以二芳香基烷烃衍生物为有效成分的用于胰腺炎治疗或预防的组合物的制作方法

专利名称：以二芳香基烷烃衍生物为有效成分的用于胰腺炎治疗或预防的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的用于胰腺炎治疗或预防的组合物、在制造治疗或预防胰腺炎的医药中二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐的应用、对恒温动物给予有效量的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐的治疗或预防胰腺炎的方法。
背景技术：
以往，已知二芳香基烷烃衍生物具有5-羟色胺II型受体拮抗作用，能抑制血小板的聚集，作为循环系统疾病的治疗或预防药物很有用(例如药物化学杂志，第35卷，第189页(1992年)，药物化学杂志，第33卷，第1818页(1990年)等、特开平6-234736号公报、特开平6-306025号公报等)，但不知其具有胰腺炎抑制作用。
发明的公开本发明者们对一系列二芳香基烷烃衍生物的药理作用进行了长期深入研究，结果发现，二芳香基烷烃衍生物具有优良的胰腺炎抑制作用，作为胰腺炎治疗药或预防药很有用，从而完成了本发明。
本发明提供了含有二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的用于胰腺炎治疗或预防的组合物、在制造治疗或预防胰腺炎的医药中二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐的应用、对恒温动物给予有效量的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐的治疗或预防胰腺炎的方法。
作为本发明有效成分的二芳香基烷烃衍生物，具有下述一般式。

在上述式中，R1表示氢原子或卤素原子；R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子或C1-C4的烷氧基；R4表示可被取代的、可含有氧原子或硫原子的5至6元环氨基(该取代基，作为碳原子上的取代基，表示羟基或可含有双键的C1-C20脂肪族酰氧基，作为氮原子上的取代基，表示C1-C4的烷基。)；A表示C1-C4的亚烷基。
作为R1、R2和R3的卤素原子，例如有氟、氯、溴、碘等，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
作为R2和R3的C1-C4烷氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，优选甲氧基或乙氧基，特别优选甲氧基。
作为R4的可含有氧或硫原子的5至6元环氨基，例如有吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基等，优选吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，更优选吡咯烷基或哌啶基，特别优选吡咯烷基。此外，优选环氨基以其碳原子和A结合。
作为R4的碳原子上取代基的可含有双键的C1-C20脂肪族酰氧基的可含有双键的C1-C20脂肪族酰基部分，例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一碳酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、二十碳酰基(ィコサノィル)、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、油酰基、亚油酰基等，优选C2-C5的脂肪族酰基、C8-C18的脂肪族酰基、丙烯酰基、巴豆酰基、油酰基或亚油酰基，更优选C8-C18的脂肪族酰基，更加优选辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或硬脂酰基，特别优选癸酰基或月桂酰基。
作为R4氮原子上取代基的C1-C4烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，优选甲基或乙基，特别优选甲基。
此外，作为R4的可被取代的、可含有氧或硫原子的5至6元环氨基的具体例子，例如有吡咯烷基、甲基吡咯烷基、乙基吡咯烷基、丙基吡咯烷基、异丙基吡咯烷基、丁基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、甲酰氧基吡咯烷基、乙酰氧基吡咯烷基、丙酰氧基吡咯烷基、丁酰氧基吡咯烷基、戊酰氧基吡咯烷基、三甲基乙酰氧基吡咯烷基、己酰氧基吡咯烷基、庚酰氧基吡咯烷基、辛酰氧基吡咯烷基、壬酰氧基吡咯烷基、癸酰氧基吡咯烷基、十一碳酰氧基吡咯烷基、月桂酰氧基吡咯烷基、肉豆蔻酰氧基吡咯烷基、棕榈酰氧基吡咯烷基、硬脂酰氧基吡咯烷基、二十碳酰氧基吡咯烷基、丙烯酰氧基吡咯烷基、甲基丙烯酰氧基吡咯烷基、巴豆酰氧基吡咯烷基、油酰氧基吡咯烷基、亚油酰氧基吡咯烷基、1-甲基-羟基吡咯烷基、1-甲基-甲酰氧基吡咯烷基、1-甲基-乙酰氧基吡咯烷基、1-甲基-丙酰氧基吡咯烷基、1-甲基-丁酰氧基吡咯烷基、1-甲基-戊酰氧基吡咯烷基、1-甲基-三甲基乙酰氧基吡咯烷基、1-甲基-己酰氧基吡咯烷基、1-甲基-3，3-二甲基丁酰氧基吡咯烷基、1-甲基-庚酰氧基吡咯烷基、1-甲基-辛酰氧基吡咯烷基、1-甲基-壬酰氧基吡咯烷基、1-甲基-癸酰氧基吡咯烷基、1-甲基-十一碳酰氧基吡咯烷基、1-甲基-月桂酰氧基吡咯烷基、1-甲基-肉豆蔻酰氧基吡咯烷基、1-甲基-棕榈酰氧基吡咯烷基、1-甲基-硬脂酰氧基吡咯烷基、1-甲基-二十碳酰氧基吡咯烷基、1-甲基-丙烯酰氧基吡咯烷基、1-甲基-甲基丙烯酰氧基吡咯烷基、1-甲基-巴豆酰氧基吡咯烷基、1-甲基-油酰氧基吡咯烷基、1-甲基-亚油酰氧基吡咯烷基、1-乙基-羟基吡咯烷基、1-乙基-乙酰氧基吡咯烷基、1-乙基-丙酰氧基吡咯烷基、1-乙基-丁酰氧基吡咯烷基、1-乙基-戊酰氧基吡咯烷基、1-乙基-三甲基乙酰氧基吡咯烷基、1-乙基-辛酰氧基吡咯烷基、1-乙基-壬酰氧基吡咯烷基、1-乙基-癸酰氧基吡咯烷基、1-乙基-十一碳酰氧基吡咯烷基、1-乙基-月桂酰氧基吡咯烷基、1-乙基-肉豆蔻酰氧基吡咯烷基、1-乙基-棕榈酰氧基吡咯烷基、1-乙基-硬脂酰氧基吡咯烷基、1-乙基-丙烯酰氧基吡咯烷基、1-乙基-巴豆酰氧基吡咯烷基、1-乙基-亚油酰氧基吡咯烷基、哌啶基、甲基哌啶基、乙基哌啶基、丙基哌啶基、异丙基哌啶基、丁基哌啶基、羟基哌啶基、乙酰氧基哌啶基、丙酰氧基哌啶基、丁酰氧基哌啶基、戊酰氧基哌啶基、三甲基乙酰氧基哌啶基、癸酰氧基哌啶基、月桂酰氧基哌啶基、肉豆蔻酰氧基哌啶基、棕榈酰氧基哌啶基、硬脂酰氧基哌啶基、丙烯酰氧基哌啶基、亚油酰氧基哌啶基、1-甲基-羟基哌啶基、1-甲基-乙酰氧基哌啶基、1-甲基-丙酰氧基哌啶基、1-甲基-丁酰氧基哌啶基、1-甲基-戊酰氧基哌啶基、1-甲基-三甲基乙酰氧基哌啶基、1-甲基-癸酰氧基哌啶基、1-甲基-月桂酰氧基哌啶基、1-甲基-肉豆蔻酰氧基哌啶基、1-甲基-棕榈酰氧基哌啶基、1-甲基-硬脂酰氧基哌啶基、1-甲基-丙烯酰氧基哌啶基、1-甲基-亚油酰氧基哌啶基、1-乙基-羟基哌啶基、1-乙基-乙酰氧基哌啶基、1-乙基-丙酰氧基哌啶基、1-乙基-丁酰氧基哌啶基、1-乙基-戊酰氧基哌啶基、1-乙基-三甲基乙酰氧基哌啶基、1-乙基-癸酰氧基哌啶基、1-乙基-月桂酰氧基哌啶基、1-乙基-肉豆蔻酰氧基哌啶基、1-乙基-棕榈酰氧基哌啶基、1-乙基-硬脂酰氧基哌啶基、1-乙基-丙烯酰氧基哌啶基、1-乙基-亚油酰氧基哌啶基、吗啉基、4-甲基吗啉基、4-乙基吗啉基、4-丙基吗啉基、4-异丙基吗啉基、4-丁基吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基硫代吗啉基、4-乙基硫代吗啉基、4-丙基硫代吗啉基、4-异丙基硫代吗啉基、4-丁基硫代吗啉基等，优选吡咯烷基、甲基吡咯烷基、乙基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、乙酰氧基吡咯烷基、丙酰氧基吡咯烷基、戊酰氧基吡咯烷基、三甲基乙酰氧基吡咯烷基、辛酰氧基吡咯烷基、癸酰氧基吡咯烷基、十一碳酰氧基吡咯烷基、月桂酰氧基吡咯烷基、肉豆蔻酰氧基吡咯烷基、棕榈酰氧基吡咯烷基、硬脂酰氧基吡咯烷基、丙烯酰氧基吡咯烷基、亚油酰氧基吡咯烷基、1-甲基-羟基吡咯烷基、1-甲基-乙酰氧基吡咯烷基、1-甲基-丙酰氧基吡咯烷基、1-甲基-戊酰氧基吡咯烷基、1-甲基-三甲基乙酰氧基吡咯烷基、1-甲基-辛酰氧基吡咯烷基、1-甲基-癸酰氧基吡咯烷基、1-甲基-十一碳酰氧基吡咯烷基、1-甲基-月桂酰氧基吡咯烷基、1-甲基-肉豆蔻酰氧基吡咯烷基、1-甲基-棕榈酰氧基吡咯烷基、1-甲基-硬脂酰氧基吡咯烷基、1-甲基-丙烯酰氧基吡咯烷基、1-甲基-亚油酰氧基吡咯烷基、1-乙基-羟基吡咯烷基、1-乙基-乙酰氧基吡咯烷基、1-乙基-丙酰氧基吡咯烷基、1-乙基-戊酰氧基吡咯烷基、1-乙基-三甲基乙酰氧基吡咯烷基、1-乙基-癸酰氧基吡咯烷基、1-乙基-月桂酰氧基吡咯烷基、1-乙基-肉豆蔻酰氧基吡咯烷基、1-乙基-棕榈酰氧基吡咯烷基、1-乙基-硬脂酰氧基吡咯烷基、1-乙基-亚油酰氧基吡咯烷基、哌啶基、甲基哌啶基、乙基哌啶基、羟基哌啶基、乙酰氧基哌啶基、丙酰氧基哌啶基、戊酰氧基哌啶基、三甲基乙酰氧基哌啶基、癸酰氧基哌啶基、月桂酰氧基哌啶基、内豆蔻酰氧基哌啶基、棕榈酰氧基哌啶基、硬脂酰氧基哌啶基、丙烯酰氧基哌啶基、亚油酰氧基哌啶基、1-甲基-羟基哌啶基、1-甲基-乙酰氧基哌啶基、1-甲基-丙酰氧基哌啶基、1-甲基-戊酰氧基哌啶基、1-甲基-三甲基乙酰氧基哌啶基、1-甲基-癸酰氧基哌啶基、1-甲基-月桂酰氧基哌啶基、1-甲基-肉豆蔻酰氧基哌啶基、1-甲基-棕榈酰氧基哌啶基、1-甲基-硬脂酰氧基哌啶基、1-甲基-丙烯酰氧基哌啶基、1-甲基-亚油酰氧基哌啶基、1-乙基-羟基哌啶基、1-乙基-乙酰氧基哌啶基、1-乙基-丙酰氧基哌啶基、1-乙基-戊酰氧基哌啶基、1-乙基-三甲基乙酰氧基哌啶基、1-乙基-癸酰氧基哌啶基、1-乙基-月桂酰氧基哌啶基、1-乙基-肉豆蔻酰氧基哌啶基、1-乙基-棕榈酰氧基哌啶基、1-乙基-硬脂酰氧基哌啶基、1-乙基-亚油酰氧基哌啶基、吗啉基、4-甲基吗啉基、4-乙基吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基硫代吗啉基或4-乙基硫代吗啉基等，更优选2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、1-甲基-3-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-乙酰氧基-2-吡咯烷基、4-丙酰氧基-2-吡咯烷基、4-戊酰氧基-2-吡咯烷基、4-三甲基乙酰氧基-2-吡咯烷基、4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-丙酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-戊酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-三甲基乙酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、1-乙基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-乙基-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基、1-乙基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、1-乙基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-乙基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、1-乙基-4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、1-乙基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-2-哌啶基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、4-羟基-2-哌啶基、1-甲基-4-羟基-2-哌啶基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-甲基-2-吗啉基、4-甲基-3-吗啉基、4-乙基-2-吗啉基、2-硫代吗啉基或4-甲基-2-硫代吗啉基等，更加优选2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-乙酰氧基-2-吡咯烷基、4-三甲基乙酰氧基-2-吡咯烷基、4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-三甲基乙酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-2-哌啶基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、2-吗啉基、4-甲基-2-吗啉基或2-硫代吗啉基等，更更加优选2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-2-哌啶基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、2-吗啉基或4-甲基-2-吗啉基等，特别优选2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基或1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基等。
作为A的C1-C4亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基等，优选C1-C3亚烷基，更优选亚甲基或亚乙基，特别优选亚乙基。
作为本发明有效成分的化合物(I)可按常法用酸进行处理，转化成相应的药理学上允许的酸加成盐。作为此酸加成盐的例子，例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸，乙酸、苯甲酸、草酸、马来酸、福马酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸，甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等磺酸形成的酸加成盐，优选盐酸盐。
此外，化合物(I)及其药理学上允许的盐在大气中放置会吸收水分，具有吸附水，变成水合物，这些盐也包括在本发明的有效成分之内。
更进一步，化合物(I)的分子中存在不对称碳原子时，存在光学异构体及其任意比例的混合物，这也包括在本发明的有效成分之内。
