治疗剂的制作方法

专利名称：治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于用于生产含布洛芬(ibuprofen)水性饮剂制剂的组合物，由此生产的这种水性饮剂制剂，以及配制该水性饮剂制剂的方法。
布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸，是周知的具有镇痛、抗炎症和退烧特性的药物。它通常是以外消旋布洛芬的固体形式存在(等量的S(+)-布洛芬和R(-)布洛芬对映体)。它还可能以任一种对映体的纯化形式存在，特别是以已知是外消旋布洛芬活性形式的S(+)-布洛芬形式存在。还可以得到布洛芬盐的形式，例如布洛芬的钠盐或赖氨酸盐。布洛芬可作为处方药获得(例如Brufen(RTM))，主要用于治疗疼痛和抗炎症性疾病，包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，手术后痛，产后痛和软组织损伤，一般以每日至多3200mg的剂量用药。布洛芬还可作为非处方药获得(例如Nurfen(RTM))，主要用于治疗疼痛和发烧症状，包括头痛，周期性偏头痛，风湿痛，肌肉痛，背痛，神经痛，痛经，牙痛以及伤风和流感，一般以每日至多1200mg的剂量给药。含布洛芬的组合物通常提供为给予200mg，400mg，600mg或800mg布洛芬的单位剂量。
所希望的是配制一种含有布洛芬的组合物，当加入冷水或热水时(优选的是热水)，可形成对患者摄取可接受的液体产品。这种产品对治疗疼痛及治疗咳嗽的伤风特别适用，对任何治疗领域也可能是理想的，可作为饮剂方便地服用布洛芬。问题是提供容易配制的低成本布洛芬组合物，只需通过加入热水或冷水就能形成令人满意的饮剂产品，也就是说，患者为了服用，在对此布洛芬制剂加入水之前或之后不需要其它步骤。
在以前，要提供一种加入热水就能成为令人满意的水性饮剂制剂，易于患者随后立即服用的含有布洛芬的组合物，是不容易的。与布洛芬有关的问题之一是，溶解时布洛芬有令人不愉快的味道，并使口腔和咽喉有令人讨厌的灼伤后感觉。虽然布洛芬在pH7以上更易溶解于水，但是，具有pH7以上的含布洛芬的水性饮剂制剂，不能提供具有可接受味道的产品，除非另外加入赋形剂掩盖这种味道。为了节省费用，避免为了使之成为可接受味道的饮剂产品而对此组合物掺入味道掩盖成分所遇到的问题，因此希望保持布洛芬不被溶解。因而，应该确保此布洛芬制剂在对它加入水配制时，能保持布洛芬在此水性饮剂制剂中作为分散相分散在水相中。
此外，还希望能配制一种含有布洛芬的产品，此产品适合在任何温度下加入水时，形成令人满意的，易对患者随后立即服用的水性饮剂制剂。这包括加入冷水以及温度直到和包括其沸点的水。配制适合于同冷水组合时形成水性饮剂制剂的含有布洛芬的产品具有优越性，因为冷水易从水龙头得到。另一方面，配制适合于同热水组合时形成水性饮剂制剂的含有布洛芬的产品，对治疗疾病如咳嗽和伤风有优越性，此时患者希望以热饮剂的形式服用布洛芬。
特别成问题的是，配制能够在高于布洛芬的熔点温度同水组合时产生水性饮剂制剂的含有布洛芬的产品。外消旋布洛芬的特殊难题是，它的熔点范围为75-77℃。S(+)-布洛芬的熔点甚至更低，大约是55℃。因此，当同冷水组合时，布洛芬呈固体状态，而同热水组合时，例如上述的药物熔点温度(即对于外消旋布洛芬是77℃)，布洛芬呈液体状态。这样，必须提供一种方法，能确保布洛芬不仅能在低于其熔点的温度同水形成固体分散相，而且当加入热水(＞77℃)，使布洛芬经受熔化处理时，它也能形成并保持令人满意的乳剂状态。并且，如果使用热水，必须在能使患者饮用给药的一段时间内，如达到30分钟的时间，保持布洛芬作为均匀的分散相，均匀地分布在整个饮剂中。在这段时间内，布洛芬很可能冷却并固化。但仍然要求保持布洛芬作为分散相。因此，需要这样一种布洛芬组合物，仅仅通过加入水(优选的是热水)就能形成令人满意的含有布洛芬的水性饮剂制剂，并且在固体状态或液体状态，其中的布洛芬都能保持作为分散相。进而，还希望提供一种布洛芬组合物，加入水后可立即形成具有可接受味道的水性饮剂制剂，这样可免去等候的时间，并使所需的额外步骤如搅拌减少至最低限度。
以前已提出过适合于加入热水就成为饮剂产品的布洛芬组合物。例如WO 93/20850公开了可对它加入热水的这种组合物。但是，对于这种公开的组合物，为了制备加入水时能溶解的可溶性布洛芬-β-环糊精复合物，需要几个重要的配制步骤。
以前也提出过用冷水配制布洛芬分散体系(见欧洲专利申请号284167和390369)。但是，在此公开的组合物不适合于加入热水时提供满意的水性制剂，因为在水表面会形成一层熔化的布洛芬油性膜。
为了保持布洛芬在水性制剂中作为分散相，还提出了其它一些建议。例如，在WO 95/05166中公开的微囊法，NSAID被包装在聚合物薄层中。虽然可配制成液态水性悬液，但是，这不表明适合于对这种微囊加入热水。这种微囊还需要复杂的制备步骤，这是本发明的组合物力图要避免的。在欧洲专利申请274870中公开了另外几种保持布洛芬作为分散相的方法，此专利揭示，可用表面活性剂如聚乙氧基化非离子表面活性剂或脱水山梨醇脂肪酸酯，将NSAID类药物如布洛芬配制形成微胶粒组合物。需要相当过量的表面活性剂(即大于活性成分量的5倍)。这对于相对大剂量的药物如布洛芬(例如100-400mg的剂量)是不能令人满意的，因为需要大量表面活性剂。
