聚(二烯丙基胺)基胆汁酸多价螯合体的制作方法

专利名称：聚(二烯丙基胺)基胆汁酸多价螯合体的制作方法
技术领域：
本发明的背景胆汁酸的盐是用作溶解饮食中脂肪的溶剂，因此，可辅助消化饮食中的脂肪。胆汁酸是从胆固醇衍生来的。经消化后，胆汁酸可在空肠内被动吸收或在回肠内通过主动运载吸收。没被重吸收的胆汁酸，在回肠和大型直肠末端，通过细菌作用进行解合或脱羟基反应。
直肠对胆汁酸重吸收作用，将脂蛋白胆固醇保存在血流中。相反，可通过阻止胆汁酸的重吸收，以降低的血流中的胆固醇含量。
降低胆汁酸重吸收的量的方法之一是，口服螯合胆汁酸的但其自身不能被吸收的化合物。结果，螯合的胆汁酸被排掉。然后，血清胆固醇用来产生更多的胆汁酸，这样降低了患者的血清胆固醇含量。
本发明的概述本发明涉及将胆汁酸从病人体内排出的方法，和在该方法中使用的某些聚合物。该方法包括，给病人服用治疗上有效量的以二烯丙基胺单体为特征的聚合物的步骤，其中氨基的氮原子带有至少一个疏水取代基。疏水取代基可以是带有至少一个疏水取代基的氨基氮原子。疏水取代基可以是被取代或未被取代的、直连或支链的C3-C24的烷基基团，被取代或未被取代的芳烷基基团或被取代或未被取代的芳基基团。所服用的聚合物可以是均聚物或是共聚物。
在一个具体实施中，所服用的聚合物是交联的或线性的聚(二烯丙基胺)聚合物，其中至少10％的氨基氮原子被C3-C24的烷基取代。在另一个具体实施中，所服用的聚合物是以二烯丙基胺单体为特征的，其中的氨基氮原子带有被季铵基团取代的烷基。铵基团的氮原子可以带有至少一个末端疏水取代基。
所服用的聚合物可包括仲氨基基团，叔氨基基团或季铵基团或它们的混合物。包含仲或叔氨基基团的聚合物也能以药用上可接受的酸的盐的形式服用。
聚合物可以是线性的或交联的。在一个具体实施中，聚合物是通过多官能的共聚用单体的结合交联的。在另一个具体实施中，聚合物是通过将不同的聚合物链上的氨基氮原子键合的桥键基团交联的。
在另一个具体实施中，本发明涉及用作胆汁酸螯合物的聚(二烯丙基胺)聚合物。这些聚合物的特征是二烯丙基胺单体，或重复单元，其中氨基氮原子带有被铵基团取代的烷基取代基。聚合物可以是均聚物或是共聚物。
本发明提供的优越性是，与其他胺单体相比，被取代的和未被取代的二烯丙基胺都可容易地聚合和交联。这样的聚合物还提供了比在先有技术方法中所使用的聚合物改善的有效性。本发明的详细描述发明的性质和其他细节会在权利要求书中作更具体地描述和指出。应该理解的是，通过演示方式显示的具体实施不是对发明的限制。在不背离本发明的范围的情况下，本发明的重要性质可在各种具体实施中使用。
本发明是以中请人，对含有疏水基基团的聚(二烯丙基胺)聚合物表现出优良的胆汁酸螯合物活性的发现为依据的。本发明提供了从患者体内排除胆汁酸的方法，包括给患者服用治疗上有效量的氨基氮原子带有疏水取代基的二烯丙基胺单体、或重复单元的聚合物。
本文所用的“治疗上有效量”是指，足以从患者体内排出显著量的胆汁酸并且降低患者血清胆固醇含量的量。患者可以是动物，如，哺乳动物，或人。
本文所使用的“疏水取代基”是一种组成，作为独立的整体，在辛醇中的溶解性比在水中大。如，辛烷基(C8H17)基团是疏水性的，因为它的母烷烃，辛烷，在辛醇中的溶解性比在水中大的多。疏水取代基可以是饱和的或是不饱和的，被取代或未被取代的烃基团。这样的基团包括被取代或未被取代的，有3个或多个碳原子的直链的、支链或环烷基基团，被取代或未被取代的芳烷基或杂芳烷基基团，和被取代或未被取代的芳基基团或杂芳基基团。
在一个具体实施中，所服用的是聚〔二烯丙基胺〕聚合物，其特征在于二烯丙基胺单体，其中的氨基氮原子带有一个从下列基团中选取的疏水取代基被取代或未被取代的，直链的，支链的或环C3-C24的烷基基团，如己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，或十四烷基；被取代或未被取代的C3-C24链烯基基团，如丙烯基基团；被取代或未被取代的芳烷基基团，如苄基基团；和被取代或未被取代的芳基，如苯基或萘基基团。适用的烷基的取代基包括卤代基(如，氟代基，氯代基，溴代基，或碘代基)基团，和烷氧基，环烷氧基，被取代或未被取代的，季，酰胺，砜，亚砜，烷氧基和芳基基团。适用的芳基和芳烷基的取代基包括氟代基，氯代基，溴代基，碘代基，氨基，氨溶烷基，烷基，烷氧基，羟基，烷氧基，亚砜和砜基团。
在一个具体实施中，在所服用的聚合物中，至少10％氨基氮原子带有疏水取代基，如C2-C24烷基基团。较好的是至少20％氨基氮原子带有疏水取代基。在另一个具体实施中，至少40％氨基氮原子带有疏水取代基。
通常，聚(二烯丙基胺)聚合物的特征在于包括五个原子的环的单体、或重复单元，包括六个原子的环的单体，或它们的结合。在一个具体实施中，所服用的聚合物的特征在于结构式I或结构式II所示的带有铵的单体，或它们的结合，
其中R1是如上所述的疏水取代基，R2是氢，甲基，或疏水取代基。在一个较好的实施中，R1是从下列基团中选取辛基，癸基，十二烷基基团，R2是甲基。
X-是阴离子，如药用可接受的酸的共轭碱。这样的阴离子包括氯代物，柠檬酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，磷酸盐磷酸氢盐，甲磺酸盐，乙酸盐，甲酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，L-谷氨酸盐，L-天冬氨酸盐，丙酮酸盐，粘酸盐，苯甲酸盐，葡糖醛酸盐，草酸盐，抗坏血酸盐和乙酰甘氨酸盐。在一个较好的具体实施中，X-是氯代物。
在另一个具体实施中，所服用的聚合物的特征在于结构式III和结构式IV所示的带有胺的单体单元，或它们的结合，
其中R是如前所述的疏水取代基。
在较好的具体实施中，所服用的聚合物包括一个或更多个结构式I-IV所示的单体，其中至少10％，较好的是20％的氨基氮原子带有C3-C24烷基取代基。具体较好的C3-C24烷基基团实例包括己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，或十四烷基基团。
所服用的聚合物可以是，包括一个或多个二烯丙基胺单体，如一个或多个结构式I，II，III，和IV所示的单体，和至少一种其他单体的共聚物。在一个具体实施中，其他单体是二氧化硫。在含有二氧化硫聚合物中，聚合物的主链包括在一对二烯丙基胺单体之间的-SO2-单元。
在进一步的具体实施中，发明提供了从患者体内排除胆汁酸的方法，包括给患者服用治疗上有效量的聚合物的步骤，聚合物的特征在于二烯丙基胺重复单元，其中氨基氮原子带有氨溶烷基(ammonioalkyl)取代基。发明还包括在这种方法中使用的氨溶烷基取代的聚合物。
本文所用的“氨溶烷基”是指，被带有三个其他取代基的氮原子取代的烷基基团。这样，氮原子是带有亚烷基取代基的铵氮原子，这种氮原子与二烯丙基胺氮原子，和其他三个从氢，烷基和芳烷基中选取的取代基键合。氨溶烷基基团进一步包含一个负电平衡离子，如药用可接受的酸的共轭碱。
二烯丙基胺重复单元可以是，如结构式I，结构式II，结构式III，结构式IV所示的基团，其中至少一种氮取代基是氨溶烷基取代基。适用的氨溶烷基取代基的通式是
其中R4，R5和R6每一个、分别是氢原子或C1-C24烷基基团；n是从2到约20的整数，较好的是从3到约6；X-是阴离子，如药用可接受的酸的共轭碱。较好的是，R4，R5和R6中至少一个是疏水基团，如C3-C24烷基基团。更好的是，R4，R5和R6中至少一个是C6-C24烷基基团。适用的氨溶烷基基团的实例包括但不限于下述4-(二辛基甲基氨溶)丁基；3-(十二烷基二甲基氨溶)丙基；3-(辛基二甲基氨溶)丙基；3-(癸基二甲基氨溶)丙基；5-(十二烷基二甲基氨溶)戊基；3-(环己基二甲基氨溶)丙基；3-(癸基二甲基氨溶)-2-羟基丙基；3-(十三烷基氨溶)丙基；3-(二十二烷基二甲基氨溶)丙基；4-(二十二烷基二甲基氨溶)丁基；3-(十八烷基二甲基氨溶)丙基；3-(己基二甲基氨溶)丙基；3-(甲基二辛基氨溶)丙基；3-(二癸基甲基氨溶)丙基；3-(庚基二甲基氨溶)丙基；3-(二甲基壬基氨溶)丙基；6-(二甲基十一烷基氨溶)己基；4-(庚基二甲基氨溶)丁基；3-(二甲基十一烷基氨溶)丙基；3-(十四烷基二甲基氨溶)丙基。
聚合物可以是均聚物，其仅包括选自上面结构式I-IV所示的基团中的一种单体，并且其中的氮原子带有至少一个氨溶烷基取代基。聚合物也可以是包括了这种类型的单体和至少一个其他单体的共聚物。如，聚合物可以包括第二个二烯丙基胺单体，并且其中的氮原子带有从氢，甲基，乙基，疏水基团和氨溶烷基基团中选取的取代基。
聚合物也可以包括不是二烯丙基胺的其他单体。适用的其他聚合物实例包括，被取代或未被取代的丙烯酸盐，丙烯酰胺，甲基丙烯酸盐，甲基丙烯酰胺，烯丙基胺，烯丙醇，乙烯胺和乙烯醇。如，其他单体可以是带有疏水基团，如C3-C24烷基丙烯酸盐或N-C3-C24烷基丙烯酰胺的取代的丙烯酸盐或丙烯酰胺。其他单体可以是疏水单体，如N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺或(3-羟基丙基)丙烯酸盐。还包括下面详细阐述的多官能交联共聚用单体。
共聚物可以是范围广泛的组合物。一般，氨溶烷基取代的二烯丙基胺单体会构成10％到约90％的组成聚合物的单体单元。
使用于本方法的聚合物可以是线性的或交联的。如，聚合物可以通过在多官能共聚用单体的聚合物内并合作用交联。适用的多官能共聚用单体包括，二丙烯酸盐，三丙烯酸盐和四丙烯酸盐，二甲基丙烯酸盐，二丙烯酰胺，二烯丙基丙烯酰胺和二(甲基丙烯酰胺)。具体实例包括，亚乙基乙二醇二丙烯酸盐，亚丙基乙二醇二丙烯酸盐，亚丁基乙二醇二丙烯酸盐，亚乙基乙二醇二甲基丙烯酸盐，亚丁基乙二醇二甲基丙烯酸盐，亚甲基双(甲基丙烯酰胺)，亚乙基双(丙烯酰胺)亚乙基双(甲基丙烯酰胺)，亚乙基双(丙烯酰胺)，亚乙基双(甲基丙烯酰胺)，季戊四醇四丙烯酸盐，三羟甲基丙烷三丙烯酸盐，双苯酚A二甲基丙烯酸盐，双苯酚A二丙烯酸盐。其他适用的多官能单体包括聚乙烯芳烃，如二乙烯基苯。交联剂的量通常占聚合物重量比的1.0％到25％之间，较好的是占约2.5％到约20％之间，更好的是占2％到约12％之间。
聚合物也可通过桥键单元交联，该桥键单元连接邻近的聚合物链上的氨基。适用的桥键单元包括直链或支链的，被取代或未被取代的亚烷基基团，二酰基亚烷基基团，二酰基芳基基团和亚烷基双(氨基甲酰基)基团。适用的桥键单元的实例包括-(CH2)n-，其中n是2到约20的整数；-CH2-CH(OH)-CH2-；-C(O)CH2CH2C(O)-；-CH2-CH(OH)-O-(CH2)n-O-CH(OH)-CH2-，其中n是2到约4的整数；-C(O)-(C6H2(COOH)-2)-C(O)-和-C(O)NH(CH2)pNHC(O)-，其中p是2到约20的整数。
有益的是，聚合物的交联使聚合物在患者体内表现出不可吸收性和稳定性。“稳定的”聚合物组合物，当服用治疗上有效量时，不溶解或不分解形成潜在有害的副产物，并基本上保持原样。