在具有一般式(I)的化合物中，优选(1)R1为氢原子、氟原子或氯原子的化合物；(2)R1为氢原子或氟原子的化合物；(3)R2和R3相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基的化合物；(4)R2为氢原子、氟原子、氯原子，R3为甲氧基的化合物；(5)R2为氢原子或氟原子，R3为甲氧基的化合物；(6)R4为可被取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基(该取代基，作为碳原子上的取代基，表示羟基、C2-C5脂肪族酰氧基、C8-C18脂肪族酰氧基、丙烯酰基、巴豆酰氧基、油酰基或亚油酰基，作为氮原子上的取代基，表示甲基或乙基。)的化合物；(7)R4为可被取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基(该取代基，作为碳原子上的取代基，表示羟基或C8-C18脂肪族酰氧基，作为氮原子上的取代基，表示甲基。)的化合物；(8)R4为2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2吡咯烷基、1-甲基-4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-2-哌啶基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、2-吗啉基或4-甲基-2-吗啉基的化合物；(9)R4为2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基或1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基的化合物；(10)A为C1-C3亚烷基的化合物；(11)A为亚甲基或亚乙基的化合物；(12)A为亚乙基的化合物。
此外，优选从(1)-(2)、(3)-(5)、(6)-(9)和(10)-(12)中任选进行组合的物质，例如有如下所述的化合物。
(13)R1为氢原子、氟原子或氯原子；R2和R3相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基；R4为可被取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基(该取代基，作为碳原子上的取代基，表示羟基、C2-C5脂肪族酰氧基、C8-C18脂肪族酰氧基、丙烯酰基、巴豆酰基、油酰基或亚油酰基，作为氮原子上的取代基，表示甲基或乙基。)；A为C1-C3亚烷基的化合物；(14)R1为氢原子或氟原子；R2为氢原子、氟原子或氯原子，R3为甲氧基；R4为可被取代的吡咯烷基、哌啶基、或吗啉基(该取代基，作为碳原子上的取代基，表示羟基或C8-C18脂肪族酰氧基，作为氮原子上的取代基，表示甲基。)；A为亚甲基或亚乙基的化合物；(15)R1为氢原子或氟原子；R2为氢原子、氟原子或氯原子，R3为甲氧基；R4为2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-2-哌啶基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、2-吗啉基或4-甲基-2-吗啉基；A为亚乙基的化合物；(16)R1为氢原子或氟原子；R2为氢原子、氟原子，R3为甲氧基；R4为2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基或1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基；A为亚乙基的化合物。
作为一般式(1)中优选的化合物，其具体例子如以下的表1和表2所示。表1

示例化合物 R1R2R3A R4序号(No.)1-1 H HOMe (CH2)22-Pyr1-2 4-F HOMe (CH2)22-Pyr1-3 H FOMe (CH2)22-Pyr1-4 4-F FOMe (CH2)22-Pyr1-5 H HOMe (CH2)21-Me-2-Pyr1-6 4-F HOMe (CH2)21-Me-2-Pyr1-7 H FOMe (CH2)21-Me-2-Pyr1-8 4-F FOMe (CH2)21-Me-2-Pyr1-9 H HOMe (CH2)24-OH-2-Pyr1-104-F HOMe (CH2)24-OH-2-Pyr1-11H FOMe (CH2)24-OH-2-Pyr1-124-F FOMe (CH2)24-OH-2-Pyr1-13H HOMe (CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-144-F HOMe (CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-154-Cl HOMe(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-16H FOMe(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-174-FFOMe(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-185-Cl FOMe(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-19H Cl OMe(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-204-FCl OMe(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-214-Cl Cl OMe(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-22H HOEt(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-234-FHOEt(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-24H FOEt(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-254-FFOEt(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-26H HOMe(CH2)21-Me-4-OOct-2-Pyr1-274-FHOMe(CH2)21-Me-4-OOct-2-Pyr1-28H FOMe(CH2)21-Me-4-OOct-2-Pyr1-294-FFOMe(CH2)21-Me-4-OOct-2-pyr1-30H HOEt(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-31H FOEt(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-32H HOMe(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-334-FHOMe(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-34H FOMe(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-354-FFOMe(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-36H HOMe(CH2)21-Me-4-OUdec-2-Pyr1-37H FOMe(CH2)21-Me-4-OUdec-2-Pyr1-38H HOMe(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-394-FHOMe(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-40H FOMe(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-414-FFOMe(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-42H HOEt(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-434-FHOEt(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-44H FOEt(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-454-FFOEt(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-46H HOMe(CH2)31-Me-4-OLau-2-Pyr1-474-FHOMe(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-48H FOMe(CH2)31-Me-4-OLau-2-Pyr1-494-FFOMe(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-50H HOMe(CH2)41-Me-4-OLau-2-Pyr1-51H FOMe(CH2)41-Me-4-OLau-2-Pyr1-52H HOMe(CH2)21-Me-4-OTdec-2-Pyr1-53H FOMe(CH2)21-Me-4-OTdec-2-Pyr1-54H HOMe(CH2)21-Me-4-OMyr-2-Pyr1-554-FHOMe(CH2)21-Me-4-OMyr-2-Pyr1-56H FOMe(CH2)21-Me-4-OMyr-2-Pyr1-574-FFOMe(CH2)21-Me-4-OMyr-2-Pyr1-58H HOMe(CH2)21-Me-4-OPdec-2-Pyr1-59H FOMe(CH2)21-Me-4-OPdec-2-Pyr1-60H HOMe(CH2)21-Me-4-OPal-2-Pyr1-614-FHOMe(CH2)21-Me-4-OPal-2-Pyr1-62H FOMe(CH2)21-Me-4-OPal-2-Pyr1-634-FFOMe(CH2)21-Me-4-OPal-2-Pyr1-64H HOMe(CH2)21-Me-4-OSte-2-Pyr1-654-FHOMe(CH2)21-Me-4-OSte-2-Pyr1-66H FOMe(CH2)21-Me-4-OSte-2-Pyr1-674-FFOMe(CH2)21-Me-4-OSte-2-Pyr1-68H HOMe(CH2)22-Pip1-694-FHOMe(CH2)22-Pip1-70H FOMe(CH2)22-Pip1-714-FFOMe(CH2)22-Pip1-72H HOMe(CH2)21-Me-2-Pip1-734-FHOMe(CH2)21-Me-2-Pip1-74H FOMe(CH2)21-Me-2-Pip1-754-FFOMe(CH2)21-Me-2-Pip1-76H HOMe(CH2)22-Mor1-774-FHOMe(CH2)22-Mor1-78H FOMe(CH2)22-Mor1-794-FFOMe(CH2)22-Mor1-80H HOMe(CH2)21-Me-2-Mor1-814-FHOMe(CH2)21-Me-2-Mor1-82H FOMe(CH2)21-Me-2-Mor1-834-FFOMe(CH2)21-Me-2-Mor1-84H HOMe(CH2)22-Tmor1-854-FHOMe(CH2)22-Tmor1-86H HOMe(CH2)21-Me-2-Tmor1-874-FHOMe(CH2)21-Me-2-Tmor1-884-FHOMe(CH2)21-Me-4-Udec-2-Pyr1-894-FFOMe(CH2)21-Me-4-Udec-2-Pyr1-904-FHH (CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-914-FFH (CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-924-FFF (CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-93 4-FHH(CH2)21-Me-4-OOct-2-Pyr1-94 4-FFH(CH2)21-Me-4-OOct-2-Pyr1-95 4-FFF(CH2)21-Me-4-OOct-2-Pyr1-96 4-FHH(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-97 4-FFH(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-98 4-FFF(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-99 4-FHH(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-1004-FFH(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-1014-FFF(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-1024-FHH(CH2)21-Me-4-OMyr-2-Pyr1-1034-FFH(CH2)21-Me-4-OMyr-2-Pyr1-1044-FHF(CH2)21-Me-4-OMyr-2-Pyr1-1054-FHH(CH2)21-Me-4-OPal-2-Pyr1-1064-FFH(CH2)21-Me-4-OPal-2-Pyr1-1074-FHH(CH2)21-Me-4-OPal-2-Pyr1-1084-FHF(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-1094-FHF(CH2)21-Me-4-OUdec-2-Pyr1-1104-FHF(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-1114-FHF(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-1124-FHF(CH2)21-Me-4-OSte-2-Pyr1-1134-FHF(CH2)21-Me-4-OPal-2-Pyr1-114H HF(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-115H FH(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-116H FF(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-117H HH(CH2)21-Me-4-OOct-2-Pyr1-118H FH(CH2)21-Me-4-OOct-2-Pyr1-119HFF(CH2)21-Me-4-OOct-2-Pyr1-120HHH(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-121HFH(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-122HFF(CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr1-123HHH(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-124HFH(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-125HFF(CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr1-126HHH(CH2)21-Me-4-OMyr-2-Pyr1-127HFH(CH2)21-Me-4-OMyr-2-Pyr1-128HHH(CH2)21-Me-4-OMyr-2-Pyr1-129HHH(CH2)21-Me-4-OPal-2-Pyr1-130HFH(CH2)21-Me-4-OPal-2-Pyr1-131HHH(CH2)21-Me-4-OPal-2-Pyr1-1324-F HH(CH2)24-OH-2-Pyr1-1334-F FF(CH2)24-OH-2-Pyr1-1344-F HH(CH2)21-Me-2-Pyr1-1354-F HHCH21-Me-3-Pip1-1366-F HH(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-1374-Cl HH(CH2)21-Me-4-OH-2-pyr1-1384-Br HH(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr1-1394-F FH(CH2)24-OH-2-Pyr1-1405-Cl HH(CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr表2