还提出了用磷脂物质形成脂质体，其中药物是以水性制剂状态被包裹在脂质体中(脂质双层膜)。参见例如欧洲专利申请622072，它公开了基于以蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂作脂质形成脂质体的方法，其分散体系至少还包含一个羟基酸和至少一个氨基酸，以便稳定脂质体分散相。但是，将药物封装在此双层膜内，也需要本发明的组合物所力图要避免的复杂制备步骤。
还提出了形成含有磷脂的脂质乳剂，活性成分在其中与脂类物质混合成油相。例如，欧洲专利申请号700678公开了一种稳定的脂质乳剂，它包含(a)油成分如植物油和/或合成的或半合成的甘油脂；(b)含有蛋黄卵磷脂和/或大豆卵磷脂的乳化剂，(c)水，(d)药物，(e)柠檬酸和(f)精选的氨基酸。美国专利5110606也公开了一种包括以包含在特殊极性载体液中的药物作内部相的乳剂，此内部相是分散在用卵磷脂作乳化剂的C8-C12脂肪酸低级烷基酯外部相中，其中各成分的比例是，极性液体1-20％，脂肪酸酯33-70％以及卵磷脂20-60％。这些方法也包括为了配制这些水性制剂所需的比较复杂的步骤和/或相当大量的制剂赋形剂。
没有关于如何配制如下简单布洛芬组合物的公开内容，考虑到它的熔点特征，这种组合物在加入热水时应可被用于提供稳定的水性制剂，并保持布洛芬作为分散相。
已有建议形成含有熔化的布洛芬和表面活性剂的乳剂。但是，日本专利申请52111533的公开内容是，首先必须将布洛芬加到以热水配制的聚氧乙烯衍生物表面活性剂溶液中，随之加热此混合物，使布洛芬熔化，然后冷却，使布洛芬沉淀出来。然后收集此布洛芬，干燥后用于进一步配制。此公开内容没有提到只要随后通过对含有活性成分的组合物加入热水，就能产生一种立即给患者服用的令人满意的单位剂量水性制剂。
在WO 9420072中还提议，可将低熔点的药物如布洛芬同脂类物质如卵磷脂和加入的热水一起熔化，但是这也包括复杂的过程其中固体脂质被熔化；对此脂质和分散相基质，或者只对分散相基质加入稳定剂；然后将药物掺入脂质微粒中(任选地通过熔化)，并将分散相基质加热至熔化的温度；最后，优选地通过高速均质化处理，使含有药物的已熔化的脂质化合物在分散相基质中乳化。此公开内容也没有提出可提供一种形成乳剂的组合物，在加入热水后此组合物将立即成为水性饮剂制剂。
这些公开内容暗示，鉴于布洛芬的熔化特征，为了形成这种药物的乳剂，复杂的配制步骤是必然的。它们对于如何提供如下相对低成本，简单的组合物没有提出任何建议对此组合物加入热水就可得到具有可接受味道的产品，在水表面不会出现布洛芬的特征性油膜。
我们现在已发现了一种布洛芬组合物，它能够形成只包含布洛芬和某种磷脂物质的分散相，对这种布洛芬组合物加入热水或冷水后，可立即容易地将它配制具有可接受味道的，稳定的水性制剂。此组合物包括密切组合的布洛芬药物和磷脂物质，适合于在0-100℃的温度范围内同水组合形成酸性制剂。
在该说明书中，某些措词具有如下提出的含义。
“药物”意指具有治疗作用的任何药理学活性物质。当在酸性pH的水基质中，药物可形成不同的离子种类，因此，我们在此把“药理学活性成分”看作是在pH小于7的水中溶解，分散或乳化时的药物形式。
“布洛芬组合物”意指一种含有布洛芬药物的药剂组合物，当在0-100℃的温度范围内同水组合时，它将产生pH小于7的水性制剂。
“布洛芬活性成分”意指具有低于100℃熔点的布洛芬形式，当布洛芬组合物在0-100℃的温度范围内同水组合之后，它存在于酸性水性制剂的分散相中。
“布洛芬药物”意指存在于布洛芬组合物中的布洛芬形式，当通过在0-100℃的温度范围内使布洛芬组合物同水组合，形成pH小于7的水性制剂时，它形成布洛芬活性成分。因此，布洛芬药物可能是布洛芬本身或布洛芬的衍生物，在0-100℃的温度范围内同水组合成pH小于7的水性组合物时，它能形成布洛芬活性成分。这类衍生物包括，但不局限于，盐，光学异物体和水合物。在pH小于7加入水时，其盐衍生物在原位形成作为布洛芬活性成分的布洛芬。适合的布洛芬盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐；氨基酸盐如赖氨酸盐或精氨酸盐，或者胺盐如葡甲胺盐。布洛芬可以是外消旋形式，或者是S(+)-和R(-)-对映体形式，或这二种对映体的混合物形式。优选的对映体是S(+)-布洛芬，已知它是具有治疗作用的对映体。本发明还采用布洛芬药物的无水形式或水合形式，例如布洛芬盐(如钠盐)的一水合物和二水合物。优选的布洛芬药物包括外消旋布洛芬或基本上纯的S(+)布洛芬，更优选的是外消旋布洛芬。
“水性制剂”意指在0-100℃的温度范围内，使布洛芬组合物同水组合产生的，打算给患者服用的制剂。水性制剂包括基本上没有布洛芬活性成分的水相和基本上掺入了全部布洛芬活性成分的分散相。水相可含有溶于其中的可溶性药理学活性成分。该水性制剂可以是布洛芬活性成分的分散体系形式。术语“分散体系”意指，布洛芬活性成分是以固体形式作为分散相悬浮，均匀地分布在整个水相中。当使用另一种较高熔点的不溶性药理学活性成分时，加入热水可能形成分散相，其中是液态的布洛芬活性成分同固态的药理学活性成分混合。此分散相基本上由包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分，和磷脂物质组成。水性制剂也可以是布洛芬活性成分的乳剂形式。术语“乳剂”意指一种水包油型乳剂，布洛芬活性成分，任选地随同另一种液态药理学活性成分，是以液态形式作为油相悬浮在其中，均匀地分布在整个水性相中。此油相基本上由包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理活性成分和磷脂物质组成。
