以除去自由基为目的的抗氧化组合物、含有该组合物的药物组合物及其制造方法

专利名称：以除去自由基为目的的抗氧化组合物、含有该组合物的药物组合物及其制造方法
技术领域：
本发明是关于以除去体内产生的自由基为目的的抗氧化组合物、含有该组合物的药物组合物及其制造方法。
背景技术：
引起人体内各种问题的活性氧和自由基是在下列过程中产生的细菌向人体内侵入时、在几丁质-脱乙酰几丁质氧化酶系统中生成、在花生四烯酸级联系统中生成及在糖化过程中生成。所谓活性氧是·O2-(超羟基自由基)和1O2(单线态氧)及·OH(羟基自由基)的总称。·O2-是处于基态的三线态氧(3O2)上接收一个电子而形成的。另外，氧分子的2个不成对电子失去配对，然后进入其中一个氧原子的π轨道，另一个轨道成为空轨道后形成的氧称为单线态氧。
作为代表性自由基的过羟基自由基(·OOH)是在自动氧化产生的过氧化物分解时，通过过程生成的。·OOH在碱性条件下失去氢质子变成·OO-(超氧化物)。在体内，游离型的二氢黄素与酶非常迅速发生反应后生成过羟基自由基。
过羟基自由基变为超氧化物后，在超氧化歧化酶(SOD)的催化下，通过下述反应生成氧分子和过氧化氢。
细菌向人体内侵入时，为了排除外侵物，就有自由基(包括活性氧)生成。细菌侵入人体内后，这些细菌被中性白细胞吞噬，从膜表面释放出活性氧。对于几丁质-脱乙酰几丁质氧化酶系统来说，局部缺血时，细胞内的次黄嘌呤及黄嘌呤氧化酶会上升，这样就会生成活性氧。局部缺血消除后，由于大量氧的进入，导致更多的活性氧的生成，从而产生严重的组织障碍。这种组织障碍称为局部缺血-再灌流障碍。对于花生四烯酸级联系统来说，不饱和脂肪酸由于自动氧化的作用原理而被过氧化，从而生成了过氧化物及自由基。
如此产生的这些自由基会引起炎症、过敏、脑神经疾病或组织障碍等各种疾患，因此防止这些过剩反应的发生及消除过剩产生的自由基就显得尤为必要。自由基在体内的作用目标分子及由于这些分子的损伤而引起的病变见表1所示。
表1 活性氧及自由基在体内的作用目标分子目标分子 病变脂质 过氧化、生体膜病变核酸 细胞转化变化、突变、DNA链断裂、碱变异、癌变、AIDS氨基酸蛋白质变性、聚合、酶抑制、交联键变性碳水化合物细胞表面受体变化透明质酸 解聚生物学因子失活(α-抗胰蛋白酶、趋化性因子、化学递质、神经传导物质)机体内生物合成的物质当中，尚没有具有除去·OH作用的物质。机体内，·OH的来源有下列这些来源于H2O2(利用过渡金属离子还原)、放射线照射使H2O分解、NO与超氧化物反应。这些·OH的反应性非常高，几乎能与大多数机体内物质以核酸速度发生反应，它们常常导致机体致命的病变。所以，为了预防或消除这些病变，就有必要从体外供给一些对这些·OH具有抗氧化性作用的物质。
现在所知道的一些活性氧抑制剂有血浆铜蓝蛋白、金属硫蛋白、维生素C等。已知血浆铜蓝蛋白是分子量约160,000的血浆蛋白质，1分子中含有6～7个铜离子，对·O2-显示出SOD活性。这种蛋白质由于大量存在于血液中，所以可认为是血管内活性氧清除剂。金属硫蛋白是分子量约60,000的金属结合蛋白质，它的结构蛋白的30％是半胱氨酸(Cys)。已知这种蛋白质能够除去·O2-和羟基自由基(·OH)及抑制脂质的过氧化作用。维生素C已知是·O2-、·OH、单线态氧(1O2)、过氧化氢(H2O2)等的清除剂。上述这些物质虽然可以用作药物，但是它们都是水溶性物质，属于高分子物质，给药方法主要是以口服或注射为主。它们可以在细胞外液发挥作用，但是不能被摄取到细胞内。
一般来说，药物是进入血液后通过血流的运输而到达作用部位的。由于脂溶性药物能够通过血-脑屏障到达脑，导致产生许多副作用，所以为了使用水溶性药物，可以利用这种途径。但是，通过血液运输的方式，药物在作用部位很难达到有效浓度，特别是如果淋巴组织等作为作用部位时，非常困难。对于这样的药物，低分子的物质比起高分子物质在制剂和给药方式上都优越，希望有这样的抗氧化作用的化合物或组合物。另外，如上所述，自由基能够引起各种疾病及组织病变，特别是导致脂质的过氧化，生成过氧化物和自由基后给机体带来很坏影响，如此考虑，希望有能够进入淋巴的药物或组合物。
但是，到目前为止，尚未发现能够进入淋巴的具有抗氧化作用的低分子药物或组合物，特别是没有发现类似于防止脂质过氧化作用的物质。