示例化合物 R1R2R3A R4序号(No.)2-1 HF OMe (CH2)22-Pyr2-2 FF OMe (CH2)22-Pyr2-3 HF OMe (CH2)21-Me-2-Pyr2-4 FF OMe (CH2)21-Me-2-Pyr2-5 HF OMe (CH2)24-OH-2-Pyr2-6 FF OMe (CH2)24-OH-2-Pyr2-7 HF OMe (CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr2-8 FF OMe (CH2)21-Me-4-OH-2-Pyr2-9 HF OMe (CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr2-10FF OMe (CH2)21-Me-4-ODec-2-Pyr2-11HF OMe (CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr2-12FF OMe (CH2)21-Me-4-OLau-2-Pyr在上述表中缩写表示以下的基团。Dec癸酰基Et乙基Lau月桂酰基Me甲基Mor吗啉基Myr肉豆蔻酰基
Oct辛酰基Pal棕榈酰基Pdec十五碳酰基Pip哌啶基Pyr吡咯烷基Ste硬脂酰基Tdec十三碳酰基Tmor硫代吗啉基Udec十一碳酰基在这些化合物中，优选化合物序号1-5、1-6、1-7、1-8、1-13、1-14、1-16、1-17、1-26、1-27、1-28、1-29、1-32、1-33、1-34、1-35、1-36、1-37、1-38、1-39、1-40、1-41、1-60、1-61、1-62、1-63、1-64、1-65、1-66、1-67、1-88、1-89、1-90、1-91、1-92、1-99、1-100、1-101、1-114、1-116、1-132、1-133、1-134、1-135和1-139的化合物，更优选化合物序号1-13、1-14、1-16、1-17、1-27、1-28、1-29、1-33、1-34、1-35、1-38、1-39、1-40、1-41、1-60、1-61、1-62、1-63、1-88、1-89、1-90、1-91、1-92、1-100、1-101、1-114和1-116的化合物，更加优选化合物序号1-13、1-14、1-16、1-17、1-33、1-34、1-35、1-38、1-39、1-40、1-41、1-60、1-90、1-91、1-92、1-100、1-101和1-114的化合物，特别优选化合物序号1-134-羟基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、化合物序号1-142-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷、化合物序号1-162-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷、化合物序号1-17
2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷、化合物序号1-334-癸酰氧基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、化合物序号1-344-癸酰氧基-2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、化合物序号1-354-癸酰氧基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、化合物序号1-384-月桂酰氧基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、化合物序号1-392-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷、化合物序号1-402-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷、化合物序号1-412-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷的化合物。
作为本发明有效成分的具有一般式(I)的化合物可以按已知的方法制造(例如特开平6-234736号公报、特开平6-306025号公报等)，或按以下方法进行制造。

在上述式中，R1、R2、R3、R4和A表示和上述相同的意义，R4a表示可被取代的、可含有氧或硫原子的5至6元环氨基(该取代基，作为碳原子上的取代基，为可被保护的羟基或可含有双键的C1-C20脂肪族酰氧基，或者环上的氮原子被保护。)，Z表示羟基、卤素原子(优选氯、溴或碘原子)、C1-C6烷磺酰氧基(C1-C6烷烃例如有甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等，优选甲烷或乙烷。)或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或可被卤素取代C6-C10芳香基磺酰氧基。
作为C6-C10芳香基磺酰氧基取代基的C1-C6烷基，例如有如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基的碳数1～6的直链或支链烷基，优选碳数1～4的直链或支链烷基，特别优选甲基。
作为C6-C10芳香基磺酰氧基取代基的C1-C6烷氧基，是上述“C1-C6烷基”结合氧原子的基团，例如有如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基等的碳数1～6的直链或支链烷氧基，优选碳数1～4的直链或支链烷氧基，特别优选甲氧基。
作为C6-C10芳香基磺酰氧基的C6-C10芳香基，例如有苯基或萘基，优选苯基。
作为R4a的羟基的保护基团，例如有如四氢呋喃基、四氢吡喃基的环醚基，如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、C6-C10芳香基甲基、C6-C10芳香基甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二异丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基的C1-C6烷基取代的氨基甲酰基，如三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、三苯基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、二甲基癸基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基的具有三个从C1-C6烷基和苯基中选出的取代基的硅烷基；优选四氢吡喃基、甲氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、对溴苄基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、N，N-二甲基氨基甲酰基或叔丁基二甲基硅烷基。
作为R4a的环氨基氮原子的保护基团，例如有C1-C10烷氧基羰基、C1-C5酰基、C6-C10芳香基甲基、C6-C10芳香基甲氧基羰基，优选叔丁氧基羰基、乙酰基、苄基、对甲氧基苄基、对溴苄基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基。
作为C6-C10芳香基甲基和C6-C10芳香基甲氧基羰基的C6-C10芳香基，例如有苯基或萘基，优选苯基。此外，C6-C10芳香基可具有取代基，其例子有C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，优选甲基、甲氧基、氟原子或氯原子。
作为C1-C10的烷氧基羰基，例如有如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基、辛氧基羰基、壬氧基羰基、癸氧基羰基的碳数1～10的直链或支链烷氧基羰基，优选碳数1～8的直链或支链烷氧基羰基，更优选碳数1～4的直链或支链烷氧基羰基，特别优选乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
作为C1-C5的酰基，例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等，优选乙酰基。
第A1步骤是制造具有一般式(IV)的化合物的步骤，它通过将具有一般式(II)的化合物和具有一般式(III)的化合物进行反应而完成。
Z表示卤素原子、C1-C6烷磺酰氧基或C6-C10芳香基磺酰氧基时，本反应在惰性溶剂中、碱存在下进行。此外，原料化合物(III)中所含的羟基优选被保护。
所使用的碱优选如碳酸钠、碳酸钾的碱金属碳酸盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾的碱金属碳酸氢盐，如氟化钠、氟化钾的碱金属氟化盐，如氢化钠、氢化钾、氢化锂的碱金属氢化物，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲醇锂的碱金属醇盐，如吡啶、甲基吡啶、三乙基胺、甲替吗啉、4-二甲基氨基吡啶的有机胺，更优选碱金属碳酸盐、碱金属氟化盐、碱金属氢化物或碱金属醇盐。
所使用的惰性溶剂没有特殊的限定，只要是不参与反应的，例如有如己烷、苯、甲苯的烃类，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷的卤代烃，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷的醚类，如丙酮、甲基乙基酮的酮类，如乙腈的腈类，如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺的酰胺类，如二甲基亚砜的亚砜类，或它们的混合溶剂，优选醚类、酮类、酰胺类或亚砜类。
反应温度因原料化合物(II)和(III)、溶剂及碱的种类而异，但通常为0℃～100℃(优选10℃～80℃)，反应时间因反应温度等而异，但通常为30分钟～48小时(优选1～24小时)。
Z表示羟基时，本反应在惰性溶剂中、三苯基磷和如偶氮二羧酸甲酯、偶氮二羧酸乙酯的偶氮二羧酸C1-C4烷基酯的存在下进行。此外，原料化合物(III)中所含的羟基优选被保护。
所用的惰性溶剂可以是和上述相同的，优选芳香烃类、卤代烃类或醚类。
反应温度因原料化合物(II)和(III)、溶剂及碱的种类而异，但通常为-20℃～100℃(优选10℃～80℃)，反应时间因反应温度等而异，但通常为30分钟～48小时(优选1～24小时)。
反应结束后，本反应的目的化合物(IV)可以按常法从反应混合物中得到。例如，存在不溶物时，将其适当滤去，将溶剂减压馏去后，往残渣中加入水，用如乙酸乙酯的水不混和性有机溶剂提取，用无水硫酸镁等干燥后，馏去溶剂而得到目的化合物；根据需要也可按常法，例如重结晶、柱层析等进行进一步精制。
作为第A2步骤，可望进行的步骤包括反应(a)除去R4a中所含羟基的保护基团的反应；反应(b)将反应(a)中生成的羟基等进行酰基化反应；反应(c)除去R4a中所含氮原子的保护基团的反应和反应(d)将R4a中所含的烷氧基羰基转化成甲基的反应或酰基转化成烷基的反应。可以适当变换顺序进行。
反应(a)反应(a)中除去R4a中所含羟基的保护基团的反应因保护基团的种类而异，可按有机合成化学中已知的方法进行。
羟基的保护基团为芳香基甲基或芳香基甲氧基羰基时，在惰性溶剂(优选如甲醇、乙醇、异丙醇的醇类，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷的醚类，如甲苯、苯、二甲苯的芳香烃，如己烷、环己烷的脂肪烃，乙酸乙酯，乙酸丁酯的酯类，醋酸的脂肪酸类或这些有机溶剂和水的混合溶剂)中、接触还原催化剂(优选钯碳、阮氏镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯基膦-氯化铑、钯-硫酸钡等)的存在下将相应的化合物和氢(通常为1～10个大气压，优选1～3个大气压)进行反应。
反应温度通常为0℃～100℃(优选20℃～80℃)，反应时间因反应温度等而异，但通常为30分钟～48小时(优选1～24小时)。
羟基的保护基团为甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或环醚基时，在惰性溶剂(如己烷、苯的烃类，如二氯甲烷、氯仿的卤代烃类，如乙酸乙酯的酯类，如丙酮、甲基乙基酮的酮类，如甲醇、乙醇的醇类，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷的醚类，或这些有机溶剂和水的混合溶剂，优选醚类、酯类或卤代烃类。)，将相应化合物和酸(例如，如氯化氢、硝酸、盐酸、硫酸的无机酸，如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸的有机酸，如三氟化硼的路易斯酸，如道克司离子交换树脂Dowex50W(注册商标)的强酸性阳离子交换树脂，优选无机酸或有机酸，更优选盐酸、硫酸或三氟乙酸。)进行反应。