使用在本方法中的聚合物优选其分子量能使它们到达胃肠道，并在胃肠道内停留足够长的时间，以键合显著量的一种或多种胆汁酸。这样，聚合物应具有足够大的分子量，以防止局部或全部地被胃肠道吸收进入身体的其他器官。然后，产物聚合物/胆汁酸盐复合物应被从体内排泄掉。适用的线性(非交联)聚合物的分子量范围从约2,000道尔顿到约500,000道尔顿，较好的是从约5,000道尔顿到150,000道尔顿。然而，交联聚合物通常不以分子量为特点。本文讨论的交联聚合物应充分地交联，以防止聚合物被胃肠道吸收。
给患者口服的网状聚合物的剂量可以是约1mg/kg/天到10g/kg/天；具体的剂量决定于具体的患者(如患者的体重和所需排除的胆汁酸的量)。聚合物可用水合物或脱水物的形式服用，如果需要，可调味或加到食物或饮料中，以增加患者的接受性。也可加入其他的组分如其他胆汁酸螯合物，治疗高胆固醇，动脉粥样硬化或其他相关症状的药物，或无活性组分如，人造着色剂等。
适用的服用方式实例包括丸剂，片剂，胶囊，和散剂(如撒在食物中)。丸剂，片剂或散剂可用一种能保护组合物在足够长的时间内，在患者的胃中不受胃酸影响，以使组合物可不分解的进入到患者小肠的物质包裹。聚合物可单独服用，或结合药用可接受的载体，稀释剂和赋形剂包括乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨糖，甘露糖，淀粉，阿拉伯胶，海藻酸盐，西黄蓍胶，明胶，硅酸钙，纤维素和其他本领域所熟知的辅剂一起服用。
使用在本方法中的聚合物，可用聚合物合成领域已知的技术制备[参阅如，Shalaby et al.，ed.，Watersoluble Polymers，American Chemical Society，Washington D.C(1991)]。如，适当的单体可用此领域已知的方法聚合，如通过自由基加成工艺。这种情况下，聚合反应混合物包括自由基引发剂，如从聚合化学领域中众所周知的那些引发剂中选取的自由基引发剂。适用的自由基引发剂包括偶氮二(异丁晴)，偶氮二(4-氰戊酸)，偶氮二(脒基丙烷)二氢氯化物，过硫酸钾，过硫酸铵和过硫酸氢钾。自由基引发剂在反应混合物中的量较好的是，占单体量的约0.1％摩尔比到约5％摩尔比。
聚合物可通过，如在反应混合物中含有作为交联剂的多官能共聚用单体交联而成。多官能共聚用单体可结合在两个或多个增长的聚合物链上，因此交联了链。适用的多官能共聚用单体包括上面所述的那些单体。加入反应混合物中交联剂的量，通常是占聚合物和交联剂总重量的1.0％到25％的重量比之间，较好的是从约2.5％到约20％重量比。
多官能共聚用单体也可是多官能二烯丙基胺，如双(二烯丙基胺)烷烃或双(二烯丙基烷基氨溶)烷烃。适用的这类单体包括1，10-双(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴化物和1，6-双(二烯丙基甲基氨溶)己烷，它们每一种都可通过二烯丙基甲基胺与适当的二溴代烷烃反应形成。
服用的聚合物也可通过，将聚合物与一种或多种具有两个或多个官能团的交联剂反应聚合后交联，如与胺基团反应形成共价键的亲电子基团。在这种情况下，交联作用是通过在亲电子基团上的聚合物氨基基团的亲核反应完成的。这样会形成键合不同聚合物链上的两个或多个氨基氮原子的桥键单元。适用的这种类型的交联剂包括，含有两个或多个从下列基团中选取的基团的化合物，氯代酰基，环氧酰基，和烷基-X，其中X是适用的离去基团，如卤代基，甲苯磺酰基，甲磺酰基。这样的化合物实例包括表氯醇，琥珀酰二氯化物，丁二醇二缩水甘油基醚，乙二醇二缩水甘油基醚，1，2，4，5苯四甲酰二酐和二卤代烷烃。交联剂也可以是α，ω-亚烷基二异氰酸盐，如OCN(CH2)pNCO，其中p是从约2到约20的整数。可与聚合物反应的交联剂的量，占聚合物内氨基基团量的约0.5％到20％摩尔百分比，决定于所需的交联程度。
含有烷基化氨基基团的聚合物可通过预聚合物与适用的烷基化剂反应制备，或通过聚合烷基化单体制备。适用的烷基化单体可通过二烯丙基胺或二烯丙基胺衍生物，如二烯丙基甲基胺，与烷基化剂反应制备。本文所用的“烷基化剂”是指与氨基基团反应形成氮-碳键的化合物，这样将烷基或烷基衍生物取代基加到氮原子上。适用的烷基化剂是含有，键合在离去基团，如卤代基，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐或环氧基团上的烷基基团或烷基衍生物的化合物。较好的烷基化剂实例包括C1-C24烷基卤代物，如n-丁基卤代物，n-己基卤代物，n-癸基卤代物，十八烷基卤代物；C2-C24-二卤代烷烃，如1，10-二卤代癸烷；C1-C24羟基烷基卤代物，如11-卤代-1-十一烷醇；C1-C24芳烷基卤代物，如苄基卤代物；C1-C24环氧烷基铵盐，如缩水甘油基丙基-三甲基铵盐；C2-C24环氧烷基酰胺，如N-(2，3-环氧丙基)丁酰胺或N-(2，3-环氧丙基)己酰胺。较好的烷基化剂包括卤代癸烷，和卤代十二烷，其中在每种情况下的卤代基是氯代，溴代，碘代取代基。
含有带四铵取代烷基的氨基基团的二烯丙基胺聚合物，可使用烷基化剂如(X-烷基)铵盐制备而成，其中X表示如上所述适用的离去基团。这些化合物可通过适当的二卤代烷烃，如溴代氯代烷烃，与叔胺反应制备。适用的这种类型的烷基化剂包括(4-溴代丁基)二辛基甲基铵溴代物；(3-溴代丙基)十二烷基二甲基铵溴代物；(3-氯代丙基)十二烷基二甲基铵溴代物；(3-溴代丙基)辛基二甲基铵溴代物；(3-氯代丙基)辛基二甲基铵溴代物；(3-碘代丁基)二辛基甲基铵溴代物；(2，3-环氧丙基)癸基二甲基铵溴代物；(3-氯代丙基)癸基二甲基铵溴代物；
(5-甲苯磺酰基苯基)十二烷基二甲基铵溴代物；(6-溴代己基)辛基二甲基铵溴代物；(12-溴代十二烷基)癸基二甲基铵溴代物；(3-溴代丙基)三癸基铵溴代物；(3-溴代丙基)二十二烷基二甲基铵溴代物；(6-溴代己基)二十二烷基二甲基铵溴代物；(4-氯代丁基)二十二烷基二甲基铵溴代物；(3-氯代丙基)十八烷基二甲基铵溴代物；(3-氯代丙基)己基二甲基铵溴代物；(3-氯代丙基)甲基二辛基铵溴代物；(3-氯代丙基)甲基二癸基铵溴代物；(3-氯代丙基)环己基二甲基铵溴代物；(3-溴代丙基)庚基二甲基铵溴代物；(3-溴代丙基)二甲基壬基铵溴代物；(6-溴代己基)二甲基十一烷基铵溴代物；(4-氯代丁基)庚基二甲基铵溴代物；(3-氯代丙基)二甲基十一烷基铵溴代物；(3-氯代丙基)十四烷基二甲基铵溴代物；上面所述的每一种烷基化剂也可，与除了溴代物以外的阴离子共同存在和结合使用。如，这些及相似的烷基化剂可制成和用作多种阴离子的盐，包括氯代物，碘代物，乙酸盐，p-甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。
当用上述的烷基化剂的方式将疏水基团加到聚合物上时，烷基化反应的程度可用化学领域众所周知的方法确定。由于烷基化反应使聚合物质量的增加，提供了对烷基化反应程度的计量。如在聚(二烯丙基甲基胺)和1-溴代癸烷的反应中，产物/起始物料质量比率约为3.0，2.0和1.5，分别表示进行了约100％，50％和25％的烷基化反应。烷基化反应程度也可通过产品聚合物的元素分析确定。在这种情况下，碳/氮(C/N)质量比率是对烷基化反应程度的直接计量。如聚(二烯丙基甲基胺)与1-溴代癸烷的反应得到的产物的C/N质量比率，比起始物料的C/N质量比率大。产物C/N质量比率约为6，8.2，10.6和14.6，分别表示约进行了0％，25％，50％和100％的烷基化反应。
通过下列实施例对发明作进一步及具体地描述。实施例实施例1二烯丙基甲基十二烷基铵溴代物的合成将二烯丙基甲基胺(100g)，1-溴代十二烷(249g)，和四氢呋喃(750ml)加入到2升的摩尔顿烧瓶内。将混合物加热到65℃保持44小时，然后冷却到室温。通过旋转真空蒸发器除去溶剂，得到两层物质。加入二乙基醚(500ml)，混合物搅拌1个小时。静置混合物，将顶层倾析并倒掉。再加入二乙基醚(500ml)。混合物搅拌24小时，顶层再倾析并倒掉。剩余油状物在65℃真空烘箱内干燥4天，得到67g产物。实施例21，10-双(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物的合成将二烯丙基甲基胺(86.1g)，1，10-二溴代癸烷(112g)，和甲醇(100ml)加入到1升的摩尔顿烧瓶内。将混合物加热到65℃保持24小时，然后冷却到室温。通过旋转真空蒸发器除去溶剂。加入二乙基醚(400ml)，混合物搅拌1个小时。静置混合物，将顶层倾析并倒掉。剩余油状物用旋转真空蒸发器干燥，得到215g产物。实施例31，6-双(二烯丙基甲基氨溶)己基二溴代物的合成将二烯丙基甲基胺(74.6g)，1，6-二溴代己烷(77g)，和甲醇(100ml)加入到1升的摩尔顿烧瓶内。将混合物加热到65℃保持17小时，然后冷却到室温。加入二乙基醚(300ml)，混合物搅拌1个小时。过滤收集固态物，并加入二乙基醚(200ml)使固态物重新悬浮。混合物搅拌1小时，过滤收集固态物。固态物在50℃真空烘箱内干燥3天，得到136g产物。
实施例4聚[1，10-双(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物]的合成将1，10-双(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物(20g)和水(40g)加入到250毫升园底烧瓶内。加入偶氮双异丁基脒二氢氯化物(0.5ml的50％的水溶液)，并用氮气鼓泡混合物1小时。然后，将混合物搅拌加热到60℃保持4小时，此时再加入偶氮双异丁基脒二氢氯化物(0.5ml的50％的水溶液)。
18小时后，可将溶液冷却到室温。将产物凝胶倒出，并在搅切机内加水(500ml)磨碎。用离心机收集固态物，将固态物重新悬浮在甲醇(500ml)中。搅拌1小时后，用过滤收集固态物，并将其重新悬浮在水溶NaCl(500ml的1.5M溶液)中。再搅拌1小时，过滤收集固态物。重复加两次NaCl水溶冲洗液，用水冲洗直至冲洗液的导电率达到0.3mS/cm。固态物在60℃强制通风中干燥，得到10.0g产物。实施例5共聚(1，10-双(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物/二烯丙基甲基十二烷基铵溴代物)的合成将1，10-双(二烯丙基甲基胺)癸烷二溴代物(21.1g)，二烯丙基甲基十二烷基铵溴代物(21.1g)，和水(52g)加入到500毫升园底烧瓶内。加入偶氮双异丁基脒二氢氯化物(1mL 50％的水溶液)，并用氮气鼓泡混合物1小时。然后，将混合物搅拌加热到60℃保持18小时。将产物凝胶冷却到室温。倒出产物凝胶，并在搅切机内加水(250ml)磨碎。过滤收集固态物，将固态物重新悬浮在甲醇(250ml)中。过滤收集固态物，将固态物重新悬浮在甲醇(250ml)中。搅拌1小时后，过滤收集固态物，并将其重新悬浮在水溶NaCl(250ml的1.5M溶液)中。再搅拌1小时，过滤收集固态物。重复两次用NaCl水溶冲洗液，用水冲洗固态物，直至冲洗液的导电率达到0.08mS/cm。固态物在60℃强制通风烘箱内干燥，得到17.6g产物。
