物上可接受的媒介物，载体或赋形剂中的药物，且另一种组合物包括一种渗透促进剂，在一种双重运送装置(一种双间隔包，或由使用者或患者准备局部应用的经皮转运系统)中可以将这些组合物进行特殊包裹(例如，见附图2，3和4)。使用者或患者一般在治疗或皮肤部位同时应用两种组合物，然后经手指的压力和摩擦运动在原处将组合物混合在一起，从而生成用于局部渗透的活性治疗组合物。通过破坏分离第一和第二种组合物隔膜或密封可以将两种组合物在间隔包或装置中也能进行混合，由此在该间隔包中生成用于局部给药的溶液或乳状液或在皮肤上应用的活性组合物。用于这类目的的合适间隔包和装置是市售可得的。由本发明所包括的方法和组合物提供了一种方法，利用该方法许多不同的药物或药剂可以有效地在(例如)经皮系统中进行局部给药，其中所述的药物或药剂难以局部吸收，或需要较高的剂量标准。因此，一种将装载和运送物理分隔的药物组合物和渗透促进剂组合物至皮肤的优选方法是经皮垫的运送或一种本领域公知和所述的类似装置中的运送。这类装置的实例在美国专利号5,146,846，5,223,262，4,379,454和国际申请号WO92/17183中公开。将组合物保留和运送到皮肤上并形成活性组合物的经皮方式是便利的且非常适合于本发明的目的。一般来说，运送本发明组合物的经皮装置由使用者在该方法或装置局部附着在皮肤表面之前或同时，有意破坏可崩溃和破裂的防水隔膜，壁，隔离层，或隔板物理分隔的两个室，存储库器，或分隔室组成(见附图2-4)。隔膜等使得两种组合物分隔和独立贮存，且在一般和常规的生产，包装，贮存和隔膜破裂前最终应用于皮肤上的过程中，内含物不能从一个分隔室渗漏或扩散到另一个分隔室。将经皮装置下侧或底面固着在所选皮肤的局部区域；上表面基本上与皮肤表面平行且可以抬高或脱离开皮肤表面。在该装置的分离分隔室之一中装有作为在药物上可接受载体内配制的稳定的药物组合物。在第二个分隔室中装有含渗透促进剂的组合物。在跨膜装置应用在皮肤上之后，在装置表面上的有意且连续的手指压力使两个分隔室之间的隔膜或隔板崩溃和破裂，并且通过该区域表面上手指循环或剧烈的摩擦运动将两种组合物(之前单独保存)混合在一起，从而在皮肤上产生含有药物和渗透促进剂的活性组合物。如果将该装置设计成包括两个以上的独立分隔室，那么可以将其它药物上可接受的化合物(包括不同类型的药物和/或渗透促进剂)贮存在其中，进行混合并对需要或确认的个人进行经皮给药。在这方面，本发明的实施方案涉及在分隔室，容器，存贮库等中分别包含一种以上的药物组合物和/或一种以上的渗透促进剂组合物(可以单独含有)，直到在皮肤部位上应用为止，这取决于贮存和配制装置的特性。在应用后的同时，或在将组合物应用到皮肤上之后立即或不久可以出现如上所述的不同组合物的混合或掺合。此外，在皮肤上局部应用之前立即或不久可以制成本发明或其子集成分组合物的预混合物，并且可以在局部应用时将其它成分的组合物与预混合物进行混合和结合。因此，鉴于上述情况，一般认为在本发明中可以使用装载和/或贮存和应用药物和渗透促进剂及其药物上可接受载体，赋形剂，或制剂的各种装置和容器。装置的特性不应影响该方法的范围或操作性，条件是在贮存期间含药物的组合物和含渗透促进剂的组合物要保持分离，并且直到使用时、使用前立即或使用前不久为止，它们不能混合或结合。在使用前不久，可以将组合物在装置的内部或外部进行预混合，然后将最终活性组合物局部用于皮肤。另一种在使用前将活性药物成分与不能共存的渗透促进剂成分隔绝的新型贮存和运送方法包括在可相容的药物上可接受的溶剂或赋形剂载体中溶解或配制药物，然后在微胶囊，微粒，微球体或其结合体等中包裹药物溶液或制剂。将含药的微胶囊等悬浮在一种诸如胶体或乳油等这样的合适组合物中，该组合物含有一种渗透促进剂并可用作一种含药微胶囊悬浮在其中的外部溶剂。在这类贮存和运送方法中，例如，微胶囊由不能扩散入或扩散出微胶囊和不能任何显著地渗漏出其内含物的物质或材料制成。然而，例如，在使用者将含这种微胶囊的组合物用于皮肤并在皮肤表面上摩擦或掺合后，通过使用手指的压力该胶囊能够破裂，破碎，或裂开。在皮肤上应用时，摩擦或掺合含包裹药物的微胶囊的组合物使得药物从破裂，破碎或裂开的微胶囊中释放出来，并使得释放的药物与含渗透促进剂的外部溶剂混合。因此，将一种基质组合物中活性药物和渗透促进剂的混合物和结合物用在使用者的应用部位。在本发明的另一方面，可以预见多个分隔室，室，存贮库，容器，瓶，或管形瓶等(取决于所用的装置或运送方式)可以分别装有许多含药物组合物，和/或渗透促进剂组合物的成分，即多成分组合物。将分离的成分主要在使用或随后使用时混合以形成活性组合物。成分的混合可以发生在身体或皮肤表面上的局部应用和掺合时。另一方面，可以将成分预混合以形成药物组合物和渗透促进剂组合物，且在预混合物形成后的一段确定时间内可以将两种组合物用于皮肤并在其上混合，由此形成活性组合物。在这种方法中，例如，可以在使用前将药物组合物的成分分离，然后混合在一起以便在使用时获得完整的药物组合物。还是在使用时，将完整的药物组合物与含渗透促进剂的组合物混合，从而产生具有皮肤渗透性增强的活性药物组合物。本发明中所用的药物可以是任何药物学上可接受的化学形式，诸如酸，碱，盐，酯，醚，酰胺，胺等。该药物可以是油溶性的和/或水溶性的或溶于药物学上可接受的溶剂，诸如醇，二醇和醚。仅作为本发明这一改进方面的一个实例，将含某种可接受的药物化学形式(例如，一种盐或一种酸)的药物组合物成分装入一个分隔室。将在局部应用的制剂中含有渗透促进剂的一种组合物(例如，胶体，乳油，软膏，洗剂，溶液等)装入第二个分隔室。将一种药物和渗透促进剂的合适赋形剂载体装入第三个分隔室，当将具有诸如pH，离子强度，缓冲容量，溶解度等这样特殊特征的载体赋形剂与第一个药物分隔室的内含物和第二个渗透促进剂分隔室的内含物进行混合时，该载体赋形剂产生一种药物和渗透促进剂的热力学活性组合物，以便它们具有分布和透过皮肤的最大活性。通过在应用的部位上摩擦而将全部三种分别装载的组合物同时或依次用于皮肤并掺合或混合，从而在其上形成活性组合物。该活性组合物包括药物的有效和活性化学形式，它在掺合后于原处产生。优选的情况是，相对于药物和渗透促进剂来说，最终活性组合物中溶剂，药物和渗透促进剂的相对含量使得最终组合物是饱和的。设定最终组合物的pH，溶解性(solvency)和离子强度，以便获得药物和渗透促进剂的最大热力学活性，由此导致药物有效地分布入皮肤。在该活性组合物中，相对于由不含渗透促进剂药物所具有的渗透性来说，通过提供增加了的渗透率，将含盐或酸形式药物的组合物与含渗透促进剂的组合物进行混合以便增强活性药物透过和通过皮肤的能力。本发明的这一方面包括在一个分隔室中使用药物前体形式的药物(如上所述，在第二个分隔室中与合适的赋形剂载体混合和掺合后，将它转化成活性形式的药物)和在皮肤应用部位上的渗透促进剂。