反应温度通常为-10℃～100℃(优选-5℃～50℃)，反应时间因反应温度等而异，但通常为5分钟～48小时(优选30分钟～10时间)。
此外，本反应用酸进行处理时，可以在除去保护基团的同时得到化合物(I)的酸加成盐。
反应结束后，本反应的目的化合物可按常法从反应混合物中得到。例如，将反应混合物适当中和，此外在存在不溶物时滤除不溶物后，加入如乙酸乙酯的不混有水的有机溶剂，水洗后，馏去溶剂，得到化合物。所得的目的化合物可根据需要按常法，例如重结晶、重沉淀或层析等进一步精制。
羟基的保护基团为可被取代的氨基甲酰基时，可以通过还原或水解将之除去。
通过还原除去它时，例如可以在惰性溶剂(优选如乙醚、四氢呋喃、二噁烷的醚类)中、用还原剂(优选如氢化锂铝、硼氢化锂的金属氢化物还原剂)与其反应将之除去。反应温度因溶剂等而异，但通常为0℃～100℃(优选10℃～80℃)，反应时间因反应温度等而异，但通常为30分钟～24小时(优选1小时～16小时)。反应结束后，反应生成物可以按常法从反应混合物中得到，例如进行和取得上述第A1步骤的化合物相同的操作。
通过水解除去它时，可以用酸或碱进行水解。所用的溶剂没有特别的限定，只要时不影响反应就可以，通常为水，如甲醇、乙醇等的醇类，如二噁烷、四氢呋喃等的醚类或上述有机溶剂和水的混合溶剂(优选水或醇类)。所用的酸优选盐酸、硫酸等矿酸，所用的碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等碱金属或碱土金属的氢氧化物。反应温度因反应条件而异，但通常为0℃～100℃(优选10℃～80℃)，反应时间因反应温度而异，但通常为30分钟～48小时(优选1小时～16小时)。反应结束后，反应生成物可以按常法从反应混合物中取得，例如进行和取得上述第A1步骤的化合物相同的操作。
羟基的保护基团为三取代硅烷基时，可以在惰性溶剂中、例如酸、碱或氟阴离子的存在下进行处理而除去。
用酸除去保护基时，所用的酸例如有乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸等有机酸，盐酸、氢氟酸、硫酸等无机酸，如三氟化硼·乙醚复合物的路易斯酸(优选盐酸)；所用的溶剂例如有如四氢呋喃、二噁烷的醚类，如乙腈的腈类，如二氯甲烷、氯仿的卤代烃，如甲醇、乙醇的醇类，如己烷、环己烷的烃类或它们的混合物，或者这些有机溶剂和水的混合溶剂(优选醚类，特别是二噁烷)。反应温度因反应条件而异，但通常为-50℃～100℃(优选-5℃～80℃)，反应时间因反应温度而异，但通常为10分钟～48小时(优选30分钟～16小时)。反应结束后，反应生成物可以按常法从反应混合物中取得，例如进行和取得上述第A1步骤的化合物相同的操作。
用碱除去硅烷基时，所用的碱例如有如氢氧化钠、氢氧化钾的碱金属氢氧化物或如碳酸钾的碱金属碳酸盐(优选碱金属碳酸盐、特别是碳酸钾)，所用的惰性溶剂优选如甲醇、乙醇的醇类或含水醇类。反应温度因反应条件而异，但通常为0℃～100℃(优选5℃～80℃)，反应时间因反应温度而异，但通常为10分钟～48小时(优选30分钟～16小时)。反应结束后，反应生成物可以按常法从反应混合物中取得，例如进行和取得上述第A1步骤的化合物相同的操作。
用氟阴离子除去硅烷基时，所用的产生氟阴离子的试剂例如有氟化四丁基铵、HF·吡啶复合物、氟化钾(优选氟化四丁基铵)等；所用的溶剂例如有如四氢呋喃、二噁烷的醚类，如乙腈的腈类，如二氯甲烷、氯仿的卤代烃，如甲醇、乙醇的醇类，如己烷、环己烷的烃类，或它们的混合物，或者它们和水的混合溶剂(优选醚类、特别是四氢呋喃)。此外，氟化钾等水溶性盐在水和不混溶的溶剂的混合物、例如二氯甲烷和水的混合溶剂中使用时，可以同时使用18-冠-6-醚等冠醚类以促进反应。反应温度因反应条件而异，但通常为-70℃～100℃(优选-20℃～50℃)，反应时间因反应温度而异，但通常为10分钟～48小时(优选30分钟～16小时)。反应结束后，反应生成物可以按常法从反应混合物中取得，例如进行和取得上述第A1步骤的化合物相同的操作。
反应(b)反应(b)中将羟基酰基化的反应可以按有机合成化学中已知的方法进行。例如，在惰性溶剂(优选如苯、甲苯的芳香烃类，如二氯甲烷、氯仿的卤代烃，如乙酸乙酯的酯类，如四氢呋喃、二噁烷的醚类，如丙酮、甲基乙基酮的酮类，如N，N-二甲基乙酰胺的酰胺类)中、在存在或不存在碱(碱优选如三乙基胺、吡啶、二乙基异丙基胺、4-二甲基氨基吡啶的有机叔胺)的情况下用酰化剂进行反应。
作为所用的酰化剂，例如有如乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、丁酰溴、异丁酰氯、戊酰氯、三甲基乙酰氯、己酰氯、3，3-二甲基丁酰氯、庚酰氯、辛酰氯、壬酰氯、癸酰氯、月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、棕榈酰氯、硬脂酰氯、二十碳酰氯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、巴豆酰氯、亚油酰氯的可具有双键的C2-C20脂肪族酰基卤化物，如甲酸和乙酸的混合酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、三甲基乙酸酐、己酸酐、庚酸酐、辛酸酐、壬酸酐、癸酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐、棕榈酸酐、丙烯酸酐、甲基丙烯酸酐、巴豆酸酐、亚油酸酐等可具有双键的C2-C20羧酸酐。
此外，羟基的酰基化反应，是将相应的羟基化合物和羧酸(例如有如乙酸、丙酰、丁酸、戊酸、己酸、3，3-二甲基丁酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十碳酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、亚油酸的可具有双键的C2-C20脂肪族羧酸)进行和上述第A1步骤的Z为羟基时相同的反应。
反应温度通常为-10℃～50℃(优选0℃～30℃)，反应时间因反应温度而异，但通常为15分钟～20小时(优选30分钟～10小时)。
反应结束后，反应生成物可以按常法从反应混合物中取得，例如存在不溶物时，将之适当滤过，反应液为酸性或碱性时，适当中和后，进行和取得上述第A1步骤化合物的方法相同的操作。
反应(c)反应(c)中除去R4a中所含氮原子的保护基团的反应因保护基团的种类而异，按有机合成化学中已知的方法进行。
氮原子的保护基团为芳香基甲基或芳香基甲氧基羰基时，进行和上述第A2步骤反应(a)的羟基的保护基团为芳香基甲基时相同的除去反应。
氮原子的保护基团为叔丁氧基羰基时，进行和上述本步骤的反应(a)的羟基保护基团为甲氧基甲基时相同的除去反应。
更进一步，氮原子的保护基团为烷氧基羰基残基时，在惰性溶剂(优选如甲醇、乙醇的醇类，如四氢呋喃、二噁烷的醚类，水或水和上述有机溶剂的混合溶剂)中，和碱(优选如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾的碱金属氢氧化物或如碳酸钠、碳酸钾的碱金属碳酸盐)进行反应，水解除去相应的保护基团。
反应温度因溶剂等而异，通常为0℃～100℃(优选室温～60℃)，反应时间因反应温度等而异，通常为30分钟～24小时(优选1小时～16小时)。
反应结束后，反应生成物可以按常法从反应混合物中取得，例如，进行和取得上述A方法的本步骤化合物相同的操作。
反应(d)反应(d)中将R4a所含的烷氧基羰基转化成甲基或将酰基转化成烷基的反应，是在惰性溶剂(优选如乙醚、四氢呋喃、二噁烷的醚类)中、和还原剂(优选如氢化锂铝的碱金属氢化铝)进行反应。
反应温度因溶剂等而异，但通常为0℃～100℃(优选室温～80℃)，反应时间因反应温度等而异，但通常为30分钟～24小时(优选1小时～16小时)。
反应结束后，反应生成物可以按常法从反应混合物中取得，例如，进行和取得上述A1步骤化合物的方法相同的操作。
此外，化合物(I)可以按常法用酸处理转化成药理学上允许的盐。例如，可以在惰性溶剂(优选如乙醚、四氢呋喃、二噁烷的醚类，如甲醇、乙醇的醇类，如二氯甲烷、氯仿的卤代烃)中、和相应的酸在室温下反应5分钟～1小时，然后减压馏去溶剂。此外，可以将化合物(I)或其酸加成盐吸附在酸性的树脂柱〔例如CM-Sephadex C-25(注册商标)等〕上，用稀盐酸洗脱，得到盐酸盐。
原料化合物(II)可以按已知的方法制造(例如特开昭55-20740号公报、特开平2-304022号公报、特开平6-234736号公报、特开平6-306025号公报等)。
化合物(I)具有优良的胰腺炎抑制作用，而且毒性小，作为胰腺炎治疗药或预防药(优选作为胰腺炎治疗药)很有用。
发明实施的最佳方案下面就实验例、制造例和制剂例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不仅限于此。
实施例1对缺胆碱的乙硫氨酸添加饮食诱发胰腺炎的抑制作用对小鼠缺胆碱的乙硫氨酸添加饮食(CDE饮食)诱发的胰腺炎，按改良的Lombardi等方法〔Lombardi et al.，美国病理学杂志，79，465-480(1975)〕进行。即，对ICR系雌性小鼠(日本Charles River公司，3周龄)给予添加0.5％(w/w)DL-乙硫氨酸的缺胆碱饮食(CDE饮食)，诱发胰腺炎。给予CDE饮食64小时后在乙醚麻醉下从小鼠的心脏采血约0.3毫升。将血液在室温下静置2小时凝固后，离心(12000rpm，10分钟)分离得到血清。用淀粉酶活性测定试剂盒(淀粉酶B-Test Wako、和光纯药工业)测定血清中淀粉酶的活性，作为胰腺炎的指标。将被测药物混悬于0.5％(w/v)西黄耆胶溶液，从CDE饮食开始1小时前给予，1天2次，共6次。
给予实验化合物小鼠血清的淀粉酶活性(IU/ml)如表3、表4和表5所示。还有，对照组表示给予CDE饮食诱发胰腺炎但没有给予被测药物的组，正常组表示不给予CDE饮食而给予正常饮食的组。表3化合物 给药量 例数淀粉酶活性(mg/kg) (IU/ml)制造例3的化合物10 1535.030 1532.1对照组 - 2071.7正常组 -207.4表4化合物给药量例数淀粉酶活性(mg/kg)(IU/ml)制造例4的化合物101048.4309 30.5制造例2的化合物101053.7301031.2对照组 - 2064.7正常组 - 206.6表5化合物给药量例数淀粉酶活性(mg/kg) (IU/ml)制造例18的化合物 101025.7301021.8对照组 - 1048.0正常组 - 108.7实验例2对媒染棓酸绿诱发胰腺炎的抑制作用对大鼠实验性急性胰腺炎的诱发，按改良的Otuki等方法〔Otukiet al.，Dig.Dis.Sci.，35，242-250(1990)〕进行。即，用媒染棓酸绿(20微克/千克)每隔1小时、共4次对Wistar系大鼠(日本SLC、体重约200克)腹腔内给药。最后给药3小时后，在乙醚麻醉下从颈静脉采血，将血液在室温下静置2小时使之凝固后，离心(12000rpm、10分钟)分离得血清。血清中的淀粉酶活性用淀粉酶活性测定试剂盒(淀粉酶B-Test Wako、和光纯药工业)进行测定，作为胰腺炎的指标。将被测药物混悬于0.5％(w/v)西黄耆胶溶液，在开始给予媒染棓酸绿前30分钟经口给予。还有，对照组表示诱发胰腺炎但没有给予被测药物的组。表6化合物给药量 例数淀粉酶活性(mg/kg) (IU/ml)制造例3的化合物10 1543.630 1534.91001531.7对照组 - 1548.7制造例1(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-14)(a)(2R，4R)-1-乙氧基羰基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷将399毫克4-氟-2-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕苯酚溶于8毫升N，N-二甲基乙酰胺，在冰冷却下加入363毫克叔丁醇钾和718毫克(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-乙氧基羰基-4-羟基吡咯烷，在40℃下搅拌5小时。往反应液中加入50毫升乙酸乙酯，依次用水和食盐水洗净。乙酸乙酯层用无水硫酸镁脱水，减压浓缩。所得油状物用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝3/7)进行精制，得到无色油状物的标题化合物535毫克(收率76％)。
NMR波谱(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，m)，1.75-2.3(3H，m)，2.3-2.6(1H，m)，2.75-3.0(4H，m)，3.4-3.8(1H，m)，3.45(1H，dd，J＝4.3和11.9Hz)，3.79(3H，s)，3.9-4.3(5H，m)，4.35-4.5(1H，m)，6.8-6.9(6H，m)，7.15-7.25(1H，m)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷将201毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-1-乙氧基羰基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷溶于4毫升四氢呋喃，在冰冷却搅拌下滴入53毫克氢化锂铝和4毫升四氢呋喃的混合液中，加热回流30分钟。然后将反应液用冰冷却，加入硫酸钠·10水合物，分解过剩的氢化物。滤去不溶物，将滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝4/1)进行精制，得到无色油状的标题化合物139毫克(收率80％)。NMR波谱(270MHz，CDCl3)δppm1.75-2.2(3H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.40(1H，dd，J＝4.5和10.8Hz)，2.51(3H，s)，2.75-3.05(5H，m)，3.62(1H，dd，J＝6.0和10.8Hz)，3.79(3H，s)，3.9-4.1(2H，m)，4.4-4.55(1H，m)，6.7-6.9(6H，m)，7.15-7.25(H，m)。
(c)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐将246毫克和上述步骤(b)一样所得的(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷溶于5毫升乙酸乙酯，加入0.25毫升4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，在室温下静置。滤取析出的结晶，干燥，得到无色结晶的标题化合物210毫克(收率78％)。