另一方面，在机体内已知SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽氧化酶等负责除去自由基。而且，现在已知的具有抗氧化作用的物质(抗氧化物质)有单线态氧除去剂、超氧化物除去剂、羟基自由基除去剂及机理不明的防氧化剂等。具体说，单线态氧除去剂有β-胡萝卜素、胺类、生育酚类、组氨酸等；超氧化物除去剂有生育酚、苯酚类化合物、硫醇类化合物、抗坏血酸及铜(II)组氨酸络合物；羟基自由基消除剂有甘露醇；机理不明的防氧化剂有核酸碱、类黄酮、甾醇、萜类及多羧酸等。
所以，到目前为止，还没有除去自由基的有效手段。关于自由基的生成，采取一些预防手段并不为过。这些手段包括非口服或口服摄取一些作为抗氧化物质的SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶等；食品中含有的维生素类(脂溶性的维生素E(生育酚)、维生素A或维生素D等，水脂均溶的维生素C或维生素B)；还有植物中含有的各种色素、脂溶性色素的类胡萝卜素、水溶性色素的类黄酮等。
上述这些化合物可以单独摄取，也可以根据自古以来在日本医学中一直使用的汉方生药中包含的各种抗氧化物质，例如鞣质、黄酮类、类胡萝卜素、维生素C、咖啡酸衍生物、木酚素、皂甙等组合的形式来摄取。
在汉方药中，已知这样几种抗氧化物质在作用机理方面发挥很重要作用，然而它们也属于水溶性药物，由于要经口摄入，所以在进入淋巴这方面还存在问题。
上述这些抗氧化酶及抗氧化物质在经口摄入时，在药物的吸收过程中，这些酶会受到消化道及肝脏的代谢作用而分解，所以药物的生物利用度并不高。另外，即使药物不经口摄入，虽说能进入血液中，但基本上不能进入淋巴中。这种倾向对于作为抗氧化物质的上述维生素类等来说也是同样的。
发明概述本发明的发明者们为了解决以上课题，经过深入研究，结果发现含有低分子脂溶性化合物的精油成分具有抗氧化性，并且经皮吸收1种以上这种抗氧化性的精油成分后，进入淋巴中的程度很高，从而完成了本发明。
也就是说，本发明的第一方案是，它是以含有至少一种精油成分作为有效成分的清除自由基用的组合物，该精油成分中含有多种脂溶性低分子化合物。所以该组合物具有抗氧化性的特点。上述脂溶性低分子化合物的特征在于是碳数为4～14的直链或支链化合物。而且上述几种脂溶性化合物还有另一特点，即它是从天然产的苯酚类化合物、含硫化合物及萜类化合物中挑选出来的。上述苯酚类化合物是以含有选于百里香油、唇形科精油及桉叶油中的化合物为特征的。上述含硫化合物的特点是含有选于大蒜油、亚实基隆葱油或贝克大蒜油中的化合物。上述萜类化合物的特点则为含有选于柠檬油、柑橘科油或熏衣草油中的化合物。
本发明的第2种方案是，它是含有上述抗氧化组合物的药物组合物。这种药物组合物的特点是它含有上述抗氧化组合物、高分子树脂、活性炭、多孔物质及热塑性树脂。另外，本发明除了含有这些成分外，也可以含有色素、多糖类化合物、水溶性树脂等。此处的高分子树脂指的是丙烯酸类吸水性树脂；多孔性物质则指的是沸石。该沸石的特点是孔径为3～10埃。上述色素指的是能够吸收400～450nm波长光的色素；上述多糖类化合物是指脱乙酰几丁质或纤维素；上述热塑性树脂是指聚乙烯；上述水溶性树脂则是聚乙烯醇(PVA)。
本发明的第2种方案的特征在于，它是一种经皮吸收剂，是把上述药物组合物夹在2块薄板状材料中间，然后把这2块薄板状材料的整个末端热压后制成的。这2块薄板状材料可以是纸或非织造布。该药物组合物是用于治疗免疫系统疾病的，包括后天性免疫不全或自我免疫疾病。本发明的组合物也是用于治疗氧化障碍的。
本发明的第3种方案是，它是一种的药物组合物的制造方法，这种混合工序包括把上述记载的各种抗氧化组合物吸附在各种热可塑性树脂表面的树脂吸收工序、将吸附于树脂表面的抗氧化性组合物形成油膜的油膜形成工序、在上述油膜表面吸附碳粉后作成胶囊的胶囊制作工序、把高分子树脂、多孔物质、多糖类化合物混合后作成基质的基质形成工序以及把上述胶囊、基质与色素混合的工序。
附图的简单说明

图1表示的是给AIDS症状猫服用本发明的药物组合物及安慰剂时CD4+、CD8+T细胞的数量变化。
从此图可明显看出，服用本发明的药物组合物后，CD4+、CD8+细胞数迅速增加。停止给药后，两者细胞数都降低。继续给药，细胞数大增。
图2表示的是本发明的药物组合物对亚甲基兰引起的氧化病变的抑制效果。利用气体制剂从SPF猫的后颈部投与本发明的组合物及安慰剂后，每隔8小时按1mg/kg剂量经口投与亚甲基兰，比较40小时后红细胞中海恩茨氏体(Heinz body)的形成状况。
可以发现，海恩茨氏体的形成可被本发明的组合物抑制，40小时后海恩茨氏体的形成速度有显著差异。
实施发明的最佳方案下面具体说明本发明。