作为一个更具体的实例，如在本文实施例2中进一步所述，可以制备BMS-188184-01二酸磷脂酶A2抑制剂组合物并将它放入一个分隔室中，可以制备一种具有一定pH(例如，pH约为7.9-8.5)的载体并将它放入第二个分隔室中，且可以制备含乙酸十二烷基-N，N-二甲基氨基酯的组合物并将它放入第三个分隔室，对于长期贮存来说，它一般与第一个分隔室中的磷脂酶A2抑制剂化合物和第二个分隔室中的载体是不能相容的。在皮肤上同时应用或预混合且在形成预混合物后不久应于于皮肤上后，掺合三种组合物，并产生增溶形式的磷脂酶A2抑制剂且将它与优选的渗透促进剂结合，导致活性组合物具有较高的皮肤渗透率。优选的情况是，设计最终混合的活性组合物，使得它为药物和渗透促进剂提供最高的热力学活性。本领域技术人员可以理解本发明中制备和使用的组合物数量可以是两种或多种，这取决于所需或需包括含活性药物和渗透促进剂活性组合物的药物和制剂的特性。也可以理解，如果必要或需要，可以制备一种或多种药物和一种或多种渗透促进剂，分别装载它们，将它们共同应用于皮肤，或在一段短时间内将它们彼此按顺序应用，当然，当将多种药物和渗透促进剂组合物一起使用时，它们在形成用于局部使用和皮肤渗透的活性组合物中必须是可相容的，安全而有效的。另一方面，在一种特殊载体中可以制备含药物的第一种组合物并将它放入一个容器中，且可以制备第二种组合物并将它放入第二个容器中，第二种组合物是药物的溶剂并还含有渗透促进剂，特别是含有一种可导致药物不稳定和/或降解的渗透促进剂。当将第一和第二种组合物1)共同应用于身体或皮肤上和在使用部位上进行局部混合时；2)在一段短时间内彼此按顺序应用并在皮肤部位上混合时；3)预混合并在预混合后应用于皮肤时，在渗透促进剂组合物中将药物组合物进行增溶，而这样增溶的药物的皮肤渗透性比没有这样增溶药物的皮肤渗透性增强了。可以理解对于应用来说，本发明上述方面的改变是可以预计和预期的，如果必要或需要，可以对贮存，运送和局部应用后药物和不能相容的渗透促进剂组合物的活性进行适当的改进。本发明的组合物适用于任何医药，化妆品，保护剂，或在有或无毛发的条件下身体任何部分的体表区域的其它治疗，包括皮肤，头皮，指甲及口腔，生殖器和直肠的粘膜。如上所述，通过经皮途径，本发明所包括的组合物有利于将药物运送至全身循环系统，其中对于全身治疗来说，通过皮肤的吸收来局部给药。作为本发明组合物和方法中所用合适的局部应用的药物或治疗活性剂实例包括但不限于下列物质减轻肿胀，发红，烧伤，瘙痒或疼痛的抗炎剂，诸如类固醇，包括皮质类固醇和糖皮质类固醇(例如，氢化可的松，强的松龙，倍他米松和曲安西龙)；非类固醇类抗炎化合物或NSAIDS(例如，阿斯匹林，布洛芬，保泰松和吲哚美辛)；5-脂氧合酶抑制剂(例如，氯萘帕林(Ionapolerie)，DuP654)；脂氧合酶/环加氧酶抑制剂(例如，苯洛芬，替波沙林(tepoxilin)，BI-L93BS)；磷脂酶C抑制剂；磷脂酶A2抑制剂(例如，marioalide，本文所述的BMS-188184，和美国专利5,436,369中所述的相关化合物，如这里委托者所定义的)蛋白激酶C抑制剂(例如，鞘氨醇)；白细胞介素-1抑制剂(例如，IX-207-887)；白细胞介素-l受体拮抗剂；12-HETE抑制剂(例如，DuP630和DuP983)；咪唑和维甲酸类(例如，反式维生素甲酸(维甲酸)，13-顺式维生素甲酸(异维甲酸)，视黄基酯(丙酸视黄酯))；PAF拮抗剂(例如，BN-50730和PCA-4248)；必需脂肪酸和它们的类似物(例如，CD554和CD581)；β-2兴奋剂(例如，沙美特罗)，β-3肾上腺素能受体兴奋剂(例如，BMS-201620和BMS-196085)；止痒药；抗菌剂；抗真菌剂，诸如，sulfonazole，制霉菌素，两性霉素B和灰黄霉素；抗酵母菌化合物；抗菌素，诸如，青霉素，头孢菌素，四环素，多粘菌素B，杆菌肽，新生霉素，阿莫西林，链霉素和红霉素；防腐剂；抗病毒药，诸如，无环鸟苷；抗-AIDS药，诸如，AZT，ddI，ddc等；抗鱼鳞病药，诸如，乳酸铵；治疗紊乱或异常皮肤角质化的药物，即使角质化正常的药物，诸如，α-或β-羟基羧酸和相关的酮羧酸和酯，内酯或其它盐的形式；治疗皮肤色素沉着过多的药物，诸如氢醌和4-羟基茴香醚；抗银屑病化合物，诸如，地蒽芬，MC903和维甲酸；抗痤疮化合物；抗脂溢性皮炎化合物；抗组胺剂，诸如，曲比那敏，曲普利啶，苯海拉明和氯苯吡胺；抗噬斑剂；局部麻醉剂；止痛药；β-肾上腺素受体阻断剂，β-阻断剂，诸如，普萘洛尔，布拉洛尔，噻吗洛尔和萘肟洛尔；支气管痉挛弛缓药；抗癌剂；抗双嘧啶哌胺醇剂(antianginal)和血管舒张药，诸如，硝酸甘油，硝酸异山梨酯，双密达莫和肼屈嗪；抗高血压药，诸如，可乐定，α-甲基多巴，卡托普利和螺内酯；抗运动病药剂，诸如，异丙嗪，茶苯海明和美克洛嗪；性激素，诸如，雌激素，雄激素，雌二醇，睾酮和孕酮；避孕剂；止喘药，诸如，色甘酸；镇咳药，诸如，可待因，右美沙芬和苯海拉明；乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂，诸如马来酸依那普利酯；止吐药，诸如，氯丙嗪和美克洛嗪；抗凝血剂；减充血剂；止痛药，诸如，阿斯匹林和布洛芬；解热药，诸如，阿斯匹林或对乙酰氨基酚；抗秃发/脱发治疗剂，诸如，米诺地尔；抗皮炎化合物；抗溃疡药，诸如，西咪替丁和雷尼替丁；解痉药，诸如，盐酸双环维林和其它作用于胃肠道的药物，诸如，阿托品；交感神经类似胺，诸如，木甲唑啉，苯福林和萘甲唑啉；中枢神经系统活性剂，诸如，苯丙胺，苯丙醇胺和布托啡诺；利尿药，诸如，氯噻嗪，双氢氯塞嗪和苄噻嗪；以及例如在光老化和UV-损伤的皮肤治疗中对皮肤上具有有益作用的化合物，诸如α-羟基酸，维甲酸类和arotinoids；维生素和维生素盐，或其衍生物，诸如，维生素C，维生素E，维生素A；蛋白质和肽类药物，诸如，胰岛素，TGF-α和TGF-β。使用上述药物活性剂中合适的药物上或皮肤上可接受的盐，这对本领域技术人员来说是显而易见的。作为不受限制的实例，药物上或皮肤上可接受的盐包括任何在哺乳动物(包括人)体内有治疗特性的药物上可接受的盐。这类盐的制备对于药物领域技术人员来说是众所周知的。一般来说，一种药物的药物上可接受的盐可以包括乙酸盐，马来酸盐，萘磺酸盐，甲苯磺酸盐，琥珀酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，油酸盐，棕榈酸盐(palmoates)，月桂酸盐，戊酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐和卤化物，例如，碘化物，氯化物，氢氯化物，溴化物和氢溴化物。本发明中用于含药物活性剂制剂的皮肤上可接受载体的实例包括但不限于任何合适的非毒性或药物上可接受的有关载体材料或载体，诸如，溶液，悬浮液，乳状液，洗剂，软膏，软化剂，油膏，药膏，乳油，胶体，溶胶，泥敷剂，硬膏，贴剂，膜剂，胶带或包敷剂，所有这些对于局部用药剂领域的专业技术人员来说是众所周知的。