熔点128-129℃NMR波谱(270MHz，CDCl3)δppm2.0-2.2(1H，m)，2.3-2.65(2H，m)，2.33(1H，dd，J＝5.9和13.8Hz)，2.75-3.0(4H，m)，2.89(3H，s)，2.99(1H，d，J＝12.3Hz)，3.78(3H，s)，3.8-4.2(4H，m)，4.55-4.7(1H，m)，6.56-6.8(4H，m)，6.8-6.9(2H，m)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)。
制造例2(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-17)(a)(2R，4R)-1-乙氧基羰基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷将622毫克4-氟-2-〔2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基〕苯酚溶于7毫升N，N-二甲基乙酰胺，使用343毫克叔丁醇钾和678毫克(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-乙氧基羰基-4-羟基吡咯烷，进行和制造例1(a)步骤相同的反应，提取。所得油状物用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝2/3)进行精制，得到无色油状物的标题化合物552毫克(收率52％)。NMR波谱(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，m)，1.7-1.95(1H，m)，1.96(1H，dd，J＝4.9和7.2Hz)，2.05-2.25(1H，m)，2.25-2.65(1H，m)，2.75-2.95(4H，m)，3.45(1H，dd，J＝4.3和12.0Hz)，3.45-3.8(1H，m)，3.83(3H，s)，3.85-4.05(1H，m)，4.05-4.3(3H，m)，4.35-4.5(1H，m)，6.6-6.9(5H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.0和11.3Hz)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷使用551毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-1-乙氧基羰基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷、20毫升四氢呋喃和140毫克氢化锂铝，进行和制造例1(b)步骤相同的反应，再后处理。所得浓缩物用硅胶柱层析(洗脱试剂二氯甲烷/甲醇＝3/2)进行精制，得到无色油状的标题化合物405毫克(收率84％)。NMR波谱(270MHz，CDCl3)δppm1.65-2.1(3H，m)，2.1-2.3(1H，m)，2.25(1H，dd，J＝5.2和10.3Hz)，2.9(3H，s)，2.6-2.8(1H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.50(1H，dd，J＝6.2和10.3Hz)，3.84(3H，s)，3.85-4.05(2H，m)，4.35-4.5(1H，m)，6.65-7.05(6H，m)。
(c)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐将399毫克上述步骤(b)所得的(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷溶于5毫升乙酸乙酯，加入0.38毫升4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，析出结晶。减压除去溶剂，所得固体用少量(约0.5毫升)二氯甲烷溶解后，加入5毫升乙酸乙酯，在室温下静置。滤取析出的结晶，干燥，得到无色结晶的标题化合物359毫克(收率82％)。
熔点128-130℃NMR波谱(400MHz，CD3SOCD3+D2O)δppm1.8-2.0(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.20(1H，dd，J＝6.0和13.7Hz)，2.4-2.55(1H，m)，2.7-3.0(4H，m)，2.89(3H，s)，2.97(1H，d，J＝12.5Hz)，3.6-3.9(2H，m)，3.80(3H，s)，3.95-4.15(2H，m)，4.3-4.45(1H，m)，6.7-6.8(1H，m)，6.9-7.15(5H，m)。
制造例3(2R，4R)-4-月桂酰氧基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷盐酸盐(a)(2R，4R)-4-月桂酰氧基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷(示例化合物序号1-38)将388毫克特开平6-234736号的实施例68所得的(2R，4R)-4-羟基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷溶于5毫升吡啶，加入543毫克月桂酸酐和40毫克4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和水分液提取。乙酸乙酯层用硫酸镁脱水，减压浓缩得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂乙酸乙酯)进行精制，得到无色油状物的标题化合物549毫克(收率94％)。NMR波谱(270MHz，CDCl3)δppm0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.15-1.4(16H，m)，1.55-1.8(3H，m)，1.85-2.15(2H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.21(2H，t，J＝7.6Hz)，2.37(3H，s)，2.55-2.7(1H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.58(1H，dd，J＝6.6和10.6Hz)，3.78(3H，s)，3.9-4.15(2H，m)，5.05-5.2(1H，m)，6.7-6.95(5H，m)，7.1-7.25(3H，m)。
(b)(2R，4R)-4-月桂酰氧基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷盐酸盐将535毫克上述(a)步骤所得的(2R，4R)-4-月桂酰氧基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷溶于6毫升二噁烷，加入0.75毫升4N氯化氢-二噁烷溶液，减压浓缩。将其溶于1毫升乙酸乙酯，加入10毫升乙醚，搅拌。滤取析出的结晶，真空干燥，得到无色结晶的标题化合物446毫克(收率78％)。
旋光度[α]D-2.1°(c＝1.19，甲醇)熔点73-74℃NMR波谱(270MHz，CDCl3)δppm0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.1-1.35(16H，m)，1.4-1.6(2H，m)，2.13(2H，t，J＝7.6Hz)，2.25-2.5(2H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.75-2.95(5H，m)，2.85(3H，s)，3.65-3.8(1H，m)，3.77(3H，s)，3.9-4.05(1H，m)，4.2-4.35(1H，m)，4.34(1H，dd，J＝5.6和13.5Hz)，5.3-5.4(1H，m)，6.7-6.8(3H，m)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(1H，t，J＝7.3Hz)，7.15-7.3(3H，m)。
制造例4(2R，4R)-2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-16)
(a)(2R，4R)-1-乙氧基羰基-2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-吡咯烷将170毫克2-〔2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基〕苯酚溶于4毫升N，N-二甲基乙酰胺，在冰冷却下顺次加入101毫克叔丁醇钾和199毫克(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-乙氧基羰基-4-羟基吡啶的N，N-二甲基乙酰胺溶液(2毫升)，在室温下搅拌3小时，进一步在40℃下搅拌12小时。往反应液中加入150毫升乙酸乙酯和60毫升1N盐酸，分液。乙酸乙酯层依次用水和食盐水洗净，用无水硫酸镁脱水，减压浓缩得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝7/3)进行精制，得到无色油状物的标题化合物184毫克(收率62％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.1-1.4(3H，m)、1.75-2.1(2H，m)、2.1-2.3(1H，m)、2.3-2.7(1H，m)、2.75-3.0(4H，m)、3.4-3.9(1H.m)、3.46(1H，dd，J＝4.2和11.9Hz)、3.83(3H，s)、3.9-4.3(5H，m)、4.35-4.5(1H，m)、6.65-7.25(7H，m)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷将180毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-1-乙氧基羰基-2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷、47毫克氢化锂铝和10毫升四氢呋喃，进行和制造例1(b)步骤相同的反应，提取的浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝4/1)进行精制，得到无色油状的标题化合物101毫克(收率65％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.6-1.8(1H，m)、1.8-2.0(2H，m)、2.15-2.3(1H，m)、2.20(1H，dd，J-10.1和6.4Hz)、2.37(3H，s)、2.55-2.75(1H，m)、2.75-3.0(4H，m)、3.46(1H，dd，J＝6.3和10.1Hz)、3.82(3H，s)、3.9-4.1(2H，m)、4.3-4.5(1H，m)、6.65-6.8(2H，m)、6.8-7.25(5H，m)。
(c)(2R，4R)-2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐将101毫克上述步骤(b)所得的(2R，4R)-2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷溶于3毫升乙酸乙酯，加入0.10毫升4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，浓缩。将所得的油状物溶于少量的乙酸乙酯，在室温静置，析出结晶。将其滤取，干燥，得到无色结晶的标题化合物86毫克(收率78％)。
熔点98-100℃NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm2.0-2.2(1H，m)、2.3-2.65(2H，m)、2.33(1H，dd，J＝5.8和14.0Hz)、2.75-3.0(4H，m)、2.87(3H，s)、2.99(1H，d，J＝12.2Hz)、3.7-3.9(1H，m)、3.81(3H，s)、3.95-4.25(3H，m)、4.55-4.7(1H，m)、6.6-6.75(2H，m)、6.8-7.25(5H，m)。
制造例5(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-91)(a)(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基〕乙基}吡咯烷将248毫克4-氟-2-〔2-(4-氟苯基)乙基〕苯酚溶于10毫升N，N-二甲基乙酰胺，在冰冷却下加入125毫克叔丁醇钾和405毫克(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-(2-氯乙基)吡咯烷，在室温下搅拌3小时。往反应液中加入150毫升乙酸乙酯，依次用水和食盐水洗净。乙酸乙酯层用无水硫酸镁脱水，减压浓缩得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝4/1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物433毫克(收率73％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm0.02(3H，s)、0.03(3H，s)、0.84(9H，s)、1.46(9H，s)、1.7-1.9(2H，m)、2.0-2.15(1H，m)、2.25-2.5(1H，m)、2.75-2.95(4H，m)、3.3-3.7(2H，m)、3.9-4.2(3H，m)、4.25-4.4(1H，m)、6.7-7.0(5H，m)、7.05-7.2(2H，m)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷将398毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基〕乙基}吡咯烷溶于10毫升四氢呋喃，在冰冷却搅拌下滴入81毫克氢化锂铝和10毫升四氢呋喃的混合液中。加热回流1小时后，在冰冷却下加入硫酸钠·10水合物，分解过剩的氢化物。滤去不溶物，将滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝7/3)进行精制，得到无色油状的标题化合物151毫克(收率59％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.6-1.8(1H，m)、1.8-2.0(2H，m)、2.1-2.3(2H，m)、2.34(3H，s)、2.6-2.75(1H，m)、2.8-2.95(4H，m)、3.49(1H，dd，J＝6.3和10.2Hz)、3.85-4.05(2H，m)、4.35-4.5(1H，m)、6.7-6.9(3H，m)、6.9-7.0(2H，m)、7.05-7.2(2H，m)。