实施例6表氯醇交联聚(二烯丙基甲基胺)的合成N-甲基-N；N-二烯丙基胺聚合物的交联凝胶是通过，相应的线性可溶性聚合物与表氯醇反应制备的。起始物料，聚(二烯丙基甲基胺)是从Nitto Boseki Co.，以其氢氯酸盐的形式中得到。得到的聚合物是60％的水溶液(PAS-M-1，Lot#51017)。获得这种聚合物不溶性凝胶的化学方法涉及，氢氯化胺聚合物与碱的局部中和反应，在室温下，接着用预定量的表氯醇处理。获得典型聚(二烯丙基甲基胺氢氯化物)的交联凝胶的试验细节，在下面给出。
用170ml的去离子水稀释83g聚合物溶液。然后搅拌，将6.8g的NaOH加入到聚合物溶液中。搅拌反应混合物直至NaOH全部溶解。当溶液温度降到30℃以下，加入表氯醇(1.2mL)并继续搅拌。反应介质慢慢变粘，80分钟后胶化，停止搅拌。聚合物凝胶在室温下再停留60小时。将聚合物厚块破碎成小块，分散到400ml的去离子水中。将产物悬浮液搅拌2小时，然后过滤。重新将溶胀的聚合物颗粒悬浮在600ml去离子水中，搅拌45分钟，过滤收集。重复用800ml水悬浮，搅拌1小时。直至过滤后滤液的导电率为4mS/cm。滤出的聚合物(溶胀凝胶)在60℃强制通风烘箱内干燥，得到42g产物。
实施例7交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-溴代癸烷的烷基化反应将25g磨碎的聚合物(实施例6)加入到1升3-颈园底烧瓶内，悬浮在250ml的去离子水中。聚合物溶胀显著，用机械搅拌器搅拌。将100g溶解于250ml乙醇的1-溴代癸烷加入到溶胀的凝胶中，搅拌反应混合物10分钟。然后，加入5g 50％的氢氧化钠水溶液，在室温下，将反应混合物搅拌40分钟，然后加热到75℃保持1小时。加入2g氢氧化钠溶液，接着1.5小时后再加入2g氢氧化钠溶液(加碱维持pH值在10到12之间)。反应混合物在75℃搅拌18小时，之后加热停止。冷却到30℃后，加入5ml浓HCl继续搅拌30分钟。介质的pH值降到1.8。将聚合物过滤，用500ml的去离子水冲洗，然后用500ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒悬浮在600ml的甲醇中并搅拌40分钟。过滤除去溶剂后，将聚合物悬浮在500ml的2M氯化钠溶液中，并搅拌40分钟。过滤聚合物，这种用氯化钠处理的工艺重复两次。滤出的聚合物块用500ml去离子水冲洗，悬浮在500ml的去离子水中。搅拌30分钟后，过滤聚合物，再将其悬浮在700ml的去离子水中搅拌30分钟。向悬浮液中加入2ml浓HCl，搅拌混合物15分钟。悬浮液的pH值是2.25。再搅拌20分钟后，将聚合物滤出，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到淡黄色固态54.6g烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例8交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-溴代十二烷的烷基化反应将10g磨碎的聚合物(实施例6)加入到500ml的3-颈园底烧瓶内，悬浮在100ml的去离子水中。聚合物溶胀显著，用机械搅拌器搅拌。将28g溶解于100ml乙醇的1-溴代十二烷加入到溶胀的凝胶中，搅拌反应混合物10分钟。然后，加入2g的50％氢氧化钠水溶液，在室温下，将反应混合物搅拌40分钟，然后加热到75℃保持1小时。加入1g氢氧化钠溶液，接着1.5小时后再加入1g氢氧化钠溶液(加碱维持pH值在10到12之间)。反应混合物在75℃搅拌18小时，之后加热停止。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl继续搅拌30分钟。将聚合物过滤，用500ml的去离子水冲洗，然后用500ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒悬浮在300ml的甲醇中并搅拌40分钟。过滤除去溶剂后，将聚合物悬浮在500ml的2M氯化钠溶液中，搅拌40分钟。过滤聚合物，这种用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物块用500ml去离子水冲洗，悬浮在500ml的去离子水中。搅拌30分钟后，过滤聚合物，再将其悬浮在500ml的去离子水中搅拌30分钟。向悬浮液中加入2ml浓HCl，搅拌混合物15分钟。悬浮液的pH值是2.2。再搅拌20分钟后，将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到苍白色固态18g烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。实施例9制备(3-氯代丙基)-十二烷基二甲基铵溴代物向装有空气冷凝器，磁搅拌盘的2升3-颈园底烧瓶中加入N，N-二甲基十二烷基胺(297.24g，1.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(220.44g，1.40mol)和甲醇(250ml)。反应维持在65℃24小时。通过旋转蒸发器在减压下除去甲醇，得到棕色淤渣。将2升甲基-叔-丁基醚加入到淤渣中，产生白色固态物。将混合物搅拌2小时，用真空过滤收集半晶体，白色颗粒。将颗粒置于35℃真空烘箱内干燥，得到产物228.2g(0.61mol，44％)。
(4-氯代丁基)十二烷基二甲基铵溴代物和(6-氯代己基)十二烷基二甲基铵溴代物可使用适当的溴代氯代烷烃和十二烷基二甲基胺，采用相似的方法制备。实施例10交联聚(二烯丙基甲基胺)与(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基铵溴代物的烷基化反应将11g交联聚合物凝胶(实施例6)和74g(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基铵溴代物分散到250ml的去离子水中，并搅拌加热到75℃。在75℃搅拌15分钟后，向反应混合物中加入2g的50％氢氧化钠水溶液，2小时后再加入1g氢氧化钠溶液，接着1小时后再加入1g氢氧化钠溶液。混合物在75℃搅拌23小时。然后可将反应混合物冷却。冷却到30℃后，加入3ml浓HCl，搅拌混合物30分钟。将聚合物过滤，用200ml的甲醇冲洗。将过滤的聚合物颗粒分散在400ml的甲醇中，并搅拌45分钟，过滤。这种工艺重复一次，然后将过滤的聚合物悬浮在500ml 2M的NaCl溶液中，搅拌45分钟，过滤。这种用NaCl处理的工艺重复两次，将过滤的聚合物悬浮在500ml去离子水中。搅拌混合物45分钟，过滤，再将其悬浮在400ml的去离子水中，再搅拌40分钟。向这种悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到淡黄色固态29g烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。实施例11交联聚(二烯丙基甲基胺)与(4-氯代丁基)-二甲基十二烷基铵溴代物的烷基化反应将10g的3％交联聚合物凝胶(实施例6)和76g(4-氯代丁基)-二甲基十二烷基铵溴代物分散到250ml的去离子水中，并搅拌加热到70℃保持15分钟。向反应混合物中加入2g 50％的氢氧化钠水溶液。2小时后再加入1g氢氧化钠溶液，接着2小时后再加入1g氢氧化钠溶液。反应混合物在70℃搅拌20小时。然后，加入1g氢氧化钠，反应混合物保持在70℃。加热20小时后，加入1g氢氧化钠溶液，反应混合物保持在70℃并搅拌2小时。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。将聚合物过滤，连续用200ml去离子水和200ml的甲醇冲洗。将过滤的聚合物颗粒分散在500ml的甲醇中，并搅拌30分钟，过滤。这种工艺重复一次，然后将过滤的聚合物悬浮在400ml 2M的NaCl溶液中，搅拌45分钟，过滤。用NaCl处理重复两次后，将过滤的聚合物悬浮在400ml去离子水中。搅拌混合物30分钟，过滤，再将其悬浮在400ml的去离子水中，再搅拌40分钟。向这种聚合物悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。然后将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到淡黄色固态27g烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例12交联聚(二烯丙基甲基胺)的与(6-氯代己基)-二甲基辛基铵溴代物烷基化反应将10g的3％交联聚合物凝胶(实施例6)和71g(6-氯代己基)-二甲基辛基铵溴代物分散到200ml的去离子水中，并加热到75℃搅拌15分钟。然后，向反应混合物中加入2g 50％的氢氧化钠水溶液，3小时后再加入1g氢氧化钠溶液，接着2.5小时后再加入1g氢氧化钠溶液。混合物在75℃搅拌22小时。然后加入0.5g氢氧化钠，继续加热2小时。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl，搅拌混合物15分钟。然后，将聚合物过滤，连续用200ml去离子水和200ml的甲醇冲洗。将滤出聚合物颗粒分散在500ml的甲醇中，并搅拌30分钟，过滤。这种工艺重复两次，然后将滤出聚合物悬浮在400ml 2M的NaCl溶液中，搅拌45分钟，过滤。用NaCl处理重复两次后，将滤出聚合物悬浮在400ml去离子水中。搅拌混合物30分钟，过滤，再将其悬浮在400ml的去离子水中，再搅拌40分钟。向这种聚合物悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到白色固态25g烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例13交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-溴代癸烷的烷基化反应这个实施例演示了4.5％的交联聚(二烯丙基甲基胺)与不同量的1-溴代癸烷的烷基化反应，获得带有不同数量疏水基团的季聚铵。为此，聚合物用不同摩尔分数的1-溴代癸烷(1.0，0.75，0.50，0.25和0.10)处理。表1归纳出，获得不同程度烷基化反应的聚合物使用的1-溴代癸烷的量，和每克4.5％的交联聚(二烯丙基甲基胺)(实施例2)的烷基化聚合物的产量。这种g/g收率是聚合物烷基化程度的一种计量。