本发明的抗氧化性组合物至少包含一种以上含有几种脂溶性低分子化合物的精油成分。该脂溶性低分子化合物是碳数为4～14的化合物，也可以含有碳以外的原子。这些化合物可以具有直链、支链或环状结构，若为环状结构，可以是复合环或缩合环。这些化合物可以是饱和的，也可以是不饱和的。如果是环状结构时，最好是具有萜类结构。若为直链或支链结构的化合物，最好是含有硫原子。这些低分子化合物最好是含于精油中。
所谓精油，是主要从各种植物中通过水蒸气蒸馏等方法得到的具有特殊芳香的挥发性油状物的总称。通常由多种成分组成，并非油脂。主要成分是单萜、倍半萜、二萜及它们的氧化还原衍生物，也含有少量高级萜及非萜类化合物。一般不溶于水，可溶于醇等。精油不规则地分布于大约60科1000种高等植物中，其中集中分布于松科、伞形科、桃金娘科及其它若干科中。用作香料及其原料。
通过水蒸气蒸馏法及压榨法得到的物质称为精油，通过溶剂提取得到的物质依据它们的制造方法不同可称为香油、香膏、absolute、类树脂、酊剂等。
本发明所用的精油例如有桉叶油、百里香油、除百里香油外其它的唇形科精油、大蒜油、亚实基隆葱油、贝克大蒜油、柠檬油等柑橘科油等。
桉叶油是将桉属植物(Eucalyptus)的叶等进行水蒸气蒸馏得到的。桉叶油大致可分为下面这些原产于塔斯马尼亚，主产于北美、墨西哥、非洲及西班牙南部的按树脑类桉叶油；主产于澳大利亚新南威尔士州、维多利亚的薄荷烯酮、水茴香烯类桉叶油；主产于澳大利亚新南威尔士州南部的乙酸牻牛儿醇酯类桉叶油；主产于澳大利亚昆士兰州、南非、巴西、爪哇、印度等地的香茅醛类桉叶油。
桉树脑类桉叶油是将蓝桉(Eucalyptus globulus Labill.)的叶子进行水蒸气蒸馏而得到的。主成分有桉树脑(70～80％)、α-蒎烯、莰烯、松香芹醇、松香芹酮、桃金娘烷醇、马鞭草烯酮、香芹酮、桉叶油醇及C4～C6的脂肪醛等。
薄荷烯酮、水茴香烯类桉叶油是将Eucalyptus dives SchuerType的叶子及小枝进行水蒸气蒸馏而得到的。主成分有薄荷烯酮(40～50％)、α-水茴香烯(20～30％)、对-百里香素、莰烯、二戊烯、α-崖柏酮等。
乙酸牻牛儿醇酯类桉叶油是将Eucalyptus macarthuri H.Deeane et J.H.Maiden的叶子及小枝进行水蒸气蒸馏而得到的。主成分有乙酸牻牛儿醇酯(约70％左右)、牻牛儿醇(约3％)、桉叶油醇(约16％)、其他脂肪醛等。
香茅醛类桉叶油是将柠檬桉(Eucalyptus citriodora Hook.)的叶子及小枝进行水蒸气蒸馏而得到的。主成分有d-或l-香茅醛(65～80％)、d或l-香茅醇(约15～20％)、水茴香烯、桉树脑、香茅醇醋酸酯、牻牛儿醇醋酸酯、异蒲勒酮等。
唇形科精油是紫苏油(紫苏油)、藿香油、箭毒鼠尾草油、鼠尾草油、荆芥油、猫薄荷草油、薄荷油、留兰香油、除蚤薄荷油、迷迭香油、罗勒油、杂熏衣草油、熏衣草油等的总称。
紫苏油是将日本各地栽培的回回苏(Perilla frutescens var.cripsa Decne.Forma viridis Makino)的全草进行水蒸气蒸馏而得到的。特有的成分为紫苏醛、α-蒎烯、苎烯等。
藿香油是将亚洲的温带地方、中国、日本、台湾等地栽培的藿香(Agastache rugosa O.Kuntze)的全草、花穗进行水蒸气蒸馏而得到的。产地不同，若干成分也不同。台湾产的精油中含有d-苎烯、l-胡薄荷酮、l-异蒲勒酮、其他萜类、醇类、酯等。日本产的精油中含有甲基萎叶酚、茴香醛、对-甲氧基桂皮醛、3-辛醇、1-辛烯-3-醇、其他萜类成分。
箭毒鼠尾草油是将主产于法国南部、意大利、克里米亚、摩洛哥、英国、北美等地的箭毒鼠尾草(Salvia sclarea L.)的花穗、全草进行水蒸气蒸馏而得到的。主要含有l-沉香醇、沉香醇醋酸酯、香紫苏醇、橙花叔醇等。
鼠尾草油是将主产于南斯拉夫、保加利亚、土耳其、法国、德国、北美等地的鼠尾草(Salvia offecinalis L.)的干燥叶进行水蒸气蒸馏而得到的。主要含有桉树脑、崖柏酮、龙脑、樟脑等。荆芥油、猫薄荷草油是将主产于欧洲东南部、北美等地的荆芥、猫薄荷草(Nepeta cataria L.)的全草进行水蒸气蒸馏而得到的。主要含有荆芥酸、荆芥内酯、荆芥酸酐、β-丁香烯等。
薄荷油可大致分为日本薄荷油、欧薄荷油、留兰香油、除蚤薄荷油。
日本种薄荷油是将产于北海道、冈山、巴西、巴拉圭、中国等地的日本薄荷(Menta arvensis)的全草进行水蒸气蒸馏而得到的。主要含有l-薄荷醇、薄荷酮、薄荷醇醋酸酯、麝香草脑、倍半萜、低级脂肪酸及其酯等。