(c)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐将138毫克上述步骤(b)所得的(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷溶于4毫升乙酸乙酯，加入0.15毫升4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，浓缩。所得油状物溶于5毫升乙酸乙酯，在室温下静置析出结晶。将其滤取，干燥，得到无色结晶的标题化合物66毫克(收率43％)。
熔点70-73℃NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm2.0-2.2(1H，m)、2.25-2.65(3H，m)、2.78(4H，s)、2.84(3H，s)、2.99(1H，d，J＝12.4Hz)、3.7-3.9(1H，m)、3.9-4.2(3H，m)、4.55-4.7(1H，m)、6.7-7.05(5H，m)、7.05-7.2(2H，m)。
制造例6(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-139)(a)(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷将687毫克4-氟-2-〔2-(4-氟苯基)乙基〕苯酚溶于12毫升N，N-二甲基乙酰胺，在冰冷却下加入212毫克叔丁醇钾，搅拌10分钟。往所得溶液中加入687毫克(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基吡咯烷，在室温下搅拌14小时。往反应液中追加135毫克叔丁醇钾，在40℃下搅拌4小时后，往反应液中加入300毫升乙酸乙酯，依次用水和食盐水洗净。乙酸乙酯层用无水硫酸镁脱水，减压浓缩得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝2/3)进行精制，得到无色油状物的标题化合物571毫克(收率74％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.45(9H，s)、1.7-2.05(2H，m)、2.1-2.25(1H，m)、2.3-2.55(1H，m)、2.85(4H，s)、3.4-3.75(1H，m)、3.42(1H，dd，J＝4.4和11.9Hz)、3.9-4.05(2H，m)、4.1-4.25(1H，m)、4.35-4.5(1H，m)、6.7-6.9(3H，m)、6.9-7.0(2H，m)、7.05-7.2(2H，m)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷盐酸盐将570毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷溶于5毫升乙酸乙酯，加入5毫升4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌30分钟，析出结晶。将其滤取，用乙酸乙酯洗净，干燥，得到无色结晶的标题化合物381毫克(收率78％)。
熔点186-187℃NMR波谱(270MHz、DMSO)δppm1.65-1.85(1H，m)、2.0-2.4(3H，m)、2.82(4H，s)、3.01(1H，d，J＝12.2Hz)、3.3-3.45(1H，m)、3.8-4.0(1H，m)、4.06(1H，t，J＝6.1Hz)、4.35-4.45(1H，m)、5.41(1H，d，J＝3.0Hz)、6.9-7.15(5H，m)、7.2-7.3(2H，m)。
制造例7(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-132)
(a)(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}吡咯烷用1090毫克4-氟-2-(2-苯基乙基)苯酚、1870毫克(2S，4R)-2-(2-溴乙基)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基吡咯烷和566毫克叔丁醇钾，在10毫升N，N-二甲基乙酰胺中进行和制造例6(a)步骤相同的反应，提取得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物2090毫克(收率84％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm0.02(3H，s)、0.03(3H，s)、0.84(9H，s)、1.45(9H，s)、1.7-1.95(2H，m)、2.0-2.15(1H，m)、2.25-2.5(1H，m)、2.8-2.95(4H，m)、3.3-3.65(1H，m)、3.35(1H，dd，J＝4.5和11.0Hz)、3.85-4.2(3H，m)、4.25-4.4(1H，m)、6.7-6.9(3H.m)、7.15-7.35(5H，m)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷盐酸盐将600毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}吡咯烷溶于5毫升二烷，加入5毫升4N氯化氢-二烷溶液，在室温下精制1小时。减压除去溶剂所得固体用少量二氯甲烷和甲醇的混合液溶解，加入10毫升乙酸乙酯，静置析出结晶。将其滤取，干燥，得到无色结晶的标题化合物270毫克(收率67％)。
熔点151-152℃NMR波谱(270MHz、CD3OD)δppm1.8-2.0(1H，m)、2.1-2.4(3H，m)、2.8-3.0(4H，m)、3.22(1H，d，J＝12.4Hz)、3.46(1H，dd，J＝4.1和12.4Hz)、4.0-4.2(3H，m)、4.5-4.6(1H，m)、6.8-7.0(3H.m)、7.1-7.3(5H，m)。
制造例8(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-90)(a)(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷将1490毫克制造例7(a)步骤所得的(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}吡咯烷溶于15毫升四氢呋喃，加入0.79毫升氟化四丁基铵，在室温下搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，油状的浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行精制，得到无色固体的标题化合物1115毫克(收率95％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.45(9H，s)、1.7-2.05(2H，m)、2.05-2.25(1H，m)、2.3-2.55(1H，m)、2.88(4H，s)、3.4-3.75(1H，m)、3.42(1H，dd，J＝4.4和11.9Hz)、3.9-4.05(2H，m)、4.05-4.25(1H，m)、4.3-4.45(1H，m)、6.7-6.9(3H，m)、7.1-7.35(5H，m)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷用1115毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷、20毫升四氢呋喃、200毫克氢化锂铝进行和制造例1(b)步骤相同的反应，后处理所得浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝5/1)进行精制，得到无色固体的标题化合物540毫克(收率61％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.65-2.3(4H，m)、2.30(1H，dd，J＝4.8和10.5Hz)、2.44(3H，s)、2.7-2.95(1H，m)、2.88(4H，s)、3.55(1H，dd，J＝6.1和10.5Hz)、3.85-4.1(2H，m)、4.35-4.5(1H，m)、6.7-6.9(3H，m)、7.1-7.25(5H，m)。
(c)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐将540毫克上述步骤(b)所得的(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷溶于5毫升乙酸乙酯，加入0.60毫升4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，析出结晶。将其滤取，干燥，得到无色结晶的标题化合物515毫克(收率86％)。
熔点121-122℃NMR波谱(400MHz、DMSO+D2O)δppm2.0-2.15(1H，m)、2.25-2.6(2H，m)、2.33(1H，dd，J＝5.8和13.9H z)、2.85(4H，s)、2.87(3H，s)、3.00(1H，d，J＝12.5Hz)、3.7-4.2(4H，m)、4.5-4.65(1H，m)、6.7-6.9(3H，m)、7.1-7.35(5H，m)。
制造例9(2R，4R)-2-{2-〔2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-92)(a)(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-{2-〔2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基〕乙基}吡咯烷用400毫克2-〔2-(3，4-二氟苯基)乙基〕-4-氟苯酚、690毫克(2S，4R)-2-(2-溴乙基)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基吡咯烷和208毫克叔丁醇钾在5毫升N，N-二甲基乙酰胺中进行和制造例5(a)步骤相同的反应，提取得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物580毫克(收率63％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm0.02(3H，s)、0.04(3H，s)、0.84(9H，s)、1.45(9H，s)、1.7-1.95(2H，m)、1.95-2.15(1H，m)、2.2-2.55(1H，m)、2.7-3.0(4H，m)、3.25-3.65(2H，m)、3.85-4.05(2H，m)、4.05-4.25(1H，m)、4.25-4.4(1H，m)、6.7-7.1(6H，m)。
(b)(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-2-{2-〔2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷将580毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-{2-〔2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基〕乙基}吡咯烷溶于5毫升四氢呋喃，加入0.31毫升氟化四丁基铵，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，油状的浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行精制，得到无色固体的标题化合物280毫克(收率61％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.46(9H，s)、1.7-2.0(2H，m)、2.05-2.3(1H，m)、2.3-2.55(1H，m)、2.84(4H，s)、3.4-3.7(1H，m)、3.43(1H，dd，J＝4.2和11.9Hz)、3.85-4.05(2H，m)、4.05-4.25(1H，m)、4.35-4.5(1H，m)、6.7-7.1(6H，m)。
(c)(2R，4R)-2-{2-〔2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷用280毫克上述步骤(b)所得的(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-2-{2-〔2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷、5毫升四氢呋喃、50毫克氢化锂铝进行和制造例1(b)相同的反应，后处理所得浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝10/1)进行精制，得到无色固体的标题化合物140毫克(收率63％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.75-2.5(4H，m)、2.41(1H，dd，J＝4.3和10.8Hz)、2.51(3H，s)、2.8-3.05(1H，m)、2.84(4H，s)、3.64(1H，dd，J＝6.0和10.8Hz)、3.85-4.1(2H，m)、4.4-4.55(1H，m)、6.8-6.9(4H，m)、6.9-7.1(2H，m)。
(d)(2R，4R)-2-{2-〔2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐将140毫克上述步骤(c)所得的(2R，4R)-2-{2-〔2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷溶于5毫升乙酸乙酯，加入0.15毫升4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，析出结晶。将其滤取，干燥，得到无色结晶的标题化合物113毫克(收率73％)。
熔点93-94℃NMR波谱(400MHz、DMSO+D2O)δppm2.05-2.25(1H，m)、2.25-2.7(3H，m)、2.83(4H，s)、2.9-3.15(1H，m)、2.91(3H，s)、3.75-4.3(4H，m)、4.55-4.75(1H，m)、6.7-7.15(6H，m)。
制造例10(2R，4R)-2-{2-〔2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基〕-4-氟苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-133)将83毫克制造例9(b)所得的(2R，4R)-1-叔丁氧基羰基-2-{2-〔2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基〕乙基}-4-羟基吡咯烷溶于2毫升二噁烷，加入2毫升4N氯化氢-二噁烷溶液，在室温下静置1小时，析出结晶。将其滤取，干燥，得到无色结晶的标题化合物55毫克(收率77％)。