“分散”(相)意指含有包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分的相，是与水相分离的，并且是与水相不同的。布洛芬活性成分不能溶解于水相中。但是，它均匀地分散在整个水相中。借助于磷脂物质，可保持它在水相中作为分离的分散相。如在此所规定的，该分散相基本上由包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理活性成分和磷脂物质组成。
“不溶性”意指pH小于7时在水中不溶解。
本发明提供了一种布洛芬组合物，它包含一种或几种包括布洛芬在内的药物，当同水结合成pH小于7的水性制剂时此布洛芬药物形成熔点低于100℃的布洛芬活性成分，其特征在于，对该组合物加入水时，该组合物将形成pH小于7的水性制剂，并且该组合物包含有与布洛芬药物紧密混合的磷脂物质，对组合物加入水时，此磷脂物质能够形成一种水性制剂(例如包括乳剂或分散体系)，此水性制剂包括基本上没有布洛芬活性成分的水相，以及基本上由此磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分组成的分散相。
另一方面，本发明提供了一种单位剂量水性制剂，它包括水相和含有如下的分散相(a)熔点低于100℃的布洛芬活性成分，(b)同水组合时能够使布洛芬活性成分成为分散相的磷脂物质，其特征在于，该水性制剂具有小于7的pH，并且其水性相基本上没有布洛芬活性成分，而其分散相基本上由磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分组成。
本发明可获得的特别好处是提供了一种制造者容易配制的组合物，以及一种可由患者随同使用最小量均质化赋形剂，而非常容易地制备的，具有可接受味道的饮剂产品。特别有利的是，仅仅通过对此布洛芬组合物加入热水，就可以配制成热饮剂。本发明还提供了一种使布洛芬最优化吸收进入身体的液体制剂，即其布洛芬相是均匀地分布在整个水性制剂中。
外消旋布洛芬和S(+)-布洛芬是优选的布洛芬活性成分。当布洛芬活性成分是外消旋布洛芬时，所加入的水应该优选地在80-100℃的温度范围内，最好是90-100℃。当布洛芬活性成分是S(+)-布洛芬时，所加入的水应该优选地在60-100℃的温度范围内，最好是80-100℃。优选的情况是，当水相处在高于布洛芬活性成分的熔点温度时，油性分散相基本上由磷脂物质和液态布洛芬活性成分组成。更优选地是，油性分散相基本上由磷脂物质和外消旋布洛芬或S(+)-布洛芬组成。
对布洛芬组合物加入水而形成的水性制剂，包括水相也包括掺入了布洛芬活性成分的分散相。此水相包含足够量的水而成为饮剂。因此，对布洛芬组合物所加入的水量，应使之成为一种可接受的水性饮剂制剂。较少量的水通常由布洛芬的剂量来决定，例如，为了形成均匀的分散体系或乳剂，与400mg布洛芬的剂量相比较，低剂量如100mg只需要较少的水。范围的上限由一个人为了饮用一个单位剂量而配制的水量来决定。一般情况下可预期，水量将在10ml-500ml的范围内，较优选的是50-300ml，最优选的是100-250ml。
磷脂物质在水和布洛芬活性成分之间形成界面，以便使分散相稳定，并保持它在水相中均质性微细结构。磷脂物质和任选的表面活性剂在分散相和外部水相之间形成界面。磷脂物质使布洛芬活性成分作为分散相悬浮在水相中。
除了基本上由不溶性药理学活性成分组成的分散相之外，在此水性制剂中还可能存在其它悬浮或分散的成分。优选的是，除了一种或几种药物之外，此布洛芬组合物只含有水溶性赋形剂，以便当它与布洛芬组合物组合时，全部赋形剂都能溶解于水中。但是，此组合物还可能含有不溶性物质如某种纤维素物质，它分散于水相中，并不成为基本上由磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分组成的分散相的一部分。这样一些其它的成分，可有助于使乳剂稳定化，以及/或者改变乳剂的粘滞度。
优选地是，布洛芬药物是所使用的唯一基本上不溶性药物，而更优选地，它是该布洛芬组合物中唯一的基本上不溶性成分。
布洛芬组合物中布洛芬药物的含量将取决于所要求的治疗方式。给予从该布洛芬组合物得到的水性制剂的方法，可以是每日只给一次或者也可以是每日几次，如每日2-4次，持续治疗所需要的一段时间。布洛芬组合物的每个剂量单位，按照给予如下等效剂量的含量恰当地含有布洛芬药物每单位剂量50-800mg布洛芬，优选的是100-400mg，最优选的是100-200mg。当只使用S(+)-布洛芬时，这些量可以降低，例如恰当的是25-800mg，优选的是50-300mg，最优选的是100-200mg S(+)-布洛芬。如果需要，可取二个或多个布洛芬组合物剂量单位(例如几片药，几袋粒剂，几匙药)并对其加入水。这样，布洛芬组合物可含有比上面所给量少的布洛芬药物，这样就可以服用一个以上的布洛芬组合物剂量单位。