当药物和/或渗透促进剂不能在设计成产生最高热力学活性的活性组合物中获得长期储存的稳定性时，必须进行一些改良，这取决于药物和/或渗透促进剂是油溶性的还是水溶性的，例如，如果药物是油溶性的，那么可以将它悬浮在一种含水系统中或可以将它在一种非水的含油系统中增溶或悬浮，从而形成具有长期稳定性的第一种组合物。同样，如果渗透促进剂不能保持长期的稳定性，那么可以将它从药物组合物分离出来作为第二种组合物。然后将第三种组合物进行设计，使得药物和渗透促进剂具有药物和渗透促进剂的最高热力学活性，此时通过混合上述三种分离的组合物而形成最终的活性组合物。下面的假定实例可以用来理解本发明的这一方面。在这一实例中，制剂必须产生一种活性组合物，其中油溶性药物和油溶性渗透促进剂的含量要使得它们各自具有最高热力学活性；然而，当将药物和渗透促进剂结合时，它们不能保持所必需的长期稳定性。能够解决这一难题的本发明的一种方式就是将药物悬浮在一种含水乳油(水包油乳剂)基质中作为第一种制剂，将它贮存在第一个分隔室中，然后将渗透促进剂溶于一种油性载体作为第二种制剂，将它贮存在第二个分隔室中。为了确保溶解性，如果必要，将溶剂及pH调节剂和缓冲剂配制成一种含水胶体基质作为第三种制剂，将它贮存在第三个分隔室中。将第一，第二和第三个分隔室中的内含物在需治疗的皮肤区域上进行混合并掺合，从而在即将使用时产生活性组合物。一般来说，皮肤渗透率(即最高热力学活性)在顺序上如下最佳增溶溶液(换句话说，一种饱和溶液)的皮肤渗透率高于稀释溶液的皮肤渗透率。必须考虑最终活性组合物中溶剂组合物对需要增强渗透性的药物溶解性的影响。对于酸和碱来说，非离子形式的皮肤渗透率一般高于离子形式的皮肤渗透率。如上所述，优选的情况是设计含渗透促进剂的组合物，使得在最终活性组合物中获得具有最高热力学活性的渗透促进剂。例如，诸如薄荷酮和d-柠檬烯这样的渗透促进剂最适合在在醇载体中使用，而皮肤渗透促进剂十二烷基硫酸钠最适合在含有最佳含量丙二醇的含水组合物中使用。可以将现存的各种皮肤透入或渗透促进剂用于本发明。作为最佳指导原则，与无渗透促进剂存在时的药物渗透水平相比，所指定的渗透促进剂(或增强剂的结合物)应产生至少2倍至5倍，优选至少10倍，更优选至少30倍且最优选至少50-80倍或更高增强的药物透入皮肤的能力。在本发明中使用的合适的皮肤渗透促进剂实例包括但不限于醇类(例如，乙醇，丙醇，壬醇)；脂肪族醇类(例如，月桂醇)；脂肪酸类(例如，戊酸，己酸，癸酸)；脂肪酸酯类(例如，肉豆蔻酸异丙酯，正己酸异丙酯)；烷基酯类(例如，乙酸乙酯，乙酸丁酯)；多元醇类(例如，丙二醇，丙二酮，己烷三醇)；亚砜类(例如，二甲亚砜，癸基二甲亚砜)；酰胺类(例如，脲，二甲基乙酰胺，吡咯烷酮衍生物)；表面活性剂类(十二烷基硫酸钠，十六烷基三甲基溴化铵，泊洛沙姆，司盘，吐温，胆汁盐，卵磷脂)；萜烯类(例如，d-苎烯，α-萜烯醇，1，8-桉树脑，薄荷酮)；链烷酮类(alkanones)(例如，N-庚烷，N-壬烷)；生物降解的皮肤渗透促进剂类(例如，乙酸十二烷基-N，N-二甲氨基酯，异丙酸N，N-二甲氨基酯)和水。可以将渗透促进剂配制成溶液，悬浮液，乳状液，胶体，乳油，洗剂，软膏，贴剂，包敷剂，脂质体，喷雾剂，泥敷剂，硬膏，膜剂或胶带剂，所有这些对于局部用药剂领域的专业技术人员来说是众所周知的。如果必要或需要，通过利用本文所述的皮肤渗透检测法，有经验的专业人员可以优选或改变所选择的用于本发明的特殊渗透促进剂和所确定的药物及渗透促进剂的各自浓度。本发明的组合物也可以含有本领域技术人员通常用来配制局部使用的组合物其它类型的组分。这些组分包括，例如，载体，软化剂，表面活性剂，乳化剂，乳化稳定剂，增稠剂，防腐剂，抗氧化剂，聚合物，螯合剂，芳香剂，聚合物，粘合剂，合成膜及释放垫(releaseliners)。与乳油制剂相比，以凡士林为主的软膏一般能使含在其中的药物活性剂产生优良的皮肤渗透性。这是由于这类软膏的封闭特性。本发明能使含有药物活性剂的软膏剂组合物与乳油组合物混合产生乳油活性组合物，该乳油活性组合物能使其中的活性成分的皮肤渗透率增加。其中所述的乳油组合物包括在组合物中含有适当比例的渗透促进剂成分。此外，以凡士林为主的软膏是油腻的。在某些情况中，需要有低油腻性和更美观而有吸引力的局部用产品，诸如，乳油，洗剂，胶体和溶液，这些产品中具有皮肤渗透性的药物活性剂与软膏中的药物活性剂相类似。本发明可以实现这类所需产品的生产和应用。作为一般的指导原则，特殊药物不应在其贮存期间发生明显地降解，尤其是当将它与其它成分和/或渗透促进剂进行配制时；在其贮存期中，药物的90-95％应保持完整和活性。对于具有稳定性较差的药物(例如，维生素A酸溶液USP)来说，平均加入10-30％就能在室温下贮存时药物具有至少1至4年的贮存期。因不稳定或与其它所配制的组分不能相容而在组合物中降解的药物在一段时间后可以产生含量不可接受的降解副产物。如果这类副产物存在于组合物中，当将它们与指定的渗透促进剂(或其混合物)一起运送或局部应用在皮肤上时，它们可以在应用和摩擦时进入皮肤，由此使不需要的分解副产物以及未降解的产物一起进入个体系统循环。正如所描述的，相对于本领域而言，本发明的方法和组合物具有显著的优点，通过消除这类药物的降解和产生的潜在有害副产物，从而使得实际上在没有药物副产物的情况下达到整体(活性药物)的完全渗透和活性。同样，本发明方法和组合物也能消除渗透促进剂的不稳定性和降解当它们与某些药物结合时，不能相容的药物在长期贮存期间也会产生有潜在危害的副产物。在这方面，本发明进一步防止了将降解副产物(来自药物或渗透促进剂)应用于皮肤，由此减轻了这类副产物不留意进入使用者或受体皮肤和系统循环所造成的危害。本发明对含渗透促进剂的不稳定药物还提供了避免过量使用的方法。尤其使当药物很昂贵时，这种方法显著地节约了成本。以组合物的总重量为基，药物活性剂在活性组合物中的含量约为0.001％-80％(按重量计)，更优选0.01％-20％(按重量计)。然而，按照医生或兽医所公知的参数，可以改变特殊药剂的有效量。这些参数包括所治疗的病种，年龄，性别，个体的体重和身体状况以及所选择的特殊药剂。此外，根据上面所描述的本发明，我们确认本领域技术人员可以很方便地确定任何特殊和合适的药物和渗透促进剂的组合物。如果必要或需要，在本专业领域内也可以改变药物和渗透促进剂各自的浓度，从而体会本发明的益处和优点。本发明的一个显著优点是通过将药物或其衍生物和与用其它方法使药物不稳定或降解的渗透促进剂结合来增加和/或提高不透入皮肤或仅难以渗入皮肤药物的渗透性。因此，在本发明之前，如果公知药物与渗透促进剂不能相容和/或如果其中一种或另一种是由于它们的结合和使用而降解，那么本领域技术人员不愿意将药物与渗透促进剂一起使用和结合。实施例本文中所列出的实施例是用来举例说明实施本发明的各个方面，而不以任何方式用来限定本发明。除非另有说明，应当把本发明组合物中组成成分的浓度理解为是以组合物的总重量为基准重量百分比浓度，即％(w/w)。