熔点170-171℃NMR波谱(270MHz、CD3OD)δppm1.75-1.95(1H，m)、2.15-2.35(2H，m)、2.35-2.55(1H，m)、2.85(4H，s)、3.24(1H，d，J＝12.6Hz)、3.49(1H，dd，J＝4.4和12.6Hz)、3.95-4.2(3H，m)、4.5-4.6(1H，m)、6.7-7.15(6H，m)。
制造例11(2R，4R)-2-{2-〔6-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-136)(a)(2R，4R)-4-二甲基氨基甲酰氧基-2-{2-〔6-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-1-辛氧基羰基吡咯烷将520毫克6-氟-2-(2-苯基乙基)苯酚溶于10毫升N，N-二甲基乙酰胺，用300毫克叔丁醇钾、820毫克(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-4-二甲基氨基甲酰氧基-1-辛氧基羰基吡咯烷进行制造例5(a)相同的反应，提取得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝2/1)进行精制，得到油状物的标题化合物984毫克(收率81％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm0.8-0.95(3H，m)、1.15-1.45(10H，m)、1.55-1.7(1H，m)、1.7-2.0(1H，m)、2.0-2.15(1H，m)、2.25-2.6(2H，m)、2.75-3.0(4H，m)、2.89(6H，s)、3.54(1H，dd，J＝4.3和12.5Hz)、3.6-3.9(1H，m)、3.95-4.25(5H，m)、5.1-5.3(1H，m)、6.8-7.0(3H，m)、7.1-7.3(5H，m)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔6-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷用984毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-4-二甲基氨基甲酰氧基-2-{2-〔6-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-1-辛酰氧基羰基吡咯烷、200毫克氢化锂铝、20毫升四氢呋喃进行和制造例1(b)步骤相同的反应，后处理所得浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝5/1)进行精制，得到油状物的标题化合物319毫克(收率53％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.55-1.75(1H，m)、1.8-2.0(2H，m)、2.15-2.35(1H，m)、2.19(1H，dd，J-5.4和10.1Hz)、2.37(3H，s)、2.6-2.75(1H，m)、2.8-3.0(4H，m)、3.45(1H，dd，J＝6.3和10.1Hz)、3.95-4.15(2H，m)、4.35-4.45(1H，m)、6.85-7.0(3H，m)、7.15-7.35(5H，m)。
(c)(2R，4R)-2-{2-〔6-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐将319毫克上述步骤(b)所得的(2R，4R)-2-{2-〔6-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷溶于10毫升乙酸乙酯，加入0.23毫升4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，减压除去溶剂，所得油状物用乙酸乙酯重结晶，滤取，干燥，得到无色结晶的标题化合物320毫克(收率91％)。
熔点136-138℃NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm2.0-2.2(1H，m)、2.2-2.6(3H，m)、2.8-3.1(5H，m)、2.92(3H，s)、3.8-4.25(4H，m)、4.55-4.7(1H，m)、6.85-7.05(3H，m)、7.1-7.4(5H，m)。
制造例122-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-134)(a))2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷将175毫克4-氟-2-(2-苯基乙基)苯酚溶于5毫升N，N-二甲基乙酰胺，在冰冷却搅拌下加入130毫克叔丁醇钾。往反应液中加入220毫克2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐，在室温下搅拌5小时，接着在55℃下搅拌6小时。将反应液冷却，用乙酸乙酯稀释，依次用水和食盐水洗净。将提取液脱水，减压浓缩得到油状物，将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝5/1)进行精制，得到油状物的标题化合物83.8毫克(收率32％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.5-1.9(4H，m)、1.9-2.1(1H，m)、2.1-2.7(3H，m)、2.36(3H，s)、2.8-2.95(4H，m)、3.05-3.15(1H，m)、3.85-4.1(2H，m)、6.7-6.9(3H，m)、7.1-7.35(5H，m)。
(b)2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷盐酸盐将83.8毫克上述步骤(a)所得的2-{2-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷溶于少量的乙酸乙酯，加入0.06毫升4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，析出结晶静置后，滤取，干燥，得到无色结晶的标题化合物68.9毫克(收率74％)。
熔点149-151℃NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.9-2.15(2H，m)、2.15-2.35(2H，m)、2.35-2.6(2H，m)、2.7-3.0(5H，m)、2.74(3H，s)、3.1-3.25(1H，m)、3.8-4.05(2H，m)、4.1-4.25(1H，m)、6.7-6.95(3H，m)、7.05-7.35(5H，m)。
制造例133-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕甲基-1-甲基哌啶盐酸盐(示例化合物序号1-135)(a)1-叔丁氧基羰基-3-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕甲基哌啶将175毫克4-氟-2-(2-苯基乙基)苯酚溶于5毫升N，N-二甲基乙酰胺，在冰冷却搅拌下加入100毫克叔丁醇钾，搅拌10分钟。往反应液中加入330毫克1-叔丁氧基羰基-3-对甲苯磺酰氧基甲基哌啶，在室温下搅拌3天，用乙酸乙酯稀释，依次用水和食盐水洗净，提取液脱水干燥后，减压浓缩得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝4/1)进行精制，得到油状物的标题化合物291毫克(收率87％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.3-1.8(3H，m)、1.43(9H，s)、1.8-2.1(2H，m)、2.7-3.1(6H，m)、3.78(2H，d，J＝6.0Hz)、3.85-4.0(1H，m)、4.0-4.2(1H，m)、6.65-6.9(3H，m)、7.1-7.35(5H，m)。
(b)3-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕甲基-1-甲基哌啶用291毫克上述步骤(a)所得的1-叔丁氧基羰基-3-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕甲基哌啶、100毫克氢化锂铝、10毫升四氢呋喃进行和制造例1(b)步骤相同的反应，后处理所得浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝10/1)进行精制，得到油状物的标题化合物89.8毫克(收率39％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.05-1.3(1H，m)、1.6-2.05(5H，m)、2.1-2.3(1H，m)、2.30(3H，s)、2.6-2.95(5H，m)、2.95-3.05(1H，m)、3.7-3.9(2H，m)、6.7-6.9(3H，m)、7.15-7.35(5H，m)。
(c)3-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕甲基-1-甲基哌啶盐酸盐将89.8毫克上述步骤(b)所得的3-〔4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕甲基-1-甲基哌啶溶于少量的乙酸乙酯，加入0.07毫升4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，使之析出结晶。将其滤取，干燥，得到无色结晶的标题化合物81.7毫克(收率82％)。
熔点193～196℃NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.3-1.7(1H，m)、1.85-2.05(2H，m)、2.2-2.9(8H，m)、2.72(3H，s)、3.35-3.6(2H，m)、3.7-4.0(2H，m)、6.65-6.8(1H，m)、6.8-6.95(2H，m)、7.1-7.35(5H，m)。
制造例14(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-41)(a)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷将513毫克制造例2(b)步骤所得的(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷溶于10毫升吡啶，在室温下加入652毫克月桂酸酐。往其中加入48毫克4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌30分钟后，在40℃下搅拌1小时。往反应液中加入乙酸乙酯稀释，用1N盐酸洗2次，再用食盐水洗净，将提取液脱水干燥，减压浓缩。所得油状物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝5/1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物684毫克(收率91％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm0.88(3H，t，J＝6.6Hz)、1.15-1.4(16H，m)、1.45-1.85(3H，m)、1.85-2.1(2H，m)、2.15-2.3(2H，m)、2.22(2H，t，J＝7.6Hz)、2.38(3H，s)、2.55-2.7(1H，m)、2.7-3.0(4H，m)、3.60(1H，dd，J＝6.6和10.7Hz)、3.83(3H，s)、3.85-4.05(2H，m)、5.05-5.2(1H，m)、6.6-7.05(6H，m)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷盐酸盐将684毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷溶于10毫升二噁烷，加入0.45毫升4N氯化氢-二噁烷溶液，减压浓缩。往其中加入己烷使之结晶，滤取结晶，干燥，得到无色结晶的标题化合物485毫克(收率67％)。
熔点49-53℃NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm0.88(3H，t，J＝6.6Hz)、1.1-1.4(16H，m)、1.4-1.7(2H，m)、2.21(2H，t，J＝7.6Hz)、2.3-2.5(2H，m)、2.5-2.7(2H，m)、2.75-3.0(5H，m)、2.86(3H，s)、3.45-3.7(1H，m)、3.83(3H，s)、3.9-4.05(1H，m)、4.1-4.25(1H，m)、4.25-4.45(1H，m)、5.3-5.4(1H，m)、6.55-7.05(6H，m)。
制造例15(2R，4R)-2-{2-〔4-氯-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷(示例化合物序号1-137)(a)(2R，4R)-2-{2-〔4-氯-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-1-乙氧基羰基-4-羟基吡咯烷将500毫克4-氯-2-(2-苯基乙基)苯酚溶于10毫升N，N-二甲基乙酰胺，在冰冷却下用270毫克叔丁醇钾和520毫克(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-乙氧基羰基-4-羟基吡咯烷进行和制造例1(a)步骤相同的反应，提取得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/2)进行精制，得到油状物的标题化合物260毫克(收率29％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，m)、1.75-2.0(2H，m)、2.05-2.55(2H，m)、2.85(4H，s)、3.4-3.75(1H，m)、3.41(1H，dd，J＝4.2和11.9Hz)、3.9-4.3(5H，m)、4.3-4.45(1H，m)、6.73(1H，d，J＝8.6Hz)、7.05-7.35(7H，m)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔4-氯-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷用260毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-2-{2-〔4-氯-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-1-乙氧基羰基-4-羟基吡咯烷、10毫升四氢呋喃、70毫克氢化锂铝进行和制造例1(b)步骤相同的反应，后处理所得的浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝5/1)进行精制，得到无色固体的标题化合物103毫克(收率46％)。