如果需要还可以使用另外的药物。当加入水形成酸性水性制剂时由此另外的药物产生的药理学活性成分，可溶解或者分散在分散相或水相中。可溶性的一种或几种药理学活性成分，将成为水相的一部分。不溶性的一种或几种药理学活性成分将形成分散相。另一些药物的例子包括通常用于咳嗽或感冒治疗的任何成分，例如抗组胺剂，咖啡因或另一种黄嘌呤衍生物，止咳剂，减充血剂，祛痰剂，肌肉松弛剂，维生素和辅止痛剂如可待因，或者另一种NSAID，或它们的组合物。适合的抗组胺剂优选的是非镇静性的，包括阿伐斯汀，阿司咪唑，哌吡庚啶，氮斯汀，溴苯海拉明，溴苯吡丙胺，氨苯吡醇胺，西替利嗪，扑尔敏，塞庚啶，右溴苯吡丙胺，右氯苯吡丙胺，苯海拉明，依巴斯汀，甲哌噻庚酮，洛草氨酸，loratidine，levocubasstine，甲喹吩嗪，苯咪唑嗪，苯印达明，苄苯醇胺，吡拉明，司他斯汀，他齐茶碱，替美斯汀，terfenadine，去敏灵，或吡咯吡胺。适合的止咳剂包括咳美芬，可待因(磷酸可待因)或右甲吗南。适合的减充血剂包括假麻黄碱，去甲麻黄碱和苯肾上腺素。适合的祛痰剂包括愈创木酚甘油醚，柠檬酸钾，愈创木酚磺酸钾，硫酸钾和水合萜二醇。适合的维生素包括维生素C。优选地是使用水可溶性药物，以便使这些另外的药物可存在于液体制剂的水相中。这些其它药物的用量是本领域专业人员熟知的。关于适合剂量的指南，可参考MIMS，医师台面存贮器(PhysiciansDesk Register)，和OTC手册。
水相对分散相之比取决于所用布洛芬药物的剂量，但是，适当的水相对分散相之比按重量可在10000∶1-1∶1的范围内，较优选的是按重量5000∶1-100∶1，最优选的是2000∶1-500∶1。可以按水对布洛芬组合物之重量比10000∶1-1∶1加入水，优选的是按重量5000∶1-100∶1，更优选的是按重量2000∶1-500∶1。
取决于布洛芬药物的性质，所需剂量和布洛芬组合物的形式，布洛芬药物可形成按重量1-99％的布洛芬组合物，理想地是按重量2-80％的布洛芬组合物。该布洛芬组合物可以是固体形式(例如片剂、粉剂、粒剂等)，或者液体形式。当此布洛芬组合物是片剂的形式，该组合物存在的布洛芬药物优选地是在按重量50-80％的范围内，特别是在按重量55-70％的范围内。当此布洛芬组合物是粉剂形式，例如作为细粉末剂或颗粒剂，该组合物存在的布洛芬药物优选地是按重量在组合物的3-20％的范围内，特别是在按重量4-10％的范围内。当此布洛芬组合物是液体浓缩剂形式，该组合物优选地含有按重量1-10％的布洛芬药物，更优选的是按重量2-5％。
所选用的磷脂物质，在0-100℃的温度范围内同水组合成pH小于7的水性制剂时，能够使布洛芬活性成分成为分散相。当水温与最低熔点的不溶性药物(通常是布洛芬活性成分)的熔点相同或低于此熔点时，将形成一种分散体系，其中的分散相基本上由该磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分组成。当水温高于最高熔点的不溶性药物(通常是布洛芬活性成分)的熔点时，将形成一种乳剂，其中的油相基本上由该磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分组成。此磷脂物质包括天然存在的和人工合成的磷脂类。我们推荐使用卵磷脂材料或磷脂材料。实例包括大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂，植物卵磷脂，以及它们的氢化物，还有二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，二乙酰磷酸酯，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酰胆碱和鞘磷脂。卵磷脂是复杂的磷脂混合物，如从粗制植物来源分离的卵磷脂主要由磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，和磷脂酰肌醇组成，并组合有不同量的其它物质如甘油三酯，脂肪酸和碳水化合物。卵磷脂的组成据其来源和纯化的程度而有所不同。蛋黄卵磷脂含有69％磷脂酰胆碱和24％磷脂酰乙醇胺，而大豆卵磷脂含有这些成分的量分别是21％和22％，并含有19％磷脂酰肌醇。卵磷脂几乎不溶于水，但是同水混合时它们水合形成乳剂。应用上面确定的天然卵磷脂特别有好处(也可参见赋形剂手册，第二版，Edition 1994，Ed A Wade and P.J.Weller)。优选地是使用单一磷脂材料，最优选的是天然存在的卵磷脂。特别优选的方面是我们使用了大豆卵磷脂。
另一个优点在于，为了得到本发明的水性制剂，只需要少量的磷脂物质。本发明使用的磷脂物质按重量在小于布洛芬活性成分10％的范围内。这对希望配制具有最少量赋形剂的剂型是有利的。
磷脂的用量取决于该布洛芬组合物的形式，以及布洛芬药物的性质和剂量。优选的组合物按对布洛芬药物为0.001∶1-0.5∶1的重量比例包含磷脂物质，更优选的是按重量0.01∶1-0.3∶1，最优选的是0.02∶1-0.2∶1，特别是0.03-0.07∶1。优选的组合物含有按重量小于该布洛芬组合物10％的磷脂物质，例如0.01-5％，更优选的是0.025-2％，特别是该布洛芬组合物重量的0.1-1.5％。