实施例1A.体外渗透试验可以将下面的试验方法用于人的皮肤以便测定实施本发明中所用的经表皮，真皮或经皮渗透的药物活性组合物。该过程也适用于其它温血动物，例如，小鼠，大鼠和家兔。1.皮肤的制备使用的是从胸外科复位术中获得的正常切下的人体皮肤或从FirefightersSkinBank中获得的人尸体腹部的皮肤样品。将皮肤样品贮存在-30℃的冷藏库中直到需要时为止。仅使用表现正常的皮肤。在试验中不能使用有慢性病，皮肤病或皮肤损伤病史的皮肤样品。从FirefightersSkinBank中获得的皮肤多数是下侧真皮已除去的无菌、分隔了厚度的皮肤。在使用前将皮肤融化并在生理盐水中冲洗约30分钟。从胸外科复位术中获得的皮肤是完整厚度的皮肤，在室温时，将它在生理盐水中融化，随后在切片机上用二氧化碳固化并切成约200微米后的薄片。然后，将它贮存在5℃的生理盐水中，直到使用前约8小时。2.皮肤的渗透将皮肤切片固定在带有扩散截面为0.636cm2或1.8cm2平顶Franz扩散池中。将50或100微升试验制剂样品注入供体间格中的皮肤角质层表面，并向接受器间格中注入4-8ml生理盐水(缓冲溶液，pH为7.4)或30％异丙醇的水溶液。接受器液体的选择取决于必需估算渗透性的药物选择物。主要目的是保持接受器间格内的浸入条件。在整个试验过程中要充分搅拌接受器液体，并在37(C时，通过扩散池的水槽用循环水来保持温度。在适当的时间间隔时将150-500微升样品从接受器间格中回收，并用HPLC或用闪烁计数来分析药物含量以检测放射性药物(即，用14C或3H所标记的药物)。在每次回收后，重新装满接受器液体。在使用前，所有使用的接受器液体都要充分脱气。3.皮肤的保存量(用于分析的表皮和真皮的制备)在皮肤渗透试验44小时或68小时后，用0.5ml乙醇将角质层洗涤三次，然后用0.5ml，3％的吐温80水溶液洗涤一次，随后用0.5ml去离子水洗涤三次。在冲洗过程中用棉签(Q-头)来回收遗留在表面的药量。在处于制剂中的皮肤上做环形切口。用一种尖平的抹刀在环形切口处将表皮缓慢挑起，然后用镊子将它从真皮中分离出来。将表皮和真皮转到预先称重的特氟隆胶带上，并在一种水提取器中干燥72小时，直到获得恒重为止。当将30％异丙醇水溶液用作接受器液体时，不能将表皮和真皮分离；在这种情况中，将处于药剂中的整块皮肤如上所述进行冲洗并切下，然后将其转至预先称重的特氟隆胶带上并干燥72小时。将已知重量的干燥皮肤转入5ml容量瓶中，加入2mlSoluene-350，并将该瓶放入30(C的烘箱中24小时或更长时间，直到皮肤样品完全溶解为止。然后用无水乙醇将容量瓶中的内含物QS’d(稀释)至5ml，过滤并用HPLC分析药物含量。当估算皮肤对于放射性14C或3H标记的药物的保存量时，将溶于Soluene-350中的皮肤与HionicFluor溶液在放射性计数前混合并在5℃贮存12小时。实施例2如美国专利5,436,369中所述和教导的内容，(2Z，4Z)-3-甲基-4-(3-羧苯基)-5-[(1，2，3，4-四氢化-1，1，4，4-四甲基)-6-蒽基]-2，4-戊二烯酸(BMS-188184)是一种由Bristol-myersSquibb公司合成的有效磷脂酶A2(PLA2)抑制剂，将其公开的内容引入本文作为参考。把该药物化合物用作一种二酸(C31H32O4；MW468.6；Bristol-myersSquibb命名BMS-188184-01)和用作一种二钾盐(C31H30O4K2；MW544.78；Bristol-MyersSquibb命名BMS-188184-02)。当将二钾盐溶于以水为主的制剂时，发现二酸实际上不溶于水或以油为主的制剂。在本文所述的试验中通常使用二钾盐形式的PLA2抑制剂药物BMS-188184-02。此外，如本文实施例中所述，发现磷脂酶A2抑制剂药物不溶于许多渗透促进剂且与这些渗透促进剂不能在长期贮存中相容，所述的渗透促进剂诸如表面活性剂，脂肪族酸，多元醇，和各种药物溶剂，例如，水，聚乙二醇(PEG)，乙醇和丙二醇和TranscutolTM(乙氧基二甘醇)。在有光，表面活性剂，乳化剂，重金属杂质，过氧化物和各种药物溶剂存在的情况下，BMS-188184-01和其盐是很不稳定的。此外，在一段时间后，在30(C和40(C时，估算各种药物溶剂中BMS-188184-05(二-正甲基葡糖胺盐)的稳定性(附图5A和5B)，所述的药物溶剂即商品级丙二醇(PG)，分析级丙二醇，TranscutolTM，乙醇SD-40，PEG-8和水。这些结果表明BMS-188184在这些溶剂中的稳定性极差。如果在10天内药物浓度低于起始浓度的90％，那么在30(C时，BMS-188184在这些溶剂中的贮存期将少于10天。本实施例清楚地说明在有诸如丙二醇，PEG-8，乙醇SD-40，水和乙氧基二甘醇这样的皮肤渗透促进剂存在的情况下，BMS-188184长期贮存缺乏稳定性(特别是如果将它作为一种单相组合物结合)。实施例3用下面表1和2中所述的1％BMS-188184-02制剂来进行体外人体皮肤渗透试验。表11％BMS188184-02GEAHLENE**基质试验制剂*BMS-188184-02的含量等于1％二酸BMS-188184-01。**GEAHLENE16000是含有矿物油(和)氢化丁烯/乙烯/苯乙烯聚合物(和)氢化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物的专利组合物。表21％BMS-188184-02软膏制剂*BMS-188184-02等于1％二酸BMS-188184-01。**丁基化羟基甲苯制剂1(表1)是一种由专利聚合物GEAHLENE增稠的矿物油载体，并且在本文从此后将其称作GEAHLENE基质。制剂2(表1)是一种含有已知皮肤渗透促进剂BMS-203322(2N-壬基，1，3-二噁烷)的GEAHLENE基质制剂。表2描述了含有不同已知皮肤渗透促进剂的凡士林软膏基质制剂。制剂3(表2)含有己二酸二丁酯(DBA)和肉豆蔻酸异丙酯(IPM)作为皮肤渗透促进剂，而制剂4和5(表2)分别含有IPM加甘油一辛酸酯(GMC)或IPM加BMS-203322作为皮肤渗透促进剂。可以理解的是在表1和2中列出的制剂中，已经使用了各种组分，这是由于它们在制剂中的特性和/或功能所决定的。由此，如果必要或需要，可以将其它有相同或类似特性和/或功能的组分来替代一种特殊的组分。此外，特殊组分能够具有一种以上的功能。例如，正如本领域技术人员可以理解的，在这些制剂中，DBA和IPM可以起软化剂/渗透促进剂的作用；凡士林可用作封闭剂/润滑剂；且辛烯基琥珀酸淀粉铝可以减少油腻性且具有润滑剂特性。此外，地蜡和蜂蜡在制剂3，4和5中用作增稠剂，而BHT和抗坏血酸棕榈酸酯用作抗氧化剂。附图6和7表示表1和2中所述1％BMS-188184-02制剂的皮肤渗透分布图。