欧薄荷油是将产于北美、意大利、法国、保加利亚、摩洛哥等地的欧薄荷(Menta piperita var.vulgaris L.)的全草进行水蒸气蒸馏而得到的。主要含有l-薄荷醇、薄荷醇酯、薄荷酮、薄荷呋喃、以及与日本薄荷油大致相同的成分。
留兰香油是将产于北美、欧洲各地的留兰香(Menta spicataHuds，Var.tenuis(Michx))的全草进行水蒸气蒸馏而得到的。主要含有l-香芹酮、薄荷酮、胡薄荷酮等。
除蚤薄荷油是将产于欧洲及北美的唇萼薄荷(Mentapulegium L.var.eriantha)的全草进行水蒸气蒸馏而得到的。主要含有d-胡薄荷酮、l-薄荷酮、d-异薄荷酮、薄荷烯酮、薄荷二烯酮及异薄荷二烯酮等各种成分。
广藿香油是将产于菲律宾、苏门答腊、婆罗洲等地的广藿香(Pogostemon cablin Benth.)的叶进行水蒸气蒸馏而得到的。主要含有广藿香醇、广藿香酮、广藿香烯酮、キユミン醛、各种萜类等。
迷迭香油是将产于西班牙、南斯拉夫、突尼斯、法国、意大利等地的迷迭香(Rosmarinus officinalis L.)的花、叶或全草进行水蒸气蒸馏而得到的。主要含有龙脑、龙脑醋酸酯、樟脑、桉树脑、其他萜类化合物等。
罗勒油是将产于法国、意大利、西班牙、保加利亚、西西里、埃及、爪哇等地的罗勒(Ocimum basilicum L.)的花或全草进行水蒸气蒸馏而得到的。含有的成分中，有以甲基萎叶酚为特有成分包括沉香醇、丁香油酚等在内的甲基萎叶酚型化合物；有以肉桂酸甲酯为特有成分包括甲基萎叶酚及沉香醇等在内的肉桂酸甲酯型化合物；有以丁香油酚为特有成分的丁香油酚型化合物；有以d-樟脑为特有成分的樟脑型化合物；有以香茅醛为特有成分的香茅醛型化合物；有以麝香草脑为特有成分的麝香草脑型化合物等。
杂熏衣草油是将产于法国南部的杂熏衣草(Lavandulahybrida Reverch)的花进行水蒸气蒸馏而得到的。主要成分为沉香醇、沉香醇醋酸酯、沉香醇环氧化物、桉树脑、d-樟脑、d-熏衣草醇等。
熏衣草油是将主产于法国、意大利、匈牙利、原苏联南部、英国、北美、澳大利亚及北海道的熏衣草(Lavendula officinalisChaix.)的花进行水蒸气蒸馏而得到的。主要含有沉香醇(10～20％)、沉香醇醋酸酯(30～60％)、熏衣草醇、熏衣草醇醋酸酯、3-辛醇、α-蒎烯、β-蒎烯、苎烯、桉树脑、香茅醛等多种成分。
将上述唇形科精油中的几种混合使用的效果较好，更好的是将其中2种混合使用。特别是使用熏衣草油的效果最佳。
百里香油是将主产于法国南部、意大利、土耳其、西班牙、摩洛哥及以色列，并处于开花期的百里香(Thymus vulgaris L.)的全草或干燥草进行水蒸气蒸馏而得到的。主要成分为麝香草脑(40～60％)、对-百里香素、香芹酚、沉香醇、牻牛儿醇、龙脑、莰烯、蒎烯、丁香烯等。
大蒜油是将主产于欧洲、中国北部及日本的大蒜(Alliumsativum L.)的鳞茎进行水蒸气蒸馏而得到的。主要成分有二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物、烯丙基丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物及大蒜素等含硫化合物。
亚实基隆葱油是将百合科植物洋葱的1种变种亚实基隆葱的全草进行水蒸气蒸馏而得到的。贝克大蒜油是将原产于中国、同样是百合科植物的贝克大蒜的全草进行水蒸气蒸馏而得到的。
柑橘科精油是酸橙油、橙子油、葡萄柚油、橙花油、佛手油、红橘油、柠檬油、花椒油等的总称。
将主产于西印度群岛、墨西哥、北美、阿拉伯群岛、非洲东部等地的酸橙的未成熟果实或完全成熟果实压榨后成为压榨酸橙油。如果将其果皮进行水蒸气蒸馏就得到蒸馏酸橙油。主要含有柠檬醛、氨茴酸甲酯、甜没药烯、佛手酚、苎烯及正壬醛等脂肪醛。
橙子油是将加利福尼亚、佛罗里达、西班牙、巴西、意大利及日本等世界各地广泛栽培的甜橙(Citrus sinensis Osbeck var.brasiliensis Tanaka)的果实压榨后分成果汁和精油后而得到的。主要含有d-苎烯、柠檬醛、正癸醛、d-沉香醇、d-松油醇及正壬醇等，其中d-苎烯占90％以上。
葡萄柚油是将主产于加利福尼亚、佛罗里达、德克萨斯、以色列及巴西等地的葡萄柚(Citrus paradisi Macfayden)的果皮用机械压榨后得到的精油，或将其叶及小枝进行水蒸气蒸馏而得到的葡萄柚ペチグレン油。主要成分是d-苎烯占90％以上，特有的成分为ヌ-トカトン。另外也含有辛醛、柠檬醛、牻牛儿醇及其醋酸酯等。