为了达到所需要的乳化效果，同磷脂物质一起，使用一种或几种非磷脂表面活性剂常常是有利的。可便利地使用在环境温度下是固体的表面活性剂。例如包括，但不局限于如下的一种或几种成分月桂基硫酸钠，脱水山梨糖醇酯，聚氧乙烯烷基醚，poloxamer，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。优选的是用月桂基硫酸钠作表面活性剂。表面活性剂合适的用量是按重量小于布洛芬组合物的10％，例如0.01-5％，更优选地是0.025-2％，特别是0.1-1.5％。优选地，如果该组合物中包含表面活性剂，它将按照对磷脂物质的重量比例10∶1-1∶10存在，优选的是按重量5∶1-1∶5。
本发明形成的水性制剂是酸性，即它们具有小于7的pH。我们已发现，通过确保此水性制剂处于酸性pH，并且使布洛芬活性成分保持在分散相中，可以得到一种可口的饮剂制剂。在某些情况下，通过选择所使用的活性成分和任选的赋形剂，可使形成的制剂pH为7或小于pH7。但是，当选用布洛芬盐或其它一些衍生物，很可能导致pH大于7，例如钠盐或钾盐，此布洛芬组合物应该含有能提供pH为7或小于7水性制剂的酸性成分。通常，当把水加入到这种布洛芬制剂时，将导致布洛芬沉淀出，形成不能令人满意的分散体系。但是，按照本发明，布洛芬是借助于磷脂物质变成为分散相。因此，优选的方式是掺入适当量的酸性成分，确保形成的水性制剂具有酸性pH。这样，该布洛芬组合物的另一个优选的成分是一种酸性成分。这样一种成分能确保在加入水时所形成的液体制剂具有小于7的pH，优选的是小于6，更优选的是小于5，而最优选的是小于4.5。酸性成分的例子包括如下的一种或几种柠檬酸，酒石酸或苹果酸，或者它们的盐如柠檬酸钠。优选的酸性成分是一种用于在给药过程中保持pH小于7的缓冲系统。例如适合的缓冲系统包含柠檬酸以及柠檬酸钠。
当使用酸性成分时，可适当地形成达到该剂型的35％，例如按重量达到布洛芬组合物的1-30％，优选地是5-28％或者10-25％。可以按对布洛芬药物的1∶20-20∶1的重量比例使用这种酸性成分，优选的是按重量1∶10-10∶1。最优选的是按重量8∶1-1∶1。
此布洛芬组合物可以是固体形式或者液体形式，为了形成可接受的组合物，分散体系和乳剂，必要时可包含其它一些药剂学允许的赋形剂。
优选的是用一种水溶性载体材料，携带布洛芬药物和磷脂物质，并有助于形成水性制剂。在布洛芬组合物中，载体材料同布洛芬药物和磷脂物质紧密混合，以致形成均质性混合物。水溶性载体的例子包括糖类如单糖，多糖和糖醇，例如Caster糖，山梨醇，甘露醇，木糖醇，麦芽糖糊精，乳糖，蔗糖，果糖，糊精，葡萄糖和环糊精，以及聚乙二醇。水溶性载体，优选地是一种糖成分的用量，将取决于组合物的形式和必要的剂量。使用布洛芬组合物的1-99％w/w的含量范围可能是适合的，优选地是布洛芬组合物的5-80％w/w，更优选的是10-70％w/w，而最优选的是20-65％w/w。
当以液体形式存在时，布洛芬药物可以是溶解或悬浮在溶剂中，形成一种糖浆剂或浓缩剂。可对此糖浆剂或浓缩剂加入水而形成液体饮剂制剂。适合用于同活性成分组合的液体载体包括醇，甘醇和食用油。此外，液体布洛芬组合物还可能包含粘度调节剂，胶凝剂，香料，甜味剂和着色剂。
布洛芬组合物优选地是以固体形式存在，例如作为粉剂，颗粒剂或片剂。如果需要可以任选地使用配制辅剂，例如崩解剂如croscarmellose钠，淀粉和淀粉衍生物(优选地含量按重量达到组合物的10％，例如1-10％，更优选地是2-8％)，粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，HPMC，淀粉和它的衍生物(优选地含量按重量达到组合物的5％，例如1-5％，更优选地是2-4％)，压片辅剂如可压制的粘合剂微晶纤维素(优选地含量按重量达到组合物的20％，例如5-20％)，流动性辅剂如胶体硅和硅衍生物(优选地含量按重量达到组合物的3％，例如0.1-3％，更优选地是0.5-2％)，润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁(优选地含量按重量达到组合物的3％，例如0.1-3％，更优选地是0.5-2％)，以及芳香辅剂，甜味剂，着色辅剂等。
分散体系中的分散相，或者乳剂中的油相，作为分散相，都可任选地包含对本发明不重要的最少量水不溶性物质，例如悬浮在活性成分中的脂质或其它疏水性成分。其实例是本领域专业人员熟知的，包括长链脂肪酸的单甘油酯，二甘油酯和三甘油酯，脂肪酸酯，蜡，植物油，不溶性纤维素物质和不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮。这些物质适合的含量按重量可达到活性成分的10％，例如按重量达到活性成分的0-5％。优选的组合物不含有这些物质，或者仅含可忽略量的这些物质。