皮肤渗透性的顺序为含DBA/IPM的凡士林软膏(制剂3)＝含IPM加BMS-203322的凡士林软膏(制剂4)＞含BMS-203322的GEAHLENE基质(制剂2)＝GEAHLENE基质(制剂1)＞含IPM加GMC的凡士林软膏(制剂5)。与GEAHLENE基质(制剂1)相比，软膏制剂3和4(分别含有DBA/IPM和BMS-203322)表明BMS-188184-02的皮肤渗透性相当于提高了的1.5倍。这1.5倍的提高还不足以明显地观察到临床活性的不同。因此，认为药物的皮肤渗透性最少要增加2倍才会有明显的变化。当与GEAHLENE基质制剂相比时，含有已知皮肤渗透促进剂GMC的软膏制剂表现出BMS-188184-02在皮肤渗透性上减少了50％。由此，本实施例中显示的结果表明个人不能事先预测皮肤渗透促进剂是否可以增加任何特殊药物的渗透性；然而，尽管药物的渗透率低且药物与渗透促进剂之间不能长期共存，但是本发明提供了可增加特殊药物渗透性的方法。例如，在目前的情况中，GMC不可能增加BMS-188184-02的渗透性，这是因为它与药物形成了复合物，或在上述非水凡士林基质中的GMC热力学活性没有足够地提高。所以，重要的是渗透促进剂在最终活性组合物中具有最高热力学活性。在含水乳剂基质制剂中含有GMC是优选的；然而，由于GMC在水基质中是表面活性剂，所以，它不适于在含水制剂中与BMS-188184-02长期稳定的贮存。在含渗透促进剂的不同制剂中BMS-188184-02增加的渗透性见表3表3含不同皮肤渗透促进剂制剂中1％BMS-188184-02的稳定性显然在一种单一组合物系统中，在有诸如水杨酸，辛酸和GMC这样的皮肤渗透促进剂存在的条件下，BMS-188184-02不具有长期稳定性。BMS-188184在含矿物油的GEAHLENE基质和含脂肪酸酯的凡士林基质(诸如IPM和DBA)中是稳定的。然而，与GEAHLENE基质制剂相比，当将这些渗透促进剂在一种单一组合物/分隔室系统中使用时，它们不能表现出提高BMS-188184-02两倍或更大的渗透性。因此，尤其是当在最终活性组合物中渗透促进剂与药物(或药物与渗透促进剂)和/或其它组分或成分不能共存时，本发明提供了一种新型而有利的方法来克服在单一组合物系统中将皮肤渗透促进剂与药物一起使用所受的限制。实施例4使用人尸体皮肤进行体外皮肤渗透性试验，其中将磷脂酶A2抑制剂药物配制成含有药物和药物学上可接受组分的第一种组合物以制成一种软膏。用凡士林软膏配制的含有2％磷脂酶A2抑制剂药物二钾盐(称作BMS-188184-02)的第一种软膏组合物见表4中的制剂6。表42％BMS-188184-02的软膏制剂</tables>*BMS-188184-02等于2％二酸BMS-188184。**BHT丁基化羟基甲苯类似于表4制剂6中所列软膏载体中含有BMS-188184-02的5.0％软膏的稳定性见表5表5</tables>将含有不同渗透促进剂(如果与磷脂酶A2抑制剂混合和长期贮存则不能共存)的第二种组合物配制成一种乳油，该乳油包括凡士林，二甲聚硅氧烷，steareth-2，steareth-21，laureth-23，鲸蜡醇，carbomer934，氢氧化钠，苄醇，diazolidinylurea，丙二醇，水和作为渗透促进剂的2％癸基二甲亚砜(制剂8，表6)或作为渗透促进剂的0.8％十二烷基硫酸钠(制剂7，表6)。表6含有皮肤渗透促进剂0.8％SLS或2％癸基甲基亚砜的乳油制剂<p>将表4，6和7中列举的有代表性的双系统制剂设计成将药物和渗透促进剂相互混合以形成最终活性组合物具有最高热力学活性。表4(制剂6)中所示含有2％BMS-188184-02的第一种组合物使药物具有长期贮存的稳定性。表6中所示的第二种乳油组合物(制剂7和8)含有皮肤渗透促进剂SLS(制剂7)和癸基甲基亚砜(制剂8)。这些渗透促进剂在含水基质乳油中具有最高热力学活性，所述的含水基质乳油包括优选量的溶剂和渗透促进剂(例如，丙二醇)和封闭剂凡士林。该乳油的pH约为7.5至8.3，对于溶解药物BMS-188184-02来说，它是一种最佳的pH环境。配制含有2％(w/w)丙二醇的乳油，这使得在通过水分蒸发后将药物与渗透促进剂在皮肤上混合所形成的最终活性组合物中恰好可以形成药物的饱和溶液。所以，配制软膏/乳油双重系统使得最终活性组合物有效而最适合地透入皮肤。如上所述来设计BMS-188184-02软膏(制剂6，表4)与含有萜烯(5％d-苎烯或5％薄荷酮)的胶体的双系统。萜烯在醇基质中具有最高渗透增强活性，因此，将它们配制成水-醇胶体制剂。渗透促进剂的浓度不仅取决于渗透促进剂的类型，而且取决于药物所增加的皮肤渗透性。例如，SLS的优选浓度约为0.005％至1％，更优选约为0.05％至0.4％。对于癸基甲基亚砜来说，优选浓度约为0.05％至50％，更优选0.1％至2.0％。对于萜烯薄荷酮和d-苎烯来说，优选浓度是0.20-10％，更优选0.25-5％。如本文所述，通过进行常规的体外人体皮肤渗透试验，本领域技术人员可以测定需要增加药物渗透性的渗透促进剂的浓度。人尸体皮肤渗透试验基本上如实施例1所述进行。使用由第一种药物组合物和第二种渗透促进剂组合物组成的双重运送的皮肤渗透试验结果见附图8。在附图8中所示的试验中，BMS-188184-02在含药物和渗透促进剂的最终活性组合物中的含量近似与BMS-188184-01相等，为1.0％(w/w)。使用来自四个人体实验对象的皮肤样品，并对每一样品重复两次实验来分析一段时间(小时)后所透入活性药物(μg/cm2)的累积量。如附图8所示，相对于GEAHLENE矿物油对照组(实心圆圈)来说，用制作为第一组合物并在制作为第二组合物的乳油组合物的同时运送到皮肤的药物软膏组合物证实表现出显著皮肤渗透的活性药物的最高含量，其中作为第二组合物的乳油组合物含有十二烷基硫酸钠(SLS)和丙二醇作渗透促进剂(实心方块)。将第一种和第二种组合物作为分离的组合物制备和贮存，并将它们混合且用于皮肤表面。对从含药物的第一种软膏组合物和含丙二醇和癸基甲基亚砜(DeMSO)作为不能共存的渗透促进剂组合物的第二种乳油组合物中所运送和产生的活性组合物(实心竖立三角形)来说，也能证实较高的皮肤渗透能力。一旦混合第一种和第二种组合物就能得到该活性组合物，然后在进行和定量渗透性检测前应用于皮肤部位。对于由含药物的第一种软膏组合物和含d-苎烯(一种不能共存的渗透促进剂)的第二种胶体组合物运送和产生的活性组合物(实心倒立三角形)来说，可以观察到由实心竖立三角形所示相类似的药物的皮肤渗透能力。对于由含药物的第一种软膏组合物和含薄荷酮作为不能共存的渗透促进剂的第二种胶体组合物运送的活性组合物(实心菱形)来说，可以观察到增加了的皮肤渗透能力(尽管低于上述的渗透能力)。实施例5在本实施例中，进行体内皮肤渗透性分析来评价本发明双重转运系统中的PLA2药物BMS-188184-02和渗透促进剂SLS。在本发明包括的双重转运系统中，制备含药物的第一种组合物并制备含渗透促进剂的第二种组合物。