将10g的4.5％交联聚(二烯丙基甲基胺)(实施例6)分散到150ml的去离子水中，搅拌时，向聚合物中加入2g的50％氢氧化钠水溶液，搅拌悬浮液15分钟。这时候，加入1-溴代癸烷的乙醇溶液(2.5ml乙醇/g 1-溴代癸烷)，将反应混合物搅拌加热到75℃。2小时后，加入1g氢氧化钠，接着2小时后再加入1g氢氧化钠。混合物在75℃搅拌18小时，然后冷却。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl，搅拌混合物15分钟。将聚合物过滤，用200ml去离子水和200ml的甲醇冲洗30分钟，过滤。这种工艺重复两次，然后将过滤的聚合物悬浮在400ml 2M的NaCl溶液中，搅拌45分钟，过滤。用NaCl处理重复两次后，将过滤的聚合物悬浮在400ml去离子水中。搅拌混合物30分钟，过滤，再将其悬浮在400ml的去离子水中，再搅拌40分钟。向这种聚合物悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。使用不同量的1-溴代癸烷的聚合物的产量在表1中列出。计算烷基化的百分比时假定50％氨基氮原子质子化。表1 4.5％的交联聚(二烯丙基甲基胺)与不同量的1-溴代癸烷(C10H21Br)的烷基化反应结果(“比率”＝1-溴代癸烷与聚合物氨基基团的比率(mole/mole))
实施例14交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-溴代十四烷的烷基化反应将10g 4.5％的交联聚(二烯丙基甲基胺)(实施例6)加入到500ml 3-颈园底烧瓶内，悬浮在100ml的去离子水中。聚合物溶胀显著，用机械搅拌器搅拌。将32g溶解于100ml乙醇的1-溴代十四烷加入到溶胀的凝胶中，搅拌反应混合物10分钟。然后，加入2g的50％氢氧化钠水溶液，在室温下，将反应混合物搅拌40分钟，然后加热到75℃保持1小时。加入1g氢氧化钠溶液，接着1.5小时后再加入1g氢氧化钠溶液(加碱维持pH值在10到12之间)。反应混合物在75℃搅拌18小时，之后加热停止。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl继续搅拌30分钟。将聚合物过滤，用500ml的去离子水冲洗，然后用500ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒悬浮在300ml的甲醇中并搅拌40分钟。过滤除去溶剂后，将聚合物悬浮在500ml 2M氯化钠溶液中，搅拌40分钟。过滤聚合物，这种用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物块用500ml去离子水冲洗，并悬浮在500ml的去离子水中。搅拌30分钟后，过滤聚合物，再将其悬浮在500ml的去离子水中搅拌30分钟。然后向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物55分钟。将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到22g烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例15交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-溴代辛烷的烷基化反应将10g 4.5％的交联聚(二烯丙基甲基胺)(实施例7)加入到500ml 3-颈园底烧瓶内，悬浮在100ml的去离子水中。聚合物溶胀显著，用机械搅拌器搅拌。将23g溶解于100ml乙醇的1-溴代辛烷加入到溶胀的凝胶中，搅拌反应混合物10分钟。然后，加入2g 50％的氢氧化钠水溶液，在室温下，将反应混合物搅拌40分钟，然后加热到75℃保持1小时。加入1g氢氧化钠溶液，接着1.5小时后再加入1g氢氧化钠溶液。反应混合物在75℃再搅拌18小时，之后加热停止。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl继续搅拌30分钟。将聚合物过滤，用500ml的去离子水冲洗，然后用500ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒悬浮在300ml的甲醇中并搅拌40分钟。过滤除去溶剂后，将聚合物悬浮在500ml 2M氯化钠溶液中，搅拌40分钟。过滤聚合物，这种用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物块用500ml去离子水冲洗，并悬浮在500ml的去离子水中。搅拌30分钟后，过滤聚合物，再将其悬浮在500ml的去离子水中搅拌30分钟。向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物35分钟。将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到15.8g烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例16交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-溴代己烷的烷基化反应将10g 4.5％的交联聚(二烯丙基甲基胺)(实施例6)加入到500ml 3-颈园底烧瓶内，悬浮在100ml的去离子水中。聚合物溶胀显著，用机械搅拌器搅拌。将19g溶解于100ml乙醇的1-溴代己烷加入到溶胀的凝胶中，搅拌反应混合物10分钟。然后，加入2g的50％氢氧化钠水溶液，在室温下，将反应混合物搅拌40分钟，加热到75℃保持1小时。然后加入1g氢氧化钠溶液，接着1.5小时后再加入1g氢氧化钠溶液。反应混合物在75℃再搅拌18小时，之后加热停止。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl继续搅拌30分钟。介质在这时的pH值是2.0。将聚合物过滤，用500ml的去离子水冲洗，然后用500ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒悬浮在300ml的甲醇中并搅拌40分钟。过滤除去溶剂后，将聚合物悬浮在500ml 2M氯化钠溶液中，搅拌40分钟。过滤聚合物，这种用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物块用500ml去离子水冲洗，并悬浮在500ml的去离子水中。搅拌30分钟后，过滤聚合物，再将其悬浮在500ml的去离子水中搅拌30分钟。向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物35分钟。将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到13.7g烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例17季N-烷基二烯丙基甲基铵盐的合成N-癸基二烯丙基甲基铵溴代物的合成将二烯丙基甲基胺(33.3g)和1-溴癸烷(66.6g)溶解在100ml甲醇中，反应混合物在65℃搅拌48小时。冷却到室温后减压除去甲醇。将剩余粘性油状物快速搅拌沉淀入800ml干醚中。经醚层倾析，剩余物再用500ml干醚处理。搅拌15分钟后，除去溶剂，油状剩余物在真空下35℃干燥49小时，得到78g产物。N-(N，N-二甲基-N-十二烷基氨溶)丙基二烯丙基甲基铵氯代溴代物的合成将22g二烯丙基甲基胺和74g 3-氯代丙基十二烷基二甲基铵溴代物溶解在100ml甲醇中，反应混合物在65℃搅拌48小时。反应进程通过薄层色谱分析(TLC)二烯丙基甲基胺的消失来监测。冷却到室温后，减压除去溶剂，将剩余粘性油状物快速搅拌沉淀入800ml的干醚中。将醚层倾析，剩余物再用500ml干醚处理。搅拌15分钟后，将溶剂除去，剩余物在真空下35℃干燥48小时，得到70g产物。N-(N，N-二甲基-N-十二烷基氨溶)丁基二烯丙基甲基铵氯代溴代物的合成将22g二烯丙基甲基胺和75g的4-氯代丁基二甲基十二烷基铵溴代物溶解在100ml甲醇中，反应混合物在65℃搅拌48小时。反应进程通过薄层色谱分析(TLC)二烯丙基甲基胺的消失来监测。冷却到室温后，减压除去溶剂，将剩余粘性油状物快速搅拌沉淀入800ml的干醚中。将醚层倾析，剩余物再用500ml干醚处理。搅拌15分钟后，将溶剂除去，剩余物在真空下35℃干燥48小时，得到65g产物。与亚甲基双(丙烯酰胺)交联的(N-癸基二烯丙基甲基铵溴代物)的合成将25g N-癸基二烯丙基甲基铵溴代物，3g(N，N-亚甲基双丙烯酰胺和300ml 2，2-偶氮双(2-脒丙烷)二氢氯化物溶解在100ml去离子水中。用缓慢氮气流鼓泡溶液30分钟，然后搅拌加热到70℃。2小时后，反应混合物变混浊形成悬浮液。混合物在70℃保持18小时，然后冷却。将悬浮液离心分离。剩余物分散到200ml的去离子水中，搅拌30分钟离心分离。除去上层清液，将剩余物悬浮在200ml甲醇中，搅拌30分钟离心分离。剩余物悬浮在300ml甲醇中，将悬浮液加热回流1小时。冷却到室温后，过滤悬浮液，白色固态物在60℃干燥24小时，得到10g聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例19交联聚(二烯丙基铵氯代物-共-二氧化硫)共聚物的合成将111g的20％共聚(二烯丙基甲基铵氯代物-共-二氧化硫)溶液(PAS-92，从Nitto Boseki Co.，Japan得到)用2.2g固态氢氧化钠搅拌处理。溶液变混浊并发生相分离。将底部粘性层与上层分离，将前者用20ml水稀释。向这种溶液中加入0.6ml表氯醇，反应混合物搅拌2小时。反应介质粘性慢慢变大，将反应介质在室温下保留48小时，在这段时间里，反应介质变成凝胶。将产物聚合物凝胶破碎成小块，分散到1升的去离子水中。悬浮液搅拌1小时过滤，溶胀聚合物颗粒重分散到800ml的去离子水中，搅拌1.5小时。然后将聚合物颗粒过滤，在60℃强制通风烘箱内干燥，得到16g聚合物，将干燥的聚合物磨碎，用10网筛筛过。