通过在0-100℃的温度范围内使布洛芬组合物与水结合，可形成水性制剂。如果布洛芬是其中唯一的药物，或者所用的其它药物具有较高的熔点，当该布洛芬组合物在低于布洛芬活性成分熔点的温度下与水结合时，将形成以分散体系形式存在的水性制剂。绝大多数情况下水温应在5-50℃的范围，更优选的是10-30℃。高于环境温度(例如高于大约25℃)时，需要将水加热。当水与该组合物结合后，立即可形成水性制剂，便于立即给患者服用。当使布洛芬组合物与被加热到高于布洛芬活性成分熔点温度的水结合时，将形成其中布洛芬活性成分以液体形式存在的水性制剂。在同热水混合之前，布洛芬组合物本身不需要预热步骤。在绝大多数情况下布洛芬活性成分的熔点是最低的，因为大多数药物的熔点都高于100℃。同布洛芬组合物结合时的水温，是在由布洛芬活性成分的熔点和水的沸点所限定的范围之内。优选地水温是在高于布洛芬活性成分熔点至少5℃或10℃的温度与100℃之间的范围内。大多数情况下，水温将在50-100℃的范围内，优选地在60-100℃，更优选地是70-100℃，而最优选地是80-100℃。当热水与布洛芬组合物结合后，只要液体的温度不是太高，可立即形成水性制剂，并便于患者立即服用。如果必要，在同热水结合后，可对水性制剂进行搅拌，有助于形成乳剂。如果水已被加热至沸点，患者可能需要等候短时间(如5-10分钟)，当此水性制剂冷却到可接受的温度再服用。
这种水性制剂是优选地通过将单位剂量布洛芬组合物(例如固体形式的片剂或粒剂，或者液体形式的浓缩液)置于容器内，并加入水而配制成。这是一种给予本活性成分的非常简便的方式，构成了本发明的另一个特殊优点。另一种方式是，可将单位剂量的布洛芬组合物加到已装有水的容器内。优选的是将水直接加到布洛芬组合物中。
另一方面，本发明提供了一种制备单位剂量水性制剂的方法，此水性制剂包含基本上没有布洛芬的水相和掺入布洛芬的分散相，本方法的特征在于包括使含有如下成分的紧密混合物的布洛芬组合物同水结合的步骤(a)一种或几种包括布洛芬在内的药物，当同水结合成pH小于7的水性制剂时，此布洛芬药物形成熔点低于100℃的布洛芬活性成分，(b)一种在布洛芬组合物同水结合时能够使该布洛芬活性成分变成分散相的磷脂物质，以及如果需要可含有(c)一种适合于形成pH小于7的水性制剂的酸性成分，其中，在水同该布洛芬组合物结合后，可导致立即形成pH小于7的水性制剂，其中的分散相基本上由磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分组成。
在一种优选的方法中，通过在高于布洛芬熔点的温度下使布洛芬组合物同水结合，提供了一种乳剂。
更优选地是，提供了一种包括如下步骤的，在水基质中乳化布洛芬活性成分的方法(1)将一定量的水加热至由布洛芬活性成分的熔点和水的沸点所限定的温度范围内，(2)使此热水同包含如下成分的紧密混合物的布洛芬组合物结合(a)一种当与水结合成pH小于7的水性制剂时形成熔点低于100℃的布洛芬活性成分的布洛芬药物，(b)一种在由布洛芬活性成分的熔点和水的沸点所限定的温度范围内布洛芬组合物同水结合时，能够乳化此布洛芬活性成分的磷脂物质，以及如果需要任选的(c)一种适用于形成pH小于7的乳剂形式水性制剂的酸性成分。其中，在布洛芬组合物同热水结合后导致立即形成pH小于7的均匀的水性乳剂，其中的油相基本上由磷脂物质和布洛芬活性成分组成。
按照本发明制备的优选的乳剂形式水性制剂，是在布洛芬活性成分成分的熔点温度，或高于此温度下加入水后，作为微细均匀的乳剂立即形成的。而且，当此布洛芬活性成分冷却固化时，固体微粒不会聚结，而是保持精细分散相的形式。这是一个优点，因为如果用沸水配制乳剂形式的水性制剂时，患者可能需要将此水性制剂冷却至低于布洛芬活性成分熔点的温度之后才饮用。已发现这种由本发明的水性乳剂形成的分散体系，在24小时内是稳定的。
包括乳剂或分散体系的本发明水性制剂，具有合适的味道，并且有治疗效果。因此，当它们以水性制剂形式被提供时，它们可用于通过口服此饮剂产品而被摄取吸收。布洛芬及其衍生物主要是用作抗炎症剂，止痛剂和退热剂，但是还提议用于其它的治疗用途，例如治疗牙周牙质丧失，瘙痒，Alzheimer′s病等。因此，表明本发明的水性制剂可用于治疗布洛芬对其有效的所有的治疗用途，包括类风湿性关节炎，骨关节炎和类风湿性脊椎炎，血清阴性关节病，关节周围病和软组织损伤。它们还可以用于治疗手术后痛，产后痛，牙痛，痛经，头痛，周期性偏头痛，风湿痛，肌肉痛，背痛，神经痛和/或骨粘膜痛，或者与如下疾病有关的或不适呼吸道感染，伤风或流感，痛风或早晨僵直。
因此另一方面，本发明提供一种获得治疗效果的方法，优选的是抗炎、止痛和/或退热效果，此方法包括对需要治疗的患者给予单位剂量包含有水相和分散相的水性制剂，此分散相含有如下成分(a)一种熔点低于100℃的布洛芬活性成分，以及(b)一种在与水结合时能够使该布洛芬活性成分变成分散相的磷脂物质，此方法的特征在于，该水性制剂具有小于7的pH，其水相基本上没有布洛芬活性成分，以及其分散相基本上由磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的药理学活性成分组成。
另一方面，本发明还提供了一种制备布洛芬组合物的方法，此组合物适合于在0-100℃的温度范围内加入水时形成具有基本上没有布洛芬的水相和布洛芬分散相的水性制剂，此方法包括(a)使一种或几种包括布洛芬在内的药物同磷脂物质及任选的其它赋形剂形成紧密的混合物，此布洛芬药物在它与水结合成pH小于7的水性制剂时，形成熔点低于100℃的布洛芬活性成分，此磷脂物质能够形成包括乳剂或分散体系的水性制剂，其中的分散相基本上由磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分组成，以及(b)将该混合物配制成单位剂量组合物。