将药物组合物配制成如本文所述的软膏(制剂6，表4)，并将渗透促进剂组合物配制成所述的乳油(制剂7，表6)。分别制备且贮存第一种和第二种组合物，并同时将它们运送至皮肤且在皮肤表面按1∶1的比例(按体积计)相互混合，从而形成含有活性药物和渗透促进剂的最终组合物，它是一种活性组合物。局部应用后，在适用的皮肤的表皮和真皮层中测定药物的皮肤浓度。将去毛大鼠组织作为实验模型组织用于这些分析。简单地说，将25μl等份的试验制剂用于去毛大鼠背侧皮肤5cm2表面的区域。在使用后不同的时间，处死动物并切下经处理的皮肤区域。用腈基丙烯酸酯剥离法除去角质层。该方法除去了98.5％的角质层并由此消除了任何残留在表面的药物污染物。该剥离法如下进行薄层的腈基丙烯酸酯适用于标准大小的玻璃显微镜并将它直接放在切下的皮肤上。在从载物片上剥离皮肤前，使胶水干燥5分钟。重复该过程以除去角质层。将钻取的活检组织取出，在液态氮中快速冷冻并在-80℃下贮存至分析时为止。将皮肤的活检组织样品搅匀并用乙腈将蛋白质沉淀。将提取物过滤并用反相HPLC来对试验制剂中的药物化合物进行定量。将在表皮和真皮间隔中结合的化合物的量表示为μg/g皮肤(湿重)。附图9表示在按照本发明双重转运系统把运送至皮肤并在应用部位上结合的试验药物和渗透促进剂的组合物局部应用后BMS-188184-02的皮肤浓度的比较结果。在这些试验中，药物BMS-188184-02在软膏组合物中的含量约为2％(w/w)(制剂6，表4)。因此，在皮肤上运送和混合药物组合物和渗透促进剂组合物后，药物在最终活性组合物中的含量约为1％。在附图9和10中，实心圆圈代表最终活性组合物含有约1％药物和0.4％作为渗透促进剂的十二烷基硫酸钠(SLS)；实心方块代表单相组合物在GEAHLENE基质制剂(制剂1，表1)中含有约1％药物，在这些试验中将它用作对照组。实心三角形代表最终活性组合物在作为渗透促进剂的乙醇中含有约1％药物。正如由附图9所示，可以看出，含有药物和SLS及丙二醇渗透促进剂结合物的活性组合物对药物运送至皮肤有显著地提高，在应用后一小时出现皮肤浓度的峰值。在两小时，所运送的含有SLS作为渗透促进剂的最终活性组合物的量比对照组GEAHLENE基质和药物的制剂所运送的药量至少高9倍，且比乙醇和药物的制剂所运送的药量高5倍。这些去毛大鼠模型的体内结果与实施例4所述体外人体皮肤试验中所观察到的结果一致。也检测了血浆中BMS-188184-02药物的浓度，其血浆浓度在2小时时的峰值为2.4μg/mL(附图10)。药物在血浆中的出现证明最终组合物(将药物和渗透促进剂双重运送至皮肤并在其上混合而产生)有能力将药物运送至能够进入血管间隔的真皮层。在含有GEAHLENE基质的单一成分组合物和含有乙醇作为渗透促进剂的溶液制剂中，检测不到血药浓度。直到局部应用后6小时，药物在血浆中的浓度仍低于检测极限值。这些数据与实施例4所述使用人体皮肤的体外皮肤试验中所观察到的显著增加了的通过量一致。实施例6正如表8中所示，将含不同渗透促进剂的双重系统与含药物和GEAHLENE矿物油制剂的单相对照组进行比较。表81％BMS-188184活性软膏组合物皮肤渗透性总结*平均标准偏差；n＝来自每个实验对象的样品数。附图11表示在软膏制剂中使用不同胶体或乳油渗透促进剂组合物和磷脂酶A2抑制剂药物组合物的通过量分析结果。正如所述的，该药物在与本试验中所用的不同渗透促进剂混合后不能稳定地长期贮存。在每一最终组合物中，BMS-188184-02药物的含量约为1％(w/w)。[A]代表对照组使用的GEAHLENE(矿物油)和药物组合物的结果；[B]代表通过将药物软膏组合物与含2％w/w丙二醇和作为渗透促进剂的SLS的乳油组合物混合而产生的最终活性组合物的结果，其中SLS在最终组合物中的含量约为0.4％(按重量计)；[C]代表通过将药物软膏组合物与含2％w/w丙二醇和作为渗透促进剂的癸基甲基亚砜(DeMSO)混合而产生的最终活性组合物的结果，其中DeMSO在最终组合物中的含量约为1％(按重量计)；[D]代表通过将药物软膏组合物与含d-苎烯作为渗透促进剂的乳油组合物混合而产生的最终活性组合物的结果，其中d-苎烯在最终活性组合物中的含量约为2.5％(按重量计)；且[E]代表通过将药物软膏组合物与含薄荷酮作为渗透促进剂的乳油组合物混合而产生的最终活性组合物的结果，其中薄荷酮在最终组合物中的含量约为2.5％(按重量计)。使用的是来自四个实验对象的人尸体皮肤，对每一实验样品都重复检测两次。正如表8和附图11和12所示，相对于GEAHLENE和药物对照组混合物来说，发现在最终组合物中使用SLS作为渗透促进剂得到药物通过皮肤的最大通过量(即6.66(1.33)μg/cm2-hr)。这一结果表明SLS(在正常情况下它导致贮存期间与之结合的磷脂酶A2抑制剂不稳定并降解)能够将通过皮肤的药物渗透量提高近40倍。下一个最有效的活性组合物包括癸基甲基亚砜作为渗透促进剂；相对于GEAHLENE对照组来说，DMS提高了通过皮肤的药物渗透量近27倍。含d-苎烯烯作为渗透促进剂的活性组合物比对照组提高了近24倍的药物渗透量；且含薄荷酮的活性组合物提高了近17倍的药物渗透量。附图13表示每mg皮肤所残留的药物量(μg)。在附图8中，药物组合物和渗透促进剂组合物[A]-[E]与附图11所述的完全相同。附图14表示来自实施例4所述不同双重系统制剂的皮肤保留量的增加。与对照组所用的GEAHLENE制剂相比，来自含渗透促进剂的双重系统制剂的BMS-188184-02皮肤保留量的增加相当于提高了5倍至7倍。将本文引用的所有专利，专利申请，公开的文章，书籍，参考手册和摘要的内容以完整的形式引入作为参考，以便更完整地描述属于本发明领域的情况。因为在不脱离本发明的范围和构思不可以对上述内容作各种改变，目的是将上述说明书中包括的，附图中所示的或所附权利要求中定义的所有内容看作是描述性的和说明性的，且没有限定的意义。根据上述讲授的内容对本发明作许多修改和改变是允许的。因此，应当理解为在所附权利要求的范围内，除非有特别的说明，可以实施本发明。权利要求1.一种促进局部使用的药理活性化合物皮肤渗透的方法，该化合物在其它情况下使用时的皮肤透过率较低，该方法包括a)制备至少一种含有活性化合物和其药学上可接受的载体的第一组合物，该活性化合物在载体中具有长期保存稳定性，当该第一组合物用在皮肤的部位上时，该活性化合物表现出第一皮肤渗透率，其中第一皮肤渗透率不足以使活性化合物产生药理作用；b)制备至少一种含有该活性化合物的渗透促进剂的第二组合物，当该渗透促进剂与活性化合物混合后，会导致i)该活性化合物的不稳定性，于是产生一种或多种活性化合物的降解副产物，以致无法实现活性化合物在与渗透促进剂的混合物中的长期保存稳定性，和/或ii)该渗透促进剂的不稳定性，于是产生一种或多种渗透促进剂的降解副产物，以致无法实现渗透促进剂在与活性化合物的混合物中的长期保存稳定性；c)将该第一组合物与该第二组合物在皮肤部位上使用，第一与第二组合物同时、相继或以第一与第二组合物的预混合物方式用药，只要是当相继给药时，一个组合物用药后短时间内使用另一个组合物，和当用预混合物给药时，预混合物的制备与在皮肤部位上用药之间所经过的时间应使活性化合物在预混合物中的浓度不低于预定的可接受的浓度；其中活性化合物的第二皮肤渗透率来自所形成的活性化合物与渗透促进剂的活性组合物第二皮肤渗透率实际上高于第一渗透率，以使活性化合物释放出治疗有效量，而达到所需的药理作用。