橙花油是将主产于法国、意大利、西班牙、摩洛哥及阿尔及利亚等地的酸橙(Citrus aurantiam L.var.subsp.amara Engel)的花进行水蒸气蒸馏而得到的。另外，用溶剂提取的方法，可以得到橙花膏，将该橙花膏用乙醇处理后可以得到50％的absolute。作为主要成分，l-沉香醇加上沉香醇醋酸酯合计约35～40％，另外还含有α-松油醇、牻牛儿醇、牻牛儿醇醋酸酯、橙花叔醇(占百分之几)、还有α-蒎烯、二戊烯、莰烯、罗勒烯等萜类以及含氮化合物如氨茴酸甲酯、吲哚等。在橙花膏中还含有精油、茉莉酮、苯甲醛等。
佛手油是将主产于意大利南部、摩洛哥、突尼斯及几内亚等地的佛手(Citrus auratium L.subsp.Bergania(Risso et Poit)Wright et Am.)的果皮压榨后得到的。作为主要成分，沉香醇加上沉香醇醋酸酯合计约55～75％，另外还含有单萜碳氢化合物、橙花醇、牻牛儿醇、柠檬醛等。含有的特有成分如佛手内酯、佛手素、甲氧基香豆素。
红橘油是将主产于意大利南部、西西里、西班牙、非洲的地中海沿岸及巴西等地的红橘(Citrus reticulata Blanco var.＂Mandarin＂)的果皮通过海绵法或压榨法处理而得到的。另外，将红橘的叶进行水蒸气蒸馏可以得到红橘冷冻油。主要成分是d-苎烯，也还有N-甲基氨茴酸甲酯、柠檬醛、C8～C11的直链脂肪醛、其他萜类等。叶子的精油中的特有成分为N-甲基氨茴酸甲酯(50～60％)。
柠檬油是将主产于加利福尼亚、西西里、卡拉布里亚、西班牙及巴西等地、在日本也有栽培的柠檬(Citrus limone(L.))的果皮压榨后得到的。主要含有d-苎烯、柠檬醛、辛醛、壬醛、沉香醇、牻牛儿醇、其他各种萜类。
花椒油是将主产于日本各地、朝鲜及中国的柑橘科花椒属植物花椒(Xanthoxylum piperitum DC.)的成熟果实破碎后进行水蒸气蒸馏而得到的。主要含有二戊烯(54％)、牻牛儿醇及香茅醇(10％)、牻牛儿醇醋酸酯和香茅醇醋酸酯(20％)、香茅醛、β-水芹烯，还有特有成分花椒醇。
将柑橘科精油几种混合使用的效果较好，最好是3种混合使用。更好的是使用柠檬油。
含有上述各种成分的各种精油可分为下列3种主要含有酚类化合物的精油；主要含有含硫化合物的精油及主要含有萜类化合物的精油。
主要含有酚类化合物的精油例如有百里香油等；主要含有含硫化合物的精油例如有亚实基隆葱油、洋葱油；主要含有萜类化合物的精油例如有按叶油、熏衣草油、柑橘科精油等。
具体说，这些精油中所含的酚类化合物有百里香油中的麝香草脑、香芹酚等；含硫化合物有大蒜油中的二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物、大蒜素、二烯丙基三硫化物等；萜类化合物有桉叶油中二戊烯类成分的l-莰烯、d-莰烯、β-桉叶油醇、dl-苎烯；熏衣草油及柑橘油中的d-沉香醇、沉香醇醋酸酯、苎烯、柠檬烯及松油醇等。这些化合物都是精油中包含的脂溶性低分子化合物。
本发明的抗氧化性组合物可以使用原有的精油，也可以将各种精油组合起来使用，还可以将精油与经过纯化的上述化合物组合起来使用。组合所用的纯化合物只要有1个以上就可以，并不特别限定。精油与纯化合物组合的例子有薄荷醇、苎烯及柠檬烯等纯化合物与桉叶油、百里香油及柠檬油的组合或者桉叶油(40％)、混合的3种柑橘科精油(30％)、混合的2种唇形科精油(25％)与百里香油(5％)的组合。
由于这些精油的挥发性很高，所以本发明的组合物的挥发性也很高。
向上述组合物中加入基质及适当添加剂做成制剂后就成为药物组合物。所用的基质中含有高分子吸水性树脂、多孔物质、多糖类化合物及活性炭。
上述高分子吸水性树脂可以使用吸水能力为400～800倍体积的丙烯酸类树脂。具体有アクアフレツシユ(住友精化(株))、サンフレツシユ(三洋化成工业(株))等。之所以使用高分子吸水性树脂，除了它可作为药物组合物的基质外，另外因为它具有吸水性，所以还可以和后述的多糖类化合物一起持续调节与水分接触时的发热温度。对于那些对机体有害的氨、三甲胺及其他碱性胺类气体来说，它还具有吸附分解的功能。
本发明的组合物中也可含有能吸收400～450nm波长光的色素作为添加剂。这些色素具体来说有靛兰及吸收紫色波长光的色素等。这些色素吸收上述特定波长的光后，利用其能量，提高了上述具有挥发性的组合物的分子能级，然后那些被气化的分子经过后述的吸收途径促进了药物向体内的转移。