实施例206％交联共聚(二烯丙基甲基胺-共-二氧化硫)与1-溴代癸烷的烷基化反应将5g实施例20的聚合物加入到500ml 3-颈园底烧瓶内，悬浮在100ml的去离子水中。聚合物溶胀显著，用机械搅拌器搅拌。将18g溶解于100ml乙醇的1-溴代癸烷加入到溶胀的凝胶中，搅拌反应混合物10分钟。然后，加入2g的50％氢氧化钠水溶液，在室温下，将反应混合物搅拌30分钟，然后加热到75℃。1小时后，加入0.5g氢氧化钠溶液，接着1.5小时后再加入0.5g氢氧化钠溶液。反应混合物在75℃搅拌18小时，之后加热停止。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl继续搅拌混合物30分钟。介质的pH值降到1.2。将聚合物滤出，用500ml的去离子水冲洗，然后用500ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒悬浮在300ml的甲醇中并搅拌40分钟。过滤除去溶剂后，将聚合物悬浮在500ml 2M氯化钠溶液中，搅拌40分钟。过滤悬浮液，用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物块用500ml去离子水冲洗，并悬浮在500ml的去离子水中。搅拌30分钟后，过滤聚合物，再将其悬浮在500ml的去离子水中搅拌30分钟。然后向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物35分钟。然后将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到9.1g烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例21交联共聚(二烯丙基甲基胺-共-二氧化硫)与(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基铵溴代物的烷基化反应在500ml的3-颈园底烧瓶内，向5g实施例20的聚合物，和30g(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基铵溴代物混合物中加入150ml的去离子水中。将产物混合物用机械搅拌器搅拌。加入2g50％的氢氧化钠水溶液，在室温下，将反应混合物搅拌30分钟，然后加热到75℃保持1小时。加入0.5g氢氧化钠溶液，接着1.5小时后再加入0.5g氢氧化钠溶液。反应混合物在75℃搅拌18小时，之后加热停止。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl，继续搅拌混合物30分钟。介质的pH值降到2.8。将聚合物过滤，用500ml的去离子水冲洗，然后用500ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒悬浮在300ml的甲醇中并搅拌40分钟。过滤分离聚合物，然后将其悬浮在500ml 2M氯化钠溶液中，搅拌40分钟。过滤出聚合物，用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物块用500ml去离子水冲洗，并悬浮在500ml的去离子水中。搅拌30分钟后，滤出聚合物，再将其悬浮在500ml的去离子水中。将悬浮液搅拌30分钟。然后向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物35分钟。然后将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到11.4g烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例22制备聚(二烯丙基铵氯代物)将100g二烯丙基胺和100g去离子水加入1升的烧杯内，搅拌混合物。向搅拌的混合物中缓慢加入37％的HCl水溶液，同时测量pH值。当溶液的pH值降到7以下时，停止加酸。用600ml二乙基醚萃取溶液。向水溶液中加入3g 2，2-偶氮双(2-脒丙烷)二氢氯化物，用氮气鼓泡溶液45分钟。然后加热溶液到70℃48小时，之后反应混合物变粘。停止加热，冷却到室温后，得到315g聚合物溶液。
实施例23不溶性交联聚(二烯丙基胺)的合成用50ml的去离子水稀释150g实施例23的聚二烯铵氯代物溶液。然后向聚合物溶液中搅拌加入6.8g固态NaOH。搅拌反应混合物直至NaOH溶解。当溶液温度降到30℃以下，向这种部分中和的聚合物溶液中加入表氯醇1.2L，并继续搅拌。反应介质粘度慢慢变大，50分钟后胶化，停止搅拌。胶化聚合物在室温下再停留48小时，得到半脆的聚合物厚块。将聚合物厚块破碎成小块，分散到1L的去离子水中。将产物悬浮液搅拌1.5小时，然后过滤。重新将溶胀的聚合物颗粒悬浮在1L去离子水中，搅拌40分钟。将聚合物颗粒滤出，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到56g苍白色固态产物。将干燥的聚合物磨碎，用10网筛筛过。实施例24交联聚(二烯丙基胺)与1-溴十二烷的烷基化反应在500ml 3-颈园底烧瓶内，加入5g实施例23磨碎的聚合物，悬浮在100ml的去离子水中。将悬浮液用机械搅拌器搅拌。将15g溶解于100ml乙醇的1-溴十二烷的加入到溶胀的凝胶内，反应混合物搅拌10分钟。然后加入2g 50％的氢氧化钠水溶液，在室温下，将反应混合物搅拌40分钟，然后加热到75℃。随后再加入4g 50％氢氧化钠溶液，每间隔1.5小时加一次，一次1g(加碱维持pH值在10到12之间)。反应混合物在75℃搅拌20小时。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl，继续搅拌混合物30分钟。将聚合物滤出，用500ml的去离子水冲洗，然后用500ml甲醇冲洗。将滤出的聚合物颗粒悬浮在400ml的甲醇中并搅拌40分钟，过滤分离聚合物。然后重复这种过程。将聚合物悬浮在500ml 2M氯化钠溶液中，搅拌悬浮液40分钟。滤出聚合物，用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物块用500ml去离子水冲洗，并悬浮在500ml的去离子水中。搅拌悬浮液30分钟后，过滤出聚合物，再将其悬浮在500ml的去离子水中。将产物悬浮液搅拌30分钟。然后向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物35分钟。悬浮液的pH值为2.2。然后将聚合物滤出，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到13.3g烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例25交联聚(二烯丙基胺)与(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基铵溴代物的烷基化反应将5g实施例23的交联聚合物凝胶，和28g(3-氯代丙基)-二甲基十二烷基铵溴代物混合物，分散在150ml的去离子水中，搅拌悬浮液。向悬浮液中加入2g 50％的氢氧化钠水溶液，将混合物搅拌15分钟，然后加热混合物到75℃。再加4g 50％氢氧化钠溶液，每次间隔1.5小时，每次1g(加碱维持PH值在10到12之间)。反应混合物在75℃搅拌18小时后冷却。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl，继续搅拌混合物30分钟。将聚合物颗粒滤出，用200ml甲醇冲洗。将滤出聚合物颗粒两次悬浮在400ml的甲醇中并搅拌40分钟。重复这种过程。过滤分离聚合物，然后将其悬浮在500ml 2M氯化钠溶液中，搅拌悬浮液40分钟。用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物悬浮在500ml的去离子水中。搅拌混合物45分钟后过滤，再将其悬浮在400ml的去离子水中。将悬浮液搅拌40分钟。然后向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。然后将聚合物滤出，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到13.2g淡黄色固态烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例26交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-溴代辛烷的烷基化反应将5g的3％交联聚(二烯丙基甲基胺)(实施例6)加入到500ml 3-颈园底烧瓶内，悬浮在110ml的去离子水中。聚合物溶胀显著，用机械搅拌器搅拌。将11.1g溶解于50ml乙醇的1-溴代辛烷加入到溶胀的凝胶中，搅拌反应混合物10分钟。然后，加入1g 50％的氢氧化钠水溶液，在室温下，将反应混合物搅拌40分钟，接着加热到75℃保持1小时。然后加入1g氢氧化钠溶液，反应混合物在75℃再搅拌18小时。混合物冷却到30℃后，加入2.5ml浓HCl，搅拌混合物30分钟。将聚合物过滤，用300ml的去离子水冲洗，然后用300ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒悬浮在300ml的甲醇中，并搅拌悬浮液40分钟。过滤分离聚合物，将聚合物悬浮在300ml 2M氯化钠溶液中，搅拌悬浮液40分钟。滤出聚合物，这种用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物块用400ml去离子水冲洗，然后悬浮在400ml的去离子水中。搅拌悬浮液30分钟后，过滤聚合物，再将其悬浮在400ml的去离子水中，搅拌悬浮液30分钟。向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物30分钟。将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到7.0g苍白色固态烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例27交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-溴代十四烷的烷基化反应将5g的3％交联聚(二烯丙基甲基胺)(实施例6)加入到500ml 3-颈口园底烧瓶内，悬浮在100ml的去离子水中。聚合物溶胀显著，用机械搅拌器搅拌。将16g溶解于40ml乙醇的1-溴代十四烷加入到溶胀的凝胶中，搅拌反应混合物10分钟。然后，加入1g 50％的氢氧化钠水溶液，在室温下，将反应混合物搅拌40分钟，接着加热到75℃保持1.5小时。然后加入1g氢氧化钠溶液，反应混合物在75℃再搅拌18小时。冷却到30℃后，加入2.5ml浓HCl，搅拌混合物30分钟。将聚合物过滤，用300ml的去离子水冲洗，然后用300ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒悬浮在300ml的甲醇中，并搅拌悬浮液40分钟。过滤分离聚合物，将聚合物悬浮在300ml 2M氯化钠溶液中，搅拌悬浮液40分钟。滤出聚合物，这种用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物块用400ml去离子水冲洗，然后悬浮在400ml的去离子水中。搅拌悬浮液30分钟后，过滤聚合物，再将其悬浮在400ml的去离子水中，搅拌悬浮液30分钟。向悬浮液中加入1ml浓HCl，继续搅拌悬浮液30分钟。将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到9.0g苍白色固态烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例28交联聚(二烯丙基甲基胺)与(3-氯代丙基)-二甲基十八烷基铵溴代物的烷基化反应(3-氯代丙基)-二甲基十八烷基铵溴代物是，采用实施例10的常用方法以二甲基十八烷基胺起始制备的。