2.根据权利要求1的方法，其中第二渗透率比第一渗透率至少高两倍。3.根据权利要求1的方法，其中第二渗透率比第一渗透率至少高五倍。4.根据权利要求1的方法，其中第二渗透率比第一渗透率至少高十倍。5.根据权利要求1的方法，其中第二渗透率比第一渗透率至少高五十倍。6.根据权利要求1的方法，其中第二渗透率比第一渗透率至少高二至八十倍。7.根据权利要求6的方法，其中第二渗透率比第一渗透率至少高十至五十倍。8.根据权利要求1的方法，其中药理活性化合物约占活性组合物重量的0.001(重量)％至80重量％。9.根据权利要求1的方法，其中一个组合物在所述部位上用药后约一至三十分钟内将另一个组合物在所述部位上用药。10.根据权利要求9的方法，其中一个组合物在所述部位上用药后约五至十分钟内将另一个组合物在所述部位上用药。11.根据权利要求1的方法，其中一个组合物在所述部位上用药后立即把另一个组合物在该处用药。12.根据权利要求1的方法，其中当以预混合物用药时，预混合物的制备与在所述部位上用药之间所经过的时间约少于七天。13.根据权利要求1的方法，其中活性化合物选自由下列物质组成的组甾族抗炎化合物、非甾族抗炎化合物、5-脂氧含酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、环加氧酶抑制剂、磷脂酶C抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、白细胞介质-1抑制剂、白细胞介素-1受体拮抗剂、12-HETE抑制剂、咪唑、维甲酸类、视黄基酯、PAF拮抗剂、必需的脂肪酸及其类似物、β-2兴奋剂、β-3肾上腺素能受体兴奋剂、止痒剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗酵母菌化合物、抗菌素、防腐剂抗病素剂、抗AIDS药、抗鱼鳞病药、治疗紊乱或异常的皮肤角质化的药物、抗皮肤色素沉着多的药物、抗银屑病化合物、抗痤疮化合物、抗脂溢性皮炎化合物、抗细胞剂、抗噬斑剂、局部麻醉剂、止痛剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、β-阻滞剂、支气管痉挛舒张剂、抗癌药、抗双嘧哝胺醇剂、血管舒张药、抗高血压药、乙酰胆碱脂酶抑制剂、抗运动病药、性激素、避孕药、止喘药、止咳药、血管舒张药、止吐药、抗凝血剂、减充血剂、止痛药、解热药、抗秃发剂/脱发治疗剂、抗皮炎化合物、抗溃疡药、解痉药、交感神经类似胺、中枢神经系统活性药、利尿剂、抗光老化化合物、抗UV化合物、维生素类及维生素的盐类、蛋白质类药物、肽类药物、及它们的混合物或组合。14.根据权利要求13的方法，其中活性化合物为磷脂酶A2抑制剂。15.根据权利要求14的方法，其中磷脂酶A2抑制剂是(2Z，4Z)-3-甲基-4-(3-羧苯基)-5-[(1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基)-6-蒽基]-2，4-戊二酸。16.根据权利要求15的方法，其中磷脂酶A2抑制剂是一种二钾盐或二酸盐。17.根据权利要求1的方法，其中第二组合物含有选自由下列物质组成的组的成分水、醇类、丙二醇类、脂肪醇类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、烷基酯类、多元醇类、亚砜类、酰胺类、表面活性剂类、萜烯类、链烷酮类、皮肤渗透促进剂类、及它们的混合物成组合。18.根据权利要求1或17的方法，其中皮肤渗透促进剂选自由下列物质组成的组十二烷基硫酸钠、己二酸二丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、二甲亚砜、癸甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甘油单辛酸酯、丙二醇、N-烷基-2-吡啶烷酮、d-苎烯、薄荷酮、乙醇、及它们的混合物或组合。19.根据权利要求14、15或16的方法，其中第二组合物含有选自由下列物质组成的组的成分水、醇类、丙二醇类、脂肪醇类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、烷基酯类、多元醇类、亚砜类、酰胺类、表面活性剂类、萜烯类、链烷酮类皮肤渗透促进剂类、及它们的混合物或组成。20.根据权利要求19的方法，其中第二组合物含有选自由下列物质组成的组的成分水、丙二醇、乙醇、十二烷基硫酸钠、癸甲基亚砜、d-苎烯、薄荷酮、及它们的混合物或组成。21.根据权利要求20的方法，其中当第一组合物与第二组合物结合后，磷脂酶A2抑制剂的皮肤渗透率至少提高或增强了约两倍。22.根据权利要求20的方法，其中当第一组合物与第二组合物结合后，磷脂酶A2抑制剂的皮肤渗透率至少提高或增强了约五倍。23.根据权利要求20的方法，其中当第一组合物与第二组合物结合后，磷脂酶A2抑制剂的皮肤渗透率至少提高或增强了约十倍。24.根据权利要求20的方法，其中当第一组合物与第二组合物结合后，磷脂酶A2抑制剂的皮肤渗透率至少提高或增强了约五十倍。25.根据权利要求20的方法，其中当第一组合物与第二组合物结合后，磷脂酶A2抑制剂的皮肤渗透率至少提高或增强了约二至八十倍。26.根据权利要求25的方法，其中磷脂酶A2抑制剂的皮肤渗透率比第一渗透率至少提高或增强了十至五十倍。27.根据权利要求1的方法，其中基本上避免了把活性化合物降解副产物和渗透促进剂降解副产物用在皮肤上。28.根据权利要求1的方法，其中含有渗透促进剂的第二组合物对含有活性化合物的第一组合物来说是一种溶剂。29.一种促进局部使用的药剂透过皮肤的间隔装置，其中的药剂在其它情况下使用时的皮肤透过率较低，且当与一种渗透促进剂混合后在长期保存中是不稳定的，所述装置具有一个不接触皮肤的上表面和一个附着皮肤的下表面，该装置包含容纳至少一种第一组合物，该第一组合物含有药剂和用于该药剂的药学上可接受的载体，其中该药剂在载体中具有长期稳定性，进一步地当第一组合物在皮肤部位上用药后，该药剂具有第一渗透率；和第二室，通过一个可破裂的壁与第一室物理分隔开来，该壁可防止装置的第一室与第二室接触，或防止第一室与第二室中的成分渗析，该第二室容纳至少一种含有药剂透过促进剂的第二组合物，当该透过促进剂与药剂混合后，会导致药剂的不稳定性和/或降解作用，或渗透促进剂的不稳定性和/或降解作用，而无法实现药剂在混合物中的长期稳定性；其中，当向装置上表面施加压力并剧烈摩擦上表面，第一室与第二室的分隔壁会破裂，使含有药剂的第一组合物与含有透过促进剂的第二组合物混合生成活性治疗组合物；进一步地药剂在与渗透促进剂混合后所表现出来的第二皮肤渗透率实际上高于第一透过率。