在配制该组合物时，组合和混合过程可以一次完成，将全部固体成分导入混合器，进行搅拌直至形成均匀的混合物。另一种方法是，将布洛芬同磷脂物质以及另一种表面活性剂和任选的其它成分在一起制成粒状，然后将形成的颗粒干燥，并同其余的赋形剂混合形成均匀的混合物。另一种选择是可将此颗粒研磨成粉末，再同其余的赋形剂混合形成均匀混合物。制粒步骤或混合过程可以在干燥状态下进行，或者使用液体粘合剂如含有聚乙烯吡咯烷酮的溶剂系统，或者使用水性粘合剂如以水配制的乙醇。然后可将这些混合物以粉末或颗粒形式直接进行适当的贮存包装(例如装入药袋中)，或者供给压片机压制成片剂。
下面将通过一些非限制性实施例对本发明进行说明。
在这些实施例中，大豆卵磷脂由德国Lucas Meyer公司以商品名Emultop供应。蛋卵磷脂也是由德国Lucas Meyer公司供应。实施例1布洛芬200mgCaster糖 2500mg柠檬酸500mg柠檬酸钠 400mg芳香剂400mg月桂基硫酸钠 10mg着色剂10mg甜味剂42mg大豆卵磷脂10mg将布洛芬和大豆卵磷脂在一起研磨，然后同其余的粉末状赋形剂混合，直至形成均匀的混合物。然后将此混合物包装在药袋中，形成每袋200mg的布洛芬。
将此药袋中的药物置于杯中，随后加入200ml沸水。布洛芬被熔化，并立即乳化成令人满意的饮剂制剂。乳化相是以小微粒的形式存在，均匀地分散在整个饮剂中，形成稍有浑浊的令人满意的均质状态。在表面没有形成布洛芬油性膜。使该制剂稍微冷却后，可给患者作为饮剂服用。冷却后(例如30分钟以上)仍然保持乳剂状态。
对含有上面组合物的另一袋药物加入200ml冷水。立即形成了一个分散体系、产生了令人满意的饮剂产品。
可对此颗粒混合物加入较少量的热水(例如＞85℃)，温水(40-85℃)或较冷的水(例如＜40℃)，例如150ml，100ml和50ml，以便形成乳剂/分散体系。
还可以通过在高速搅拌内用乙醇水溶液作制粒液，将布洛芬，大豆卵磷脂和月桂基硫酸钠制粒而制备此颗粒混合物。然后可使生成的颗粒干燥，并研磨产生细粉末。将此粉末加到其余的赋形剂内，混合直至得到均匀的混合物。然后将此混合物包装成药袋，形成每袋200mg的布洛芬。实施例2-5按实施例1所述的同样方法，制备包含布洛芬或其衍生物的颗粒混合物。
结果实施例2-3将此药袋中的药物置于杯中，加入200ml非常热的水(＞95℃)。布洛芬熔化了，并立即被乳化形成令人满意的饮剂制剂。乳化相以小微滴的形式存在，均匀地分布在整个饮剂中，形成令人满意的稍微浑浊的均质状态。未形成布洛芬油性膜。使该制剂稍微冷却后，可给患者作为饮剂服用。冷却后(例如30分钟以上)仍然保持乳剂状态。实施例4加入200ml沸水时，形成了令人满意的粗制乳剂，大部分布洛芬乳化相位于饮剂的上部。在饮剂的表面不存在布洛芬油性膜。实施例5加入200ml沸水时，形成了令人满意的粗制乳剂，大部分布洛芬乳化相位于饮剂的上部。不存在布洛芬油性膜。还可见过剩的蛋卵磷脂在表面。
蛋卵磷脂的使用量在20mg-40mg是优选的，例如实施例4组合物中是30mg。实施例6-11将下列活性成分以干粉的形式同实施例1的颗粒混合物混合
结果将各实施例混合物分别置于杯中，加入200ml热水(＞90℃)。布洛芬熔化了，并立即被乳化形成令人满意的饮剂制剂。乳化相以小微滴的形式存在，均匀地分布在整个饮剂中，形成令人满意的稍微浑浊的均质状态。未形成布洛芬油性膜。使该制剂稍微冷却后，可给患者作为饮剂服用。冷却后(例如30分钟以上)仍然保持乳剂状态。实施例12在实施例1-11的每个组合物中，可用山梨醇代替糖。实施例13在实施例1-12的每个组合物中，可用苹果酸代替柠檬酸。实施例14在实施例1-13的每个组合物中，可以省去月桂基硫酸纳。实施例15在实施例1-14的每个组合物中，可以含有100mg，300mg或400mg外消旋-布洛芬或S(+)-布洛芬代替200mg布洛芬。实施例16按实施例1中所述方法还可制备下面的组合物。
布洛芬 200mg柠檬酸 500mg大豆卵磷脂 10mg微晶纤维素 500mg
权利要求
1.一种布洛芬组合物，它包含一种或几种包括布洛芬在内的药物，当同水结合成pH小于7的水性制剂时，此布洛芬药物形成熔点低于100℃的布洛芬活性成分，其特征在于，对该组合物加入水时，该组合物将形成pH小于7的水性制剂，并且该组合物含有与布洛芬药物紧密混合的磷脂物质，对组合物加入水时，此磷脂物质能够导致形成一种水性制剂，它包括基本上没有布洛芬活性成分的水相，以及基本上由此磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分组成的分散相。
2.权利要求1的组合物，在高于其布洛芬活性成分的熔点温度同水结合时，它适合于形成一种乳剂，此乳剂具有基本上由磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分组成的油性分散相。
3.权利要求1和2中任何之一的组合物，在80-100℃的温度范围内同水结合时，它适合于形成一种乳剂，此乳剂具有基本上由磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理活性成分组成的油性分散相。