将实施例6的交联聚合物凝胶，和35g(3-氯代丙基)-二甲基十八烷基铵溴代物混合物，分散在150ml的去离子水中，搅拌加热混合物到70℃15分钟。向反应混合物中加入2g 50％的氢氧化钠水溶液和50ml乙醇。2小时后，加入0.5g氢氧化钠溶液，反应混合物在70℃搅拌20小时。当反应混合物冷却到30℃后，加入2ml浓HCl，继续搅拌混合物20分钟。将聚合物滤出，用200ml水和200ml甲醇冲洗。将滤出聚合物颗粒分散在500ml的甲醇中，并搅拌30分钟，然后过滤。重复这种过程一次，将滤出聚合物悬浮在300ml 2M氯化钠溶液中，搅拌产物悬浮液45分钟过滤。用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物悬浮在400ml的去离子水中。搅拌混合物30分钟后过滤，再将其悬浮在400ml的去离子水中。将悬浮液搅拌40分钟。然后向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。然后将聚合物滤出，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到10.7g苍白色固态烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例29交联聚(二烯丙基甲基胺)与(3-氯代丙基)十二烷基吡咯烷翁铵溴代物的烷基化反应(3-氯代丙基)十二烷基吡咯烷翁溴代物的合成将47g吡咯烷，149.5g的1-溴十二烷和83g碳酸钾加入到560ml的丙酮中。加热反应混合物在55℃保持24小时，然后过滤。过滤分离溶剂，得到92g N-十二烷基吡咯烷。将80g N-十二烷基吡咯烷和52.6g 1-溴-3-氯代丙烷溶于133ml甲醇中，加热反应混合物在65℃保持18小时。冷却到室温后，减压除去甲醇。将剩余物倒入2L二乙基醚中搅拌，混合物放置6小时。滤出形成的白色沉淀，在真空下40℃干燥24小时，得到85g白色固态(3-氯代丙基)十二烷基吡咯烷翁溴代物。
交联聚(二烯丙基甲基胺)与(3-氯代丙基)十二烷基吡咯烷翁溴代物的烷基化反应将5g实施例7的3％交联聚(二烯丙基甲基胺)，和30g(3-氯代丙基)-十二烷基吡咯烷翁溴代物，分散在150ml的去离子水中，搅拌加热混合物到70℃。在70℃搅拌15分钟后，向反应混合物中加入2g 50％的氢氧化钠水溶液。2小时后，加入1g氢氧化钠溶液，反应混合物在70℃搅拌20小时。然后将反应混合物冷却到30℃。加入2ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。将聚合物滤出，用200ml水和200ml甲醇冲洗。将滤出聚合物颗粒分散在500ml的甲醇中，并搅拌悬浮液30分钟，然后过滤。重复这种过程一次，将滤出聚合物悬浮在300ml 2M氯化钠溶液中。搅拌产物悬浮液45分钟过滤。用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物悬浮在400ml的去离子水中。搅拌混合物30分钟后过滤，再将其悬浮在400ml的去离子水中。将悬浮液搅拌40分钟。然后向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。将聚合物滤出，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到13g苍白色固态烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例30交联聚(二烯丙基甲基胺)与(3-氯代丙基)十二烷基哌啶翁溴代物的烷基化反应(3-氯代丙基)癸基哌啶翁溴代物的合成N-癸基哌啶是通过45.7g哌啶，118.7g的1-溴癸烷和74g碳酸钾在237ml的丙酮中反应合成的。在55℃加热回流反应混合物24小时后，过滤。将丙酮从过滤器中分离出，得到61g N-癸基哌啶。将5g N-癸基哌啶和42g 1-溴-3-氯代丙烷溶于50ml甲醇中，加热反应混合物在65℃保持1 8小时。冷却到室温后，减压除去甲醇。将剩余物倒入2L叔-丁基甲基醚中搅拌，混合物放置6小时。滤出形成的白色沉淀，在真空下40℃干燥24小时，得到68g淡黄色固态(3-氯代丙基)癸基哌啶翁溴代物。交联聚(二烯丙基甲基胺)与(3-氯代丙基)癸基哌啶翁溴代物的烷基化反应将5g实施例6的3％的交联聚(二烯丙基甲基胺)，和32g(3-氯代丙基)-癸基哌啶翁铵溴代物，分散在150ml的去离子水中，搅拌加热混合物到70℃15分钟，向反应混合物中加入2g 50％的氢氧化钠水溶液。2小时后，加入1g氢氧化钠溶液，反应混合物在70℃搅拌20小时。然后当反应混合物冷却到30℃时，加入2ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。将聚合物滤出，用200ml水和200ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒分散在500ml的甲醇中，并搅拌悬浮液30分钟，然后过滤。重复这种过程一次，将滤出聚合物悬浮在300ml 2M氯化钠溶液中。搅拌悬浮液45分钟过滤。用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物悬浮在400ml的去离子水中。搅拌混合物30分钟后过滤，再将其悬浮在400ml的去离子水中。将悬浮液搅拌40分钟。然后向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。将聚合物滤出，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到13.2g苍白色固态烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例31交联聚(二烯丙基甲基胺)与(4-氯代丁基)-二甲基癸基铵溴代物的烷基化反应(4-氯代丁基)-二甲基癸基铵溴代物是，采用实施例10的常用方法，使用4-氯-1-溴代丁烷和癸基二乙基胺制备的。
将5g实施例6中的3％的交联聚(二烯丙基甲基胺)，和22g(4-氯代丁基)-二甲基癸基铵溴代物，分散在150ml的去离子水中，搅拌加热混合物到70℃15分钟。然后向反应混合物中加入2g 50％的氢氧化钠水溶液。2小时后，加入0.5g氢氧化钠溶液，反应混合物在70℃搅拌20小时。当反应混合物冷却到30℃时，加入2ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。将聚合物滤出，用200ml水和200ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒分散在500ml的甲醇中，并搅拌悬浮液30分钟，然后过滤。重复这种过程一次，将滤出聚合物悬浮在300ml 2M氯化钠溶液中，搅拌悬浮液45分钟过滤。用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物悬浮在400ml的去离子水中。搅拌混合物40分钟。向悬浮液中加入1ml浓HCl，搅拌混合物20分钟。然后将聚合物滤出，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到10.6g苍白色固态烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例32交联聚(二烯丙基甲基胺)与不同量的(3-氯代丙基)二甲基十二烷基铵溴代物的烷基化反应这个实施例演示了实施例6的3％的交联聚(二烯丙基甲基胺)与不同量的(3-氯代丙基)二甲基十二烷基铵溴代物的烷基化反应。为此，通过实施例9所述的常用方法，聚合物用不同摩尔分数的烷基化剂(1.0，0.75，0.50，0.25和0.10)处理。表2归纳出，获得不同程度烷基化反应的聚合物使用的(3-氯代丙基)二甲基十二烷基铵溴代物的量，和每克3％的交联聚(二烯丙基甲基胺)的烷基化聚合物的产量。这种g/g收率是聚合物烷基化程度的一种计量。表2 3％的交联聚(二烯丙基甲基胺)与不同量的(3-氯代丙基)二甲基十二烷基铵溴代物(C12QC3C1Br)的烷基化反应结果
实施例331，4-丁二醇二缩水甘油基醚交联聚(二烯丙基甲基胺)的合成将33.2g的60％聚(二烯丙基甲基胺)(PAS-M-1，Lot#51017)用68 ml的去离子水稀释。在聚合物溶液中搅拌加入2.8gNaOH。搅拌反应混合物直至NaOH全部溶解。当溶液温度降到30℃以下时，加入1.25g l，4-丁二醇二缩水甘油基醚，并继续搅拌。反应介质粘度慢慢变大，45放置后混合物胶化，停止搅拌。将聚合物凝胶在室温下保留48小时。聚合物厚块破碎成小块分散在300ml的去离子水中。搅拌悬浮液30分钟过滤。溶胀的聚合物颗粒重新分散在400ml的去离子水中，搅拌1小时过滤。这个过程重复两次。滤出的聚合物(溶胀凝胶)在60℃强制通风烘箱内干燥，得到15g产物。