30.根据权利要求29的装置，其中所述第一与第二组合物同时在所述部位上分散。31.根据权利要求29的装置，其中所述活性治疗组合物在第一与第二组合物混合后在所述部位上用药。32.根据权利要求31的装置，其中所述活性治疗组合物在第一与第二组合物混合后约一至三十分钟内在所述部位用药。33.根据权利要求32的装置，其中所述活性治疗组合物在第一与第二组合物混合后约五至十分钟内在所述部位用药。34.一种促进局部用药的药理活性化合物皮肤透过的分散系统，该活性化合物在皮肤区域上用药后所表现出来的第一皮肤渗透率较低，该系统包含a)含有至少一种第一组合物，该第一组合物含有活性化合物和一种用于该化合物的药学上可接受的载体，该化合物在载体中具有长期保存稳定性，且当该第一组合物在皮肤部位上用药后，该化合物具有第一皮肤渗透率，该第一皮肤渗透率不足以使该活性化合物产生药理作用；b)第二室，含有至少一种第二组合物，该第二组合物含有一种用于该活性化合物的渗透促进剂，当该渗透促进剂与该活性化合物混合后，会导致i)活性化合物的不稳定性，于是产生一种或多种活性化合物的降解副产物，以致无法实现该化合物在与渗透促进剂的混合物中的长期稳定性；和/或ii)渗透促进剂的不稳定性，于是产生一种或多种渗透促进剂的降解副产物，以致无法实现该渗透促进剂在与活性化合物的混合物中的长期稳定性；其中分别在第一室与第二室中的第一与第二组合物在使用前彼此物理分离；c)用于同时将一定剂量的组合物释放到皮肤部位上的装置，使分离开来的第一与第二组合物分别从第一室与第二室中释放出来，以利于在用药时进行混合；其中所释放的一定剂量的第一与第二组合物生成含有活性化合物、载体和渗透促进剂的活性组合物，于是产生活性化合物的第二皮肤渗透率，该第二皮肤渗透率实际上高于第一皮肤渗透率，以使治疗有效量的活性化合物被释放出来，进一步地基本上避免了活性化合物或渗透促进剂降解副产物的生成。35.根据权利要求34的分散系统，其中药理活性化合物选自由下列物质组成的组甾族抗炎化合物、非甾族抗炎化合物、5-脂氧合酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、环加氧酶抑制剂、磷脂酶C抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、白细胞介素-1抑制剂、白细胞介质-1受体拮抗剂、12-HETE抑制剂、咪唑、维甲酸类、视黄基脂、PAF拮抗剂，必需的脂酸及其类似物、β-2兴奋剂、β-3肾上腺素能受体兴奋剂、止痒剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗酵母菌化合物、抗菌素、防腐剂、抗病素剂、抗AIDS药、抗鱼鳞病药、治疗紊乱或异常的皮肤角质化的药物、抗皮肤色素沉着过多的药物、抗银屑病化合物、抗痤疮化合物、抗脂溢性皮炎化合物、抗组胺剂、抗噬斑剂、局部麻醉剂、止痛剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、β-阻滞剂、支气管痛挛舒张剂、抗癌药、抗双嘧哌胺醇(antianginal)剂、血管舒张药、抗高血压药、乙酰胆碱脂酶抑制剂、抗运动病药、性激素、避孕药、止喘药、止咳药、血管舒张药、止吐药、抗凝血剂、减充血剂、止痛药、解热药、抗秃发剂/脱发治疗剂、抗皮炎化合物、抗溃疡药、解痉药、交感神经类似胺、中枢神经系统活性药、利尿剂、抗光老化化合物、抗UV化合物、维生素类及维生素的盐类、蛋白质类药物、肽类药物、及它们的混合物或组合。36.根据权利要求34的系统，其中活性化合物为磷脂酶A2抑制剂。37.根据权利要求36的系统，其中磷脂酶A2抑制剂是(2Z、4Z)-3-甲基-4-(3-羧基苯)-5-[(1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基)-6-蒽基]-2，4-戊二酸。38.根据权利要求37的系统，其中磷脂酶A2抑制剂是一种二钾盐或二酸盐。39.根据权利要求34的系统，其中第二室中的第二组合物含有选自由下列物质组成的组的成分水、醇类、丙二醇类、脂肪醇类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、烷基酯类、多元醇类、亚砜类、酰砆类、表面活性剂、萜烯类、链烷酮类、皮肤渗透促进剂类及它们的混合物成组合。40.根据权利要求39的系统，其中皮肤渗透促进剂选自由下列物质组成的组十二烷基硫酸钠、己二醇二丁酯、肉豆蔻酸异丙脂、二甲亚砜、癸甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甘油单辛酸酯、丙二醇、N-烷基-2-吡咯烷酮、d-苎烯、薄荷酮、乙醇及它们的混合物或组合。41.根据权利要求36、37或38的系统，其中第二组合物含有选自由下列物质组成的组的成分水、丙二醇、乙醇、十二烷基硫酸钠、癸甲基亚砜、d-苎烯、薄荷酮及它们的混合物或组合。42.根据权利要求36的系统，其中当第一组合物与第二组合物结合后，磷脂酶A2抑制剂的皮肤渗透率至少提高或增强了约两倍。43.根据权利要求36的系统，其中当第一组合物与第二组合物结合后，磷脂酶A2抑制剂的皮肤渗透率至少提高或增强了约五倍。44.根据权利要求36的系统，其中当第一组合物与第二组合物结合后，磷脂酶A2抑制剂的皮肤渗透率至少提高或增强了约十倍。45.根据权利要求35的系统，其中当第一组合物与第二组合物结合后，磷脂酶A2抑制剂的皮肤渗透率至少提高或增强了约五十倍。46.根据权利要求36的系统，其中当第一组合物与第二组合物结合后，磷脂酶A抑制剂的皮肤渗透率至少提高或增强了二至八十倍。全文摘要本发明提供促进局部使用的药理活性剂(如药物或药剂)在表皮、透皮及真皮渗透的方法及装置,其中的药理活性剂的皮肤透过率较低或与渗透促进剂一起长期保存时不稳定并发生降解。本发明提供至少一种第一组合物和至少一种第二组合物,这些组合物用物理方法分离开来,它们可同时、在短时间内顺序或混合生成最终的活性组合物在皮肤表面上局部施用。使治疗有效量的药物得以释放进入皮肤及全身循环,而且在使用时通过活性组合物中渗透促进剂的作用,显著促进了药物在其它情况下的皮肤渗透低水平。文档编号A61K9/70GK1190001SQ9712620公开日1998年8月12日申请日期1997年11月17日优先权日1996年11月18日发明者P·帕拉布,C·D·T·玉,B·帕特尔申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司