活性炭一般使用市场上出售的商品如カヤマツクス(日本化药(株))等即可。在本发明的药物组合物中，该活性炭通过吸附在抗氧化性组合物(该组合物在热可塑性树脂的表面上形成油膜)上来形成胶囊。这样活性炭就覆盖了各个抗氧化性组合物的表面，从而防止抗氧化性物质间的相互作用，而且还能控制热量。
上述多孔物质可使用沸石，具体说有ゼオラム(东ソ-(株))等。这种多孔物质的孔径为3～10埃较好，最佳为3～4埃。上述沸石能够吸附空气中的水分，并利用它的吸附能脱去吸附在基质上的抗氧化性物质，通过如此方法就能保持挥发性抗氧化物质在给药部位中的停留时间。而且，它的孔径如此小，所以具有不吸收除了氨和水以外的气体的优点。
多糖类化合物例如有纤维素、脱乙酰几丁质等。纤维素可以使用市场上出售的商品，脱乙酰几丁质可以使用甲阳化学株式会社生产的商品。在药物组合物中，多糖类化合物和上述高分子树脂一同发挥调节发热温度的作用。
热塑性树脂例如有聚乙烯，水溶性树脂例如有聚乙烯醇。具体来说有粉末聚乙烯(住友精化(株))、ゴ-セラン(商品名称)(日本合成化学(株))等。这些树脂可作为吸附上述抗氧化性物质的载体，另外，在制造药物组合物时，这些树脂还具有将活性炭的各个胶囊、基质及添加剂等整个连接起来的作用。这些树脂在用作载体时或起连接作用时，可以使用相同的树脂，也可以使用不同的树脂。
从本发明的药物组合物中含有的脂溶性很高的低分子化合物及准备输送到淋巴中的目的来看，该组合物做成非经口投与的剂型较好，若做成经皮吸收的制剂则更好。
药物的经皮吸收有下列2种途径一种是药物通过表皮的角质层，到达表皮下结缔组织的乳头层内的毛细血管、毛细淋巴管，另一种是药物通过附属器官的皮脂腺到达血管和淋巴管内。无论哪种途径都有这样的药理作用药物从毛细血管、毛细淋巴管运输到全身循环系统。药物通过经皮吸收途径时，吸收程度依赖于药物的结构及物理化学性质，与经口或经皮以外的非经口途径的吸收相比较，通过这种途径的药物向淋巴中的转移程度很高。
皮肤既是机体内部排出代谢物的途径，也是阻止外部异物侵入的防护墙。皮肤是由表皮和真皮构成的。在表皮的角质层表面形成皮脂膜。真皮有乳头层和网状层之分。
表皮表面的皮脂膜是上述精油的最初的吸附面，该皮脂膜是乳化膜。皮脂膜除了防止细菌的侵入，还具有调节体温的作用。当体温升高时，乳化膜变为水包油型(O/W)，促进水分的蒸发，通过气化热降低体温。反之，为了防止体热的放出，乳化膜变为油包水型(W/O)，这样就能防止出汗。精油吸附在皮脂膜上时，如果是(O/W)型，那么吸附就会受到阻碍，所以必须是(W/O)型。因此，如果加入醇类精油成分，就能促进表皮表面水分的蒸发，药物也就容易被吸附。
在乳头层内部，末梢血管的动脉、静脉交合部与毛细淋巴管互相交错，进行物质交换和气体交换。进行物质交换时，有很多药物的载体如脂质、蛋白质等。通过皮脂膜到达乳头层内部的精油成分就是通过这些载体的携带才进入静脉及淋巴管内。然后通过静脉、淋巴管或它们两者输送到淋巴节或末梢组织等，接着再穿过输送途中的细胞或输送目的地的细胞的脂质双层膜而进入细胞内。
上述抗氧化性组合物以上述高分子树脂作为载体，并吸附在其表面形成油膜，接着在其表面上吸附上述碳粉，以这样的碳粉作为外壁，本发明的药物组合物就是这样一种粉粒体。将这种粉粒体夹在2块薄板状材料中间，然后将薄板状材料的整个末端热压后做成经皮吸收制剂。
纸或非织造布作为上述薄板状材料较好，特别是当上述抗氧化性组合物中包含的精油成分挥发成为气体分子时，非织造布在易透过性这一点上效果更好。
含有如此形成的抗氧化性组合物的本发明药物组合物是通过将上述经皮吸收制剂与皮肤接触的方式给药的。例如用于人时，用两面带等将上述经皮吸收制剂薄片固定在衬衫领子后面中央部的内侧，使它与后颈部接触。这样，本发明的组合物气化后，通过非织造布纤维与皮肤接触，穿过皮肤层被吸收，然后如前所述，进入血管及淋巴管。用于动物时，用两面带将薄板固定在脖圈的内侧，与用于人时一样，通过后颈部进行经皮给药。用于人时，不仅可用在脖子，还可以用适当手段固定在肩、腰等其它部位及衣服内来给药。
为了保持上述薄片状经皮吸收制剂的一定效果，应该每隔2～3天更换一次。
由于本发明的药物组合物进入淋巴中的程度很高，所以对免疫系统疾病，特别是后天性免疫不全症(AIDS)及自我免疫疾病等有效。已知HIV感染了负责细胞免疫功能的T细胞(辅助T细胞)后，会使免疫功能低下。作为人类辅助T细胞的标识者是最初报道的在T细胞上发现的糖蛋白。T细胞上只表达CD4的T细胞(约占末梢T细胞的65％，以下简称CD4+T)主要具有辅助T细胞的性质。已知CD4+与HIV结合，在感染时作为受体。