实施例341，4-丁二醇二缩水甘油基醚交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-溴代癸烷的烷基化反应将5g磨碎的聚合物(实施例33)加入到500ml 3-颈园底烧瓶内，悬浮在100ml的去离子水中。聚合物溶胀显著，用机械搅拌器搅拌。将12g溶解于100ml乙醇的1-溴代癸烷加入到溶胀的凝胶中，搅拌反应混合物10分钟。然后，加入1g 50％的氢氧化钠水溶液，在室温下，将反应混合物搅拌40分钟，接着1.5小时后再加入0.5g氢氧化钠溶液(加碱维持pH值在10到12之间)。反应混合物在75℃再搅拌18小时，之后停止加热。冷却到30℃后，加入2ml浓HCl，继续搅拌混合物30分钟。悬浮液的pH值降到1.8。将聚合物过滤，用250ml的去离子水冲洗，然后用250ml甲醇冲洗。将聚合物颗粒悬浮在300ml的甲醇中，并搅拌40分钟。过滤除去溶剂后，将聚合物悬浮在250ml的2M氯化钠溶液中，搅拌40分钟。滤出聚合物，这种用氯化钠处理的工艺重复两次。过滤后的聚合物块用250ml去离子水冲洗，然后悬浮在250ml的去离子水中。搅拌30分钟后，过滤聚合物，再将其悬浮在400ml的去离子水中，搅拌30分钟。向悬浮液中加入2ml浓HCl，搅拌混合物15分钟。悬浮液的pH值是2.10。再搅拌20分钟后，将聚合物过滤，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到9g苍白色固态烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例35聚(二烯丙基甲基胺)与(4-氯代丁基)二甲基十二烷基铵溴代物的反应将聚(二烯丙基甲基胺)氢氯化物(8.38g 60％聚合物水溶液)，NaOH(5.5g 50％NaOH水溶液)，去离子水(150ml)和(4-氯代丁基)二甲基十二烷基铵溴代物(26.2g)混合溶液加热到70℃24小时。冷却到室温后，过滤混合物。固态物在漏斗上用去离子水(1.5L)冲洗。将固态物重新悬浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，搅拌30分钟，然后过滤。固态物重新悬浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，搅拌30分钟，然后过滤。固态物在漏斗上用去离子水(2.0L)冲洗。将固态物重新悬浮在去离子水(1.0L)中，在悬浮液中加入浓HCl(1.4mL)。搅拌1小时后，过滤悬浮液。将固态物在60℃强制通风烘箱内干燥24小时，得到19.1g产物。
实施例36聚(二烯丙基甲基胺)与1-溴代癸烷的反应在聚(二烯丙基甲基胺)氢氯化物(16.7g 60％聚合物水溶液)，NaOH(5.5g 50％NaOH水溶液)，去离子水(100ml)和乙醇(100ml)混合溶液加入1-溴代癸烷44.4g。将溶液加热到75℃24小时。在加热的第一个2小时后，加入NaOH(1.0g 50％NaOH水溶液)。冷却到室温后，混合物在旋转蒸发器上蒸发，除去乙醇。在混合物中加(500ml)水，过滤混合物。固态物在漏斗上用去离子水(1.0L)冲洗。将固态物悬浮在2M NaCl(1.0L)溶液中，搅拌30分钟，然后过滤。固态物重新悬浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，搅拌30分钟，然后过滤。固态物重新悬浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，搅拌30分钟，然后过滤。固态物在漏斗上用去离子水(2.0L)冲洗。将固态物重新悬浮在去离子水(1.0L)中，在悬浮液中加入浓HCl(2.4mL)。搅拌1小时后，过滤悬浮液。将固态物在60℃强制通风烘箱内干燥24小时，得到20.8g产物。
实施例37实施例36的产物(5.01g)，甲醇(100ml)，碘代甲烷(7.4ml)和NaOH(1.0g50％NaOH水溶液)的悬浮液，在室温下搅拌24小时。在反应的第一个7小时后，加入碘代甲烷(7.4ml)。在室温下反应24小时后，加入NaOH(1.0g 50％NaOH水溶液)，将混合物加热到50℃4小时。在加热1小时后，加入NaOH(1.0g50％NaOH水溶液)。在加热第一个2.5小时后，再加入NaOH(0.5g 50％NaOH水溶液)。冷却到室温后，在混合物中加入甲醇(100ml)，混合物在旋转蒸发器上蒸发，除去甲醇。将固态物悬浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，搅拌30分钟，然后过滤。固态物重新悬浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，搅拌30分钟，然后过滤。固态物重新悬浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，搅拌30分钟，然后过滤。固态物在漏斗上用去离子水(4.0L)冲洗。将固态物重新悬浮在去离子水(1.0L)中，在悬浮液中加入浓HCl(50滴)。搅拌30分钟后，过滤悬浮液。将固态物在60℃强制通风烘箱内干燥，得到5.2g产物。
实施例38实施例35的产物(5.01g)，甲醇(100ml)，碘代甲烷(7.0ml)和NaOH(1.0g 50％NaOH水溶液)的悬浮液，在室温下搅拌24小时。在反应的第一个7小时后，加入碘代甲烷(7.0ml)。接着在室温下反应24小时后，加入NaOH(1.0g 50％NaOH水溶液)，将混合物加热到50℃4小时。在加热1小时后，加入NaOH(1.0g 50％NaOH水溶液)。在加热2.5小时后，再加入NaOH(0.5g 50％NaOH水溶液)。冷却到室温后，在混合物中加入甲醇(100ml)，混合物在旋转蒸发器上蒸发，除去甲醇。将固态物悬浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，搅拌30分钟，然后过滤。固态物重新悬浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，搅拌30分钟，然后过滤。固态物重新悬浮在2M的NaCl(1.0L)溶液中，搅拌30分钟，然后过滤。固态物在漏斗上用去离子水(4.0L)冲洗。将固态物重新悬浮在去离子水(1.0L)中，在悬浮液中加入浓HCl(50滴)。搅拌30分钟后，过滤悬浮液。将固态物在60℃强制通风烘箱内干燥，得到4.9g产物。
实施例39活体试验使用下列模式，对实施例35-37得到的聚合物进行活体试验。
对设备驯化一周后，将动物转到排尿和排便分开的特殊的笼子里。为了同步它们对作为药物用的食物的要求，24小时只向它们提供水。以72小时为周期喂食。收集63小时的粪便，从喂食后9小时到72小时。将粪便冷冻干燥除去粪便中的水。用混汞器将粪便研磨成均匀的粉末，取1g放在提取细胞中。使用80％甲醇100mMol NaOH溶液作为提取剂。将样品和溶剂保持在100℃和1500psi下5分钟，加速提取。提取物在小牛血清中浓缩并再生。浓度增加四倍，表示为浓度每克粪便。
表3中的结果清楚地显示，在活体中螯合物具有很大的活性和有效性，远远超过工业胆汁酸螯合物消胆胺。表3 实施例35-37的聚合物的活体有效性
实施例40将实施例6的交联聚(二烯丙基甲基胺)(10g)加入到500ml的三颈园底烧瓶内。加入200ml的去离子水，向悬浮液搅拌加入2g 50％的氢氧化钠水溶液。搅拌15分钟后，加入13.6g的1-氯代癸烷，反应混合物搅拌加热到90℃。加热1.5小时后，加入1.0g氢氧化钠溶液，2小时后，接着加入0.5g氢氧化钠溶液。反应混合物在90℃搅拌18小时。反应混合物冷却到室温，加入5ml浓HCl，搅拌30分钟。将聚合物滤出，用500ml甲醇冲洗。将滤出聚合物颗粒悬浮在1L的甲醇中，并搅拌30分钟，然后过滤。重复这种甲醇冲洗过程一次后，将滤出聚合物悬浮在1L的去离子水中，搅拌悬浮液30分钟过滤。再将聚合物悬浮在1L的去离子水中，搅拌15分钟。然后向悬浮液中加入3ml浓HCl，继续搅拌30分钟。然后将聚合物滤出，并在60℃强制通风烘箱内干燥，得到16g淡黄色固态烷基化的聚合物。将聚合物磨碎，用140网筛筛过。
实施例41本实施例演示了在交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-氯代癸烷的烷基化反应中，反应温度的作用。为此，烷基化反应分别在70℃，80℃，90℃和100℃下进行。对所有的反应，反应时间和所使用的1-氯代癸烷的量保持不变。在表4中归纳出在这些反应温度下得到的烷基化聚合物的产量。
将实施例6的交联聚(二烯丙基甲基胺)10g加入到500ml的三颈园底烧瓶内。加入200ml的去离子水。向悬浮液搅拌加入2g的50％氢氧化钠水溶液。搅拌15分钟后，加入13.6g的1-氯代癸烷，反应混合物搅拌加热到适当的温度。加热1.5小时后，加入1.0g氢氧化钠溶液，2小时后，接着加入0.5g氢氧化钠溶液。反应混合物在适当的温度下搅拌18小时。反应混合物冷却到室温，加入5ml浓HCl，搅拌30分钟。将聚合物滤出，用500ml甲醇冲洗。将滤出聚合物颗粒悬浮在1L的甲醇中，并搅拌30分钟，然后过滤。重复这种甲醇冲洗过程一次后，将滤出聚合物悬浮在1L的去离子水中，搅拌悬浮液30分钟过滤。再将聚合物悬浮在1L的去离子水中，搅拌15分钟。然后向悬浮液中加入3ml浓HCl，继续搅拌30分钟。然后将聚合物滤出，并在60℃强制通风烘箱内干燥。在不同反应温度下得到的烷基化聚合物的产量在表4中列出。将所有聚合物磨碎，用140网筛筛过。表4 在4.5％表氯醇交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-氯代癸烷的烷基化反应中，对反应温度作用的测试结果
实施例42本实施例演示了，在4.5％表氯醇交联聚(二烯丙基甲基胺)与1-氯代癸烷的烷基化反应中，为制备不同程度烷基化聚合物，1-氯代癸烷使用量的作用。为此，用不同摩尔分数的1-氯代癸烷(1.0，0.5和0.25)处理聚合物。所有的反应在90℃下进行18小时。在表4中归纳出，得到不同程度烷基化聚合物所使用的1-氯代癸烷的量，及相应烷基化聚合物的产量。
将实施例6的交联聚(二烯丙基甲基胺)10g加入到500ml的三颈园底烧瓶内。加入200ml的去离子水。向悬浮液搅拌加入2g 50％的氢氧化钠水溶液。搅拌15分钟后，加入适当量的1-氯代癸烷，反应混合物搅拌加热到90℃温度。加热1.5小时后，加入1.0g氢氧化钠溶液，2小时后，接着加入0.5g氢氧化钠溶液。反应混合物在90℃搅拌18小时。反应混合物冷却到室温，加入5ml浓HCl，搅拌30分钟。将聚合物滤出，用500ml甲醇冲洗。将滤出聚合物颗粒悬浮在1L的甲醇中，并搅拌30分钟，然后过滤。重复这种甲醇冲洗过程一次后，将滤出聚合物悬浮在1L的去离子水中，搅拌悬浮液30分钟过滤。再将聚合物悬浮在1L的去离子水中，搅拌15分钟。然后向悬浮液中(加入3ml浓HCl，)搅拌30分钟。然后将聚合物滤出，并在60℃强制通风烘箱内干燥，不同程度烷基化反应得到的烷基化聚合物的产量，在表5中列出。将所有聚合物磨碎，用140网筛筛过。表5 在4.5％表氯醇交联聚(二烯丙基甲基胺)与不同量的1-氯代癸烷的烷基化反应结果。
实施例43聚二烯丙基胺氢氯化物(PDA-HCL)和聚(二烯丙基甲基胺)氢氯化物(PDMA-HCl)与各种烷基化剂反应，如实施例42。表6详细列出了烷基化剂，反应条件和产量(IPA＝异丙醇；PDA＝聚(二烯丙基胺)；PDMA＝聚(二烯丙基甲基胺))。表6
<p>表6(续)
表6(续)
<p>表6(续)
表6(续)
等同物原则尽管已经通过优选方案具体地显示和描述了本发明，但在不背离所附权利要求书描述的本发明的范围和精神的情况下，本领域的技术人员都知道有形式和细节上的各种变通。本领域的技术人员都知道和理解的是，只利用不超过常规试验的努力就可以认识到或确定本文特别描述的发明的具体实施的许多等同物。这样的等同物包括在权利要求书的范围内。