4.上述权利要求中任何之一的组合物，其特征在于该布洛芬活性成分包括布洛芬或S(+)-布洛芬。
5.上述权利要求中任何之一的组合物，其特征在于该布洛芬药物是外消旋布洛芬或S(+)-布洛芬。
6.上述权利要求中任何之一的组合物，其特征在于磷脂物质对布洛芬药物之比是在按重量0.02∶1-0.2∶1的范围内。
7.权利要求6的组合物，其特征在于磷脂物质对布洛芬药物的比率在按重量0.03-0.07的范围之内。
8.上述权利要求中任何之一的组合物，其特征在于该磷脂物质包括一种或几种天然卵磷脂。
9.权利要求8的组合物，其特征在于该磷脂物质包括大豆卵磷脂。
10.上述权利要求中任何之一的组合物，其特征是包含一种酸性成分。
11.上述权利要求中任何之一的组合物，进一步的特征是包含一种非磷脂表面活性剂。
12.权利要求11的组合物，其中磷脂物质对表面活性剂之比是在按重量1∶5-5∶1的范围内。
13.权利要求11和12中任何之一的组合物，其特征在于该表面活性剂包括月桂基硫酸纳。
14.上述权利要求中任何之一的组合物，进一步的特征是包含一种包括糖成分的载体。
15.上述权利要求中任何之一的组合物，包含另外的用于咳嗽和/或伤风感冒治疗的药物，包括抗组胺剂，止咳剂，减充血剂，祛痰剂，肌肉松驰剂，维生素，咖啡因和辅止痛剂，或者它们的混合物。
16.一种包括水相和分散相的单位剂量水性制剂，包含有(a)熔点低于100℃的布洛芬活性成分，以及(b)同水结合时能够使该布洛芬活性成分成为分散相的磷脂物质，其特征在于，该水性制剂具有小于7的pH，并且水相基本上没有布洛芬活性成分，分散相基本上由磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成分组成。
17.权利要求16的水性制剂，其特征在于当水相处在高于布洛芬活性成分熔点温度时，其油性分散相基本上由磷脂物质和液态布洛芬活性成分组成。
18.权利要求17的水性制剂，其特征在于该布洛芬活性成分是布洛芬或S(+)-布洛芬。
19.权利要求16-18中任何之一的水性制剂，其特征在于，水相中含有另外的用于咳嗽和/或伤风感冒治疗的药物，包括抗组胺剂，止咳剂，减充血剂，祛痰剂，肌肉松驰剂，咖啡因，维生素和辅止痛剂，或者它们的混合物。
20.权利要求16-19中任何之一的水性制剂，其特征在于，分散相基本上由磷脂物质和布洛芬组成。
21.权利要求16-20中任何之一的水性制剂，其特征在于，该磷脂包括一种或几种天然存在的卵磷脂。
22.一种制备单位剂量水性制剂的方法，此水性制剂包括基本上没有布洛芬的水相和掺入布洛芬的分散相，本方法的特征在于包括使含有如下成分的紧密混合物的布洛芬组合物同水结合的步骤(a)一种或几种包括布洛芬在内的药物，当同水结合成pH小于7的水性制剂时，此布洛芬药物形成熔点低于100℃的布洛芬活性成分。(b)一种在布洛芬组合物同水结合时能够使该布洛芬活性成分变成分散相的磷脂物质，以及如果需要可含有(c)一种适合于形成pH小于7的水性制剂的酸性成分，其中在水同该布洛芬组合物结合后，可导致立即形成pH小于7的水性制剂，其中的分散相基本上由磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药物活性成分组成。
23.权利要求21的方法，通过在高于布洛芬活性成分熔点的温度下使布洛芬组合物同水结合来制备水性乳剂。
24.权利要求22和23中任何之一的方法，其中的分散相基本上由布洛芬组成。
25.一种制备布洛芬组合物的方法，此组合物适合于在0-100℃的温度范围内加入水时形成水性制剂，它具有基本上没有布洛芬的水相和布洛芬分散相，此方法包括(a)使一种或几种包括布洛芬在内的药物同磷脂物质及任选的其它赋形剂形成紧密的混合物，此布洛芬药物在它与水结合成pH小于7的水性制剂时，形成熔点低于100℃的布洛芬活性成分，此磷脂物质能够导致形成包括乳剂或分散体系的水性制剂，其中的分散相基本上由磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理活性成分组成，以及(b)将该混合物配制成单位剂量组合物。
26.一种获得抗炎，止痛和/或退烧效果的方法，包括对需要治疗的患者给予权利要求16-21中任何之一的单位剂量水性制剂。
27.权利要求16-21中任何之一的制剂在制造治疗炎症，疼痛和/或发烧的药物中的应用。
全文摘要
一种对其加入水时可成为pH小于7的水性制剂的布洛芬组合物,它含有一种或几种包括布洛芬在内的药物,以及同此布洛芬药物紧密混合的磷脂物质,当同水结合成pH小于7的水性制剂时,此布洛芬药物形成熔点低于100℃的布洛芬活性成分。对该组合物加入水时,此磷脂物质能够形成包括乳剂或分散体系的水性制剂,这种水性制剂包括基本上没有布洛芬活性成分的水相以及基本上由该磷脂物质和包括布洛芬活性成分在内的不溶性药理学活性成份组成的分散相。本发明还提供了由此产生的水性饮剂制剂(特别是热乳剂),以及制备这种水性饮剂制剂的方法。
文档编号A61K31/185GK1275910SQ97181607
公开日2000年12月6日 申请日期1997年12月9日 优先权日1996年12月10日
发明者J·迪金森 申请人:布茨公司