感染了HIV表达的T细胞的感受性是正常细胞的大约100倍之高，所以产生很多自由基(活性氧)。
这种自由基使正常的辅助T细胞减少，反而相对使抑制性T细胞数目增加。辅助T细胞/抑制性T细胞之比降低，从而导致AIDS的产生。由于出现这种状态，内质网发生质、量变化，另外也促使淋巴节内组织崩溃(反应性增生形成)。
对于具有这样症状的患者或牲畜，如果经皮吸收本发明的药物组合物，该组合物中含有的精油成分就会使感染了HIV的CD4+T细胞重新达到细胞抑制状态(cytostatic)。所以，这些精油成分进入淋巴管内，输送并到达淋巴节，能防止正在崩溃的淋巴节组织进一步崩溃，提高患者或牲畜的抵抗性。也就是说，本发明的药物组合物具有免疫赋活作用。
而且如前所述，给药方式是将薄片状制剂与皮肤接触，所以如果将薄片状制剂从固定部位取走后，就能很简单地停止给药。另外，由于它是通过天然的精油或其成分的挥发而进入体内的，所以没有发现特别严重的副作用。
实施例以下通过实例来更具体说明本发明。但是本发明并不限于下面所记载的这些实例。
(实施例1)(1)抗氧化性组合物-1的制造本发明的抗氧化性组合物-1的主剂是按照表2所示的精油成分的种类及数量混合而成的。所使用的香料都是从小川香料公司购得。
表2 抗氧化组合物-1的配制种类 数量(毫克)薄荷醇 19.8苎烯 3.2柠檬醛 1.6桉叶油 5.6百里香油 1.6柠檬油 1.6合计 33.4(2)含有抗氧化性组合物-1的药物组合物的制造将(1)配制的抗氧化性组合物与下面的基质按照表3所示的量混合，制造含有抗氧化性组合物-1的药物组合物。
表3 含有抗氧化性组合物-1的药物组合物基质数量(毫克)主剂 33.4サンフレツシユ(住友精化(株)制造) 55.6ゼオラム(东ソ-(株)制造)15.8脱乙酰几丁质(甲阳化学(株)制造) 8カヤマツクス(日本化药(株)) 39.6靛蓝 微量粉末聚乙烯(住友精化(株)制 47.6合计 200.0
将(1)中的各种精油与粉末聚乙烯树脂分别混合后，在树脂表面会形成油膜。接着，将形成各种精油的油膜的树脂与活性炭混合，活性炭就吸附在油膜表面形成活性炭覆盖的胶囊。
另外将サンフレツシユ、ゼオラム及脱乙酰几丁质混合做成基质，将它与活性炭覆盖的胶囊及靛蓝混合，本发明的组合物-1就完成了。
将上面得到的药物组合物200毫克用棉布包上，夹在2块非织造布的薄片中间，然后将非织造布的四周都热压后就做成了经皮吸收制剂。
(实施例2)(1)抗氧化性组合物-2的制造本发明的抗氧化性组合物-2的主剂是按照表4所示的精油成分的种类及数量混合而成的。所使用的香料都是从小川香料公司购得。
表4 抗氧化组合物-2的配制种类比例(％) 数量(毫克)桉叶油400.44柑橘科精油300.33唇形科精油250.275百里香油 5 0.55合计 100 1.1(2)含有抗氧化性组合物的药物组合物的制造将(1)配制的抗氧化性组合物-2与下面的基质按照表5所示的量混合，制造药物组合物。
表5 含有抗氧化性组合物-2的药物组合物基质 数量(毫克)主剂1.1高分子吸水性52.1聚乙烯醇83.5人工ゼオラム10.3活性炭 5.3热可塑性树脂52.1l-薄荷醇15.6合计220将(1)中的各种精油分别与上述粉末聚乙烯树脂混合，l-薄荷醇也与粉末聚乙烯树脂混合。在树脂表面会形成油膜。接着，将形成各种精油油膜的树脂与活性炭混合，活性炭就吸附在油膜表面形成活性炭覆盖的胶囊。
另外将アクアフレツシユ、ゼオラム及PVA混合做成基质，将它与活性炭覆盖的胶囊混合，本发明的药物组合物-2就完成了。
将上面得到的药物组合物220毫克用棉布包上，夹在2块非织造布的薄片中间，然后将非织造布的四周都热压后就做成了经皮吸收制剂。
(实例3)对FIV自然感染猫的试验结果(1)试验动物作为AIDS动物实验模型，使用猫免疫不全症病毒(FIV)感染的并具有AIDS症状的猫(n＝1)和虽然被FIV感染但没有AIDS症状的猫(n＝2)。
(2)给药方法用两面带将实例(2)中的经皮吸收剂固定在猫脖圈内侧，将此脖圈绕在猫脖子上，使经皮吸收剂与皮肤紧密接触。该制剂每3天更换一次。
(3)给药日程安排表按照(2)记载的方法将上述经皮吸收剂固定在脖圈上，给药4周，然后停止给药2周。接着按照与上述经皮吸收剂相同的方法投与安慰剂，给药4周。之后再投与上述经皮吸收剂1周。
安慰剂中含有高分子吸水性树脂サンフレツシユ、热塑性树脂粉末聚乙烯、作为活性炭含有カヤマツクス，不含有精油及色素，并给药4周。