权利要求
1.一种从患者体内排除胆汁酸的方法，该方法包括给患者服用治疗上有效量的聚(二烯丙基胺)聚合物，其中超过10％的氨基氮原子被疏水取代基取代。
2.根据权利要求1的主法，其中聚全物是均聚物。
3.根据权利要求1的方法，其中聚合物是共聚物。
4.根据权利要求1的方法，其中疏水取代基是直链或支链的C2-C24烷基基团。
5.根据权利要求1的方法，其中聚合物包括通式所示的重复单元
其中R2是氢，被取代或未被取代的C1-C24的烷基基团，被取代或未被取代的芳烷基基团或被取代或未被取代的芳基基团；R1是被取代或未被取代的C3-C24的烷基基团，被取代或未被取代的芳烷基基团或被取代或未被取代的芳基基团；X-是药用可接受的阴离子。
6.根据权利要求5的方法，其中X-是从下列氢氯酸，氢溴酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，甲磺酸，乙酸，甲酸，马来酸，富马酸，苹果酸，琥珀酸，丙二酸，硫酸，L-谷氨酸，L-天冬氨酸，丙酮酸，粘酸，苯甲酸，葡糖醛酸，草酸，抗坏血酸和乙酰甘氨酸基团中选取的酸的共轭碱。
7.根据权利要求5的方法，其中R1是被氨基，铵基，酰胺基，羟基，砜基，亚砜基或烷氧基取代的直链或支链C3-C24烷基基团。
8.根据权利要求5的方法，其中R1是从下列基团己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基中选取的烷基基团。
9.根据权利要求8的方法，其中R2是甲基，R1是从壬基，癸基和十二烷基基团中选取的。
10.根据权利要求1的方法，其中聚合物的特征在于具有通式所示的重复单元
其中R是被取代或未被取代的烷基基团或取代或未取代的芳基基团。
11.根据权利要求10的方法，其中R是C3-C24的烷基基团。
12.根据权利要求11的方法，其中烷基基团是从下列基团己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四中选取的。
13.根据权利要求11的方法，其中烷基基团被氨基，铵基，酰胺基，羟基，砜基，亚砜基或烷氧基取代。
14.根据权利要求1的方法，其中聚合物包括通式所示的第一单体
其中R1是氢，被取代或未被取代的C1-C24的烷基基团或被取代或未被取代的芳基基团；R2是被取代或未被取代的C3-C24的烷基基团或被取代或未被取代的芳基基团；X-是药用可接受的阴离子；和通式所示的第二单体；
其中R是氢，被取代或未被取代的烷基基团或被取代或未被取代的芳基基团。
15.根据权利要求1的方法，其中聚合物是交联聚合物。
16.根据权利要求15的方法，其中聚合物是由多官能共聚用单体交联而成。
17.根据权利要求16的方法，其中多官能共聚用单体是从下列基团二丙烯酸盐，三丙烯酸盐，四丙烯酸盐，二甲基丙烯酸盐，二丙烯酰胺，二(甲基丙烯酰胺)，二烯丙基丙烯酰胺和聚乙烯芳烃中选取的。
18.根据权利要求17的方法，其中多官能共聚用单体是从下列基团亚乙基乙二醇二丙烯酸盐，亚丙基乙二醇二丙烯酸盐，亚丁基乙二醇二丙烯酸盐，亚乙基乙二醇二甲基丙烯酸盐，亚丁基乙二醇二甲基丙烯酸盐，亚甲基双(甲基丙烯酰胺)，亚乙基双(丙烯酰胺)，亚乙基双(甲基丙烯酰胺)，亚乙基双(丙烯酰胺)，亚乙基双(甲基丙烯酰胺)，双苯酚A二甲基丙烯酸盐，双苯酚A二丙烯酸盐，季戊四醇四丙烯酸盐，三羟甲基丙烷三丙烯酸盐和二乙烯基苯中选取的。
19.根据权利要求16的方法，其中多官能共聚用单体是多官能二烯丙基胺。
20.根据权利要求19的方法，其中多官能二烯丙基胺是双(二烯丙基氨基)烷烃或双(二烯丙基烷基氨溶)烷烃。
21.根据权利要求20的方法，其中多官能二烯丙基胺是1，10-双(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物。
22.根据权利要求15的方法，其中聚合物是由从下列基团直链或支链，被取代或未被取代的亚烷基基团，二丙烯亚烷基基团，二丙烯芳烃基团和亚烷基双(氨基甲酰基)基团中选取的桥键单元交联而成。
23.根据权利要求22的方法，其中桥键单元是从下列基团中选取的-(CH2)n-，其中n是2到约20的整数；-CH2-CH(OH)-CH2-；-C(O)CH2CH2C(O)-；-CH2-CH(OH)-O-(CH2)m-O-CH(OH)-CH2-，其中m是2到约4的整数；-C(O)-[C6H2(COOH)2]-C(O)-；和-C(O)NH(CH2)pNHC(O)-，其中p是2到约20的整数。
24.一种从患者体内排除胆汁酸的方法，该方法包括给患者服用治疗上有效量的特征在于氨基氮原子被氨溶烷基基团取代的二烯丙基胺单体聚合的聚合物。
25.根据权利要求24的方法，其中聚合物包括通式所示的重复单元
其中R1是氢，被取代或未被取代的C1-C24的烷基基团，被取代或未被取代的芳烷基基团或被取代或未被取代的芳基基团；R2是氨溶烷基基团；X-是药用可接受的阴离子。
26.根据权利要求24的方法，其中聚合物的特征在于通式所示的重复单元
其中R是氨溶烷基基团。
27.根据权利要求24的方法，其中氨溶烷基基团如通式所示
其中n是从2到约20的整数，X-是阴离子，R4，R5，R6每一个分别是氢或C1-C24烷基基团。
28.根据权利要求27的方法，其中R4，R5，R6中至少一个是C6-C22烷基基团。
29.根据权利要求25的方法，其中聚合物包括从约1摩尔百分到100摩尔百分的，带有被氨溶烷基取代的氨基氮原子的二烯丙基胺重复单元。
30.根据权利要求24的方法，其中聚合物是交联的。
31.根据权利要求30的方法，其中聚合物含有多官能共聚用单体。
32.根据权利要求31的方法，其中多官能共聚用单体是从下列基团二丙烯酸盐，二甲基丙烯酸盐，二丙烯酰胺，二(甲基丙烯酰胺)和聚乙烯芳烃中选取的。
33.根据权利要求32的方法，其中多官能共聚用单体是从下列基团亚乙基乙二醇二丙烯酸盐，亚丙基乙二醇二丙烯酸盐，亚丁基乙二醇二丙烯酸盐，亚乙基乙二醇二甲基丙烯酸盐，亚丁基乙二醇二甲基丙烯酸盐，亚甲基双(甲基丙烯酰胺)，亚乙基双(丙烯酰胺)，亚乙基双(甲基丙烯酰胺)，亚乙基双(丙烯酰胺)，亚乙基双(甲基丙烯酰胺)，双苯酚A二甲基丙烯酸盐，双苯酚A二丙烯酸盐，二烯丙烯酰胺和和二乙烯基苯中选取的。
34.根据权利要求30的方法，其中多官能共聚用单体是多官能二烯丙基胺。
35.根据权利要求34的方法，其中多官能二烯丙基胺是双(二烯丙基氨基)烷烃或双(二烯丙基烷基氨溶)烷烃。
36.根据权利要求35的方法，其中多官能二烯丙基胺是1，10-双(二烯丙基甲基氨溶)癸烷二溴代物。
37.根据权利要求30的方法，其中聚合物是由从下列基团直链或支链，被取代或未被取代的亚烷基基团，二丙烯亚烷基基团，二丙烯芳烃基团和亚烷基双(氨基甲酰基)基团中选取的桥键单元交联而成。
38.根据权利要求37的方法，其中桥键单元是从下列基团中选取的-(CH2)n-，其中n是2到约20的整数；-CH2-CH(OH)-CH2-；-C(O)CH2CH2C(O)-；-CH2-CH(OH)-O-(CH2)n-O-CH(OH)-CH2-，其中n是2到约4的整数；-C(O)-[C6H2(COOH)2]-C(O)-；和-C(O)NH(CH2)pNHC(O)-，其中p是2到约20的整数。
39.一种聚合物，其特征在于氨基氮原子被氨溶烷基基团取代的二烯丙基胺单体。
40.根据权利要求39的聚合物，所说的聚合物包括通式所示的重复单元
其中R1是氢，被取代或未被取代的C1-C24的烷基基团，被取代或未被取代的芳烷基基团或被取代或未被取代的芳基基团；R2是氨溶烷基基团；X-是药用可接受的阴离子。
41.根据权利要求39的聚合物，其中所说的聚合物的特征在于通式所示的重复单元
其中R是氨溶烷基基团。
42.根据权利要求39的聚合物，其中氨溶烷基基团如通式所示
其中n是从2到约20的整数，X-是阴离子，R4，R5，R6每一个分别是氢或C1-C24烷基基团。
43.根据权利要求42的聚合物，其中R4，R5，R6中至少一个是C6-C22烷基基团。
44.根据权利要求40的聚合物，其中所说的聚合物包括从约1摩尔百分到100摩尔百分的，带有被氨溶烷基取代的氨基氮原子的二烯丙基胺重复单元。
45.根据权利要求40的聚合物，其中所说的聚合物是交联的。
46.根据权利要求45的聚合物，其中所说的聚合物含有多官能共聚用单体。
47.根据权利要求46的聚合物，其中多官能共聚用单体是从下列基团二丙烯酸盐，二甲基丙烯酸盐，二丙烯酰胺，二(甲基丙烯酰胺)和聚乙烯芳烃中选取的。
48.根据权利要求47的聚合物，其中多官能共聚用单体是从下列基团亚乙基乙二醇二丙烯酸盐，亚丙基乙二醇二丙烯酸盐，亚丁基乙二醇二丙烯酸盐，亚乙基乙二醇二甲基丙烯酸盐，亚丁基乙二醇二甲基丙烯酸盐，亚甲基双(甲基丙烯酰胺)，亚乙基双(丙烯酰胺)，亚乙基双(甲基丙烯酰胺)，亚乙基双(丙烯酰胺)，亚乙基双(甲基丙烯酰胺)，双苯酚A二甲基丙烯酸盐，双苯酚A二丙烯酸盐，二烯丙烯酰胺和和二乙烯基苯中选取的。
49.根据权利要求45的聚合物，其中多官能共聚用单体是多官能二烯丙基胺。
50.根据权利要求49的聚合物，其中多官能二烯丙基胺是双(二烯丙基氨基)烷烃或双(二烯丙基烷基氨溶)烷烃。
51.根据权利要求50的聚合物，其中多官能二烯丙基胺是1，10-双(二烯丙甲基甲基氨溶)癸烷二溴代物。
52.根据权利要求45的聚合物，其中聚合物是由从下列基团直链或支链，被取代或未被取代的亚烷基基团，二丙烯亚烷基基团，二丙烯芳烃基团和亚烷基双(氨基甲酰基)基团中选取的桥键单元交联而成。
53.根据权利要求52的聚合物，其中桥键单元是从下列基团中选取的-(CH2)n-，其中n是2到约20的整数；-CH2-CH(OH)-CH2-；-C(O)CH2CH2C(O)-；-CH2-CH(OH)-O-(CH2)n-O-CH(OH)-CH2-，其中n是2到约4的整数；-C(O)-[C6H2(COOH)2]-C(O)-；和-C(O)NH(CH2)pNHC(O)-，其中p是2到约20的整数。
54.一种从患者体内排除胆汁酸的方法，该方法包括给患者服用治疗上有效量的交联聚(二烯丙基胺)聚合物的步骤，其中超过10％的氨基氮原子带有C3-C24烷基基团。
55.根据权利要求54的方法，其中超过20％的氨基氮原子带有C3-C24烷基基团。
全文摘要
本发明涉及从患者体内去除胆酸的方法以及该方法中使用的聚合物。该方法包括给患者提供治疗有效剂量的聚合物组合物,该组合物中包括被疏水基团取代的聚(二烯丙基胺)基聚合物。该疏水基团可以是取代或不取代的、直链的或支链的、C
文档编号A61P9/10GK1245425SQ97181611
公开日2000年2月23日 申请日期1997年12月29日 优先权日1996年12月30日
发明者史蒂芬·雷多·霍尔姆斯－法利, 普瑞迪浦·K·德哈尔, 约翰·S·皮特森 申请人:吉尔特药品公司