(4)测定项目测定淋巴球数目、只表达CD4的T细胞数量(CD4+)、只表达有CD8的T细胞数量(CD8+)、CD4+/CD8+之比、IgG的水平。
(5)试验结果试验结果见表5及图1。
如表5及图1所示，对于有AIDS症状的猫，在给药期间，淋巴球数目、CD4+数量、CD8+数量、IgG水平都增加，停止给药后这些项目都降低。
(实例4)对活性氧引起的障碍的抑制作用(1)实验动物使用2组SPF猫，每组4只。
(2)给药方法用两面带将实例2制造的经皮吸收剂固定在猫的脖圈内侧，将脖圈绕在猫的脖子上，使经皮吸收剂与后颈部的皮肤紧密接触。该经皮吸收剂每隔3天更换1次。
(3)给药日程表及评价实验组按照(2)所记载的方法将上述经皮吸收剂固定在脖圈上，给药2周。对照组则不给任何药。
每隔8小时给两组动物按照1mg/kg剂量经口投与亚甲基兰，40小时后比较两者的红细胞中海恩茨氏体(Heinz body)的形成状况。
然后，按照与上述经皮吸收剂一样的方法，投与安慰剂4周。接着再投与上述经皮吸收剂1周。安慰剂使用的是不含本发明的药物组合物的薄板。
(4)试验结果如图2所示，投与本发明的药物组合物的猫在40小时后海恩茨氏体的形成被明显地抑制。
综上所述，本发明提供由精油中包含的脂溶性低分子化合物构成的抗氧化性组合物、包含此抗氧化性组合物的药物及它们的制造方法。上述药物组合物做成经皮吸收剂通过皮脂途径进入淋巴内，除去淋巴节内的自由基，并使表达有特定糖蛋白的T细胞数目增加，即表现出免疫赋活作用。所以，本发明的药物组合物对免疫系统疾病特别是AIDS有效。
工业上的有用性本发明在医药领域有用。特别是，本发明是一种经皮吸收天然的精油成分，然后直接进入体内的组合物，所以对免疫系统特别是AIDS的治疗有用。
权利要求
1.以含有至少一种以上内含多种脂溶性低分子化合物的挥发油为有效成分的消除自由基用的组合物。
2.权利要求1记载的组合物是具有抗氧化性的组合物。
3.权利要求1或2记载的组合物，其中的脂溶性低分子化合物是碳数4～14的化合物。
4.权利要求1～3任何一项记载的组合物，其中的多种脂溶性低分子化合物选自天然的酚类化合物、含硫化合物及萜类化合物。
5.权利要求4记载的组合物，其中的酚类化合物是包含于选自桉叶油、百里香油里的化合物。
6.权利要求4记载的组合物，其中的含硫化合物是包含于选自大蒜油、亚实基隆葱油或贝克大蒜油里的化合物。
7.权利要求4记载的组合物，其中的萜类化合物是包含于选自柠檬油、柑橘油及熏衣草油里的化合物。
8.以权利要求1～7任何一项中记载的组合物作为有效成分的药物组合物。
9.权利要求8记载的药物组合物，至少含有1～7任何一项中记载的抗氧化性组合物、高分子树脂、色素、活性炭、多孔性物质、多糖类物质及热塑性树脂。
10.权利要求9记载的药物组合物，其中的高分子树脂是丙烯酸类吸水性树脂。
11.权利要求9记载的药物组合物，其中的多孔性物质是沸石。
12.权利要求9记载的药物组合物，其中的多孔性物质的孔径是3～10埃。
13.权利要求9记载的药物组合物，其中的色素吸收400～450nm波长的光。
14.权利要求9记载的药物组合物，其中的多糖类化合物是脱乙酰几丁质或纤维素。
15.权利要求9记载的药物组合物，其中的热可塑性树脂是聚乙烯。
16.将权利要求8～15任何一项中记载的药物组合物夹在2块薄片状材料中间，然后将该材料的所有末端热压后形成的经皮吸收剂。
17.权利要求16记载的经皮吸收剂，其中的2块薄片状材料是纸或非织造布。
18.以权利要求8～15任何一项中记载的药物组合物作为有效成分的治疗免疫系统疾病的药剂。
19.权利要求18记载的治疗免疫系统疾病的药剂，该药剂用于治疗后天性免疫不全症或自我免疫疾病。
20.制造药物组合物的方法，包括将权利要求1～6任何一项记载的抗氧化性组合物吸附在高分子树脂表面上的树脂吸附工序；在吸附于高分子树脂表面的抗氧化性组合物上形成油膜的油膜形成工序；在上述油膜表面吸附碳粉做成胶囊的胶囊制作工序；高分子树脂、多孔性物质及多糖类化合物混合做成基质的基质形成工序；上述胶囊、基质与色素混合的混合工序。
全文摘要
本发明提供至少含有1种以上内含多种脂溶性低分子化合物的精油成分并用于除去自由基的抗氧化性组合物、含有上述抗氧化性组合物的药物组合物及其制造方法。含有上述抗氧化性组合物的药物组合物经皮吸收后对免疫系统疾病特别是AIDS有效。
文档编号A61K36/752GK1275914SQ97180114
公开日2000年12月6日 申请日期1997年9月26日 优先权日1996年9月27日
发明者刈田毅 申请人:刈田毅