熔点65-68℃NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.7-2.05(3H，m)、2.15-2.4(1H，m)、2.31(1H，dd，J＝4.9和10.5Hz)、2.44(3H，s)、2.75-2.95(1H，m)、2.86(4H，s)、3.55(1H，dd，J＝6.1和10.5Hz)、3.85-4.1(2H，m)、4.35-4.5(1H，m)、6.74(1H，d，J＝8.4Hz)、7.05-7.35(7H，m)。
制造例16(2R，4R)-2-{2-〔4-溴-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷(示例化合物序号1-138)(a)(2R，4R)-2-{2-〔4-溴-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-1-乙氧基羰基-4-羟基吡咯烷将500毫克4-溴-2-(2-苯基乙基)苯酚溶于10毫升N，N-二甲基乙酰胺，在冰冷却下用220毫克叔丁醇钾和440毫克(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-乙氧基羰基-4-羟基吡咯烷进行和制造例1(a)步骤相同的反应，提取得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/2)进行精制，得到油状物的标题化合物280毫克(收率34％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，m)、1.75-2.6(4H，m)、2.85(4H，s)、3.4-3.75(1H，m)、3.42(1H，dd，J＝4.2和11.9Hz)、3.9-4.3(5H，m)、4.3-4.45(1H，m)、6.69(1H，d，J＝8.5Hz)、7.15-7.35(7H，m)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔4-溴-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷用280毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-2-{2-〔4-溴-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-1-乙氧基羰基-4-羟基吡咯烷、10毫升四氢呋喃、70毫克氢化锂铝进行和制造例1(b)步骤相同的反应，后处理所得的浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝5/1)进行精制，得到无色固体的标题化合物113毫克(收率46％)。
熔点63-66℃NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.7-2.05(3H，m)、2.1-2.35(1H，m)、2.29(1H，dd，J＝4.9ぉよび10.4Hz)、2.42(3H，s)、2.7-2.95(1H，m)、2.86(4H，s)、3.52(1H，dd，J＝6.1和10.4Hz)、3.9-4.05(2H，m)、4.35-4.5(1H，m)、6.70(1H，d，J＝8.4Hz)、7.15-7.35(7H，m)。
制造例17(2R，4R)-2-{2-〔5-氯-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-140)(a)(2R，4R)-2-{2-〔5-氯-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-二甲基氨基甲酰氧基-1-辛氧基羰基吡咯烷将680毫克5-氯-2-(2-苯基乙基)苯酚溶于10毫升N，N-二甲基乙酰胺，在冰冷却下加入360毫克叔丁醇钾，搅拌10分钟。往反应液中加入1000毫克(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-4-二甲基氨基甲酰氧基-1-辛氧基羰基吡咯烷，进行和制造例5(a)步骤相同的反应，提取得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行精制，得到油状物的标题化合物1.38克(收率91％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm0.8-1.0(3H，m)、1.15-1.45(10H，m)、1.45-1.7(2H，m)、1.75-2.15(2H，m)、2.25-2.7(2H，m)、2.7-3.0(4H，m)、2.85(3H，s)、2.87(3H，s)、3.53(1H，dd，J＝4.1和12.6Hz)、3.6-3.9(1H，m)、3.9-4.3(5H，m)、5.1-5.3(1H，m)、6.7-6.9(2H，m)、6.97(1H，d，J＝7.9Hz)、7.1-7.35(5H，m)。
(b)(2R，4R)-2-{2-〔5-氯-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷用1380毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-2-{2-〔5-氯-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-二甲基氨基甲酰氧基-1-辛氧基羰基吡咯烷、450毫克氢化锂铝、20毫升四氢呋喃进行和制造例1(b)步骤相同的反应，后处理所得的浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝5/1)进行精制，得到无色固体的标题化合物256毫克(收率30％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.6-1.8(1H，m)、1.8-2.05(2H，m)、2.1-2.3(1H，m)、2.22(1H，dd，J＝5.4和10.1Hz)、2.39(3H，s)、2.6-2.75(1H，m)、2.8-2.95(4H，m)、3.48(1H，dd，J＝6.3和10.1Hz)、3.9-4.1(2H，m)、4.35-4.5(1H，m)、6.75-6.9(2H，m)、6.99(1H，d，J＝7.8Hz)、7.1-7.35(5H，m)。
(C)(2R，4R)-2-{2-〔5-氯-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷盐酸盐将256毫克上述步骤(b)所得的(2R，4R)-2-{2-〔5-氯-2-(2-苯基乙基)苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷溶于5毫升乙酸乙酯，加入0.18毫升4N氯化氢-乙酸乙酯溶液。减压除去溶剂，所得油状物溶于10毫升乙酸乙酯，静置析出结晶。将其滤取，干燥，得到无色结晶的标题化合物183毫克(收率65％)。
熔点99-102℃NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm2.05-2.25(1H，m)、2.31(1H，dd，J＝5.9和13.8Hz)、2.35-2.65(2H，m)、2.8-3.0(5H，m)、2.86(3H，s)、3.7-3.9(1H，m)、3.9-4.25(3H，m)、4.55-4.7(1H，m)、6.82(1H，d，J＝1.9Hz)、6.85-7.0(1H，m)、7.02(1H，d，J＝8.0Hz)、7.1-7.35(5H，m)。
制造例18(2R，4R)-4-羟基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷盐酸盐(示例化合物序号1-13)(a)(2R，4R)-4-苄氧基-1-乙氧基羰基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}吡咯烷将500毫克2-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕苯酚溶于20毫升N，N-二甲基乙酰胺，在冰冷却下加入270毫克叔丁醇钾，搅拌15分钟。往反应液中加入1190毫克(2S，4R)-4-苄氧基-1-乙氧基羰基-2-〔2-(对甲苯磺酰氧基)乙基〕吡咯烷，进行和制造例5(a)步骤相同的反应，提取得到油状物。将其用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝4/1)进行精制，得到油状物的标题化合物860毫克(收率78％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，m)、1.75-2.1(2H，m)、2.2-2.6(2H，m)、2.8-3.0(4H，m)、3.43(1H，dd，J＝4.6和11.9Hz)、3.55-4.3(7H，m)、3.75(3H，s)、4.45(2H，s)、6.65-6.9(5H，m)、7.05-7.4(8H，m)。
(b)(2R，4R)-1-乙氧基羰基-4-羟基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}吡咯烷将853毫克上述步骤(a)所得的(2R，4R)-4-苄氧基-1-乙氧基羰基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}吡咯烷在6毫升乙醇中、用85毫克5％钯碳催化剂、在60℃、氢气气流下搅拌7小时，除去苄基。将反应液冷却，滤去催化剂，将滤液减压浓缩，所得浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物650毫克(收率93％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，m)、1.7-2.3(3H，m)、2.3-2.6(1H，m)、2.8-3.0(4H，m)、3.46(1H，dd，J＝4.6和11.9Hz)、3.5-3.9(1H，m)、3.78(3H，s)、3.95-4.3(5H，m)、4.35-4.5(1H，m)、6.7-6.95(5H，m)、7.1-7.3(3H，m)。
(C)(2R，4R)-4-羟基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷用640毫克上述步骤(b)所得的(2R，4R)-1-乙氧基羰基-4-羟基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}吡咯烷、176毫克氢化锂铝、30毫升四氢呋喃进行和制造例1(b)步骤相同的反应，后处理所得浓缩物用硅胶柱层析(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝10/1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物523毫克(收率95％)。NMR波谱(270MHz、CDCl3)δppm1.7-2.5(5H，m)、2.48(3H，s)、2.8-3.0(5H，m)、3.59(1H，dd，J＝5.9和10.6Hz)、3.78(3H，s)、3.9-4.2(2H，m)、4.4-4.5(1H，m)、6.7-7.0(5H，m)、7.1-7.3(3H，m)。
(d)(2R，4R)-4-羟基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷盐酸盐将520毫克上述步骤(c)所得的(2R，4R)-4-羟基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷溶于5毫升二烷，加入1.1毫升4N氯化氢-二烷溶液。减压除去溶剂，所得油状物溶于2毫升二氯甲烷，加入40毫升乙酸乙酯，在室温下静置析出结晶。将其滤取，干燥，得到无色结晶的标题化合物420毫克(收率73％)。
熔点100-102℃NMR波谱(400MHz、CDCl3+D2O)δppm2.0-2.2(1H，m)、2.3-2.65(3H，m)、2.75-3.1(5H，m)、2.88(3H，s)、3.77(3H，s)、3.8-4.3(4H，m)、4.55-4.7(1H，m)、6.7-6.8(3H，m)、6.83(1H，d，J＝8.1Hz)、6.92(1H，t，J＝7.3Hz)、7.1-7.3(3H，m)。制剂例1胶囊剂制造例3的化合物 20.0毫克乳糖 158.7玉米淀粉 70.0硬脂酸镁 1.3250毫克将上述处方的粉末混合，通过60目的筛后，将粉末每250毫克装入3号明胶胶囊，制成胶囊剂。
制剂例2
片剂制造例3的化合物 20.0毫克乳糖 154.0玉米淀粉 25.0硬脂酸镁 1.0200毫克将上述处方的粉末混合，装入压片机进行压片，制成1片200毫克的片剂。
此片剂可以根据需要包上糖衣。
产业上的利用可能性上述具有一般式(I)的化合物具有优良的胰腺炎抑制作用，毒性弱，作为胰腺炎的治疗药或预防药(优选作为治疗药)很有用。此外，R4为酰氧基-杂环基(特别是脂肪族酰氧基-吡咯烷基)的化合物具有对胃刺激性小的特性。
将本发明的化合物(I)及其药理学上允许的盐类作为胰腺炎治疗药或预防药使用时，可以将其自身或和适当的药理学上允许的赋形剂、稀释剂混合，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等口服给予，或者制成注射剂非口服给予。
这些制剂，可以用赋形剂(例如，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等的糖衍生物，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉的淀粉衍生物，如结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内交联羧甲基纤维素钠的纤维素衍生物，阿拉伯胶，右旋糖酐，出芽短梗孢糖，如轻质硅酸酐、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁的硅酸盐衍生物，如磷酸钙的磷酸盐衍生物，如碳酸钙的碳酸盐衍生物，如硫酸钙的硫酸盐衍生物等)、粘合剂(例如上述的赋形剂，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇等)、崩解剂(例如上述的赋形剂，如croscarmellose钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮的化学修饰淀粉、纤维素衍生物等)、润滑剂(例如滑石，硬脂酸，如硬脂酸钙、硬脂酸镁的硬脂酸金属盐，胶态硅石，如蜂蜡、鲸蜡的蜡类，硼酸，乙二醇，如富马酸、己二酸的羧酸类，如苯甲酸钠的羧酸钠盐，如硫酸钠的硫酸盐类，亮氨酸，如月桂基硫酸钠，月桂基硫酸镁的月桂酰基硫酸盐，如硅酸酐、硅酸水合物的硅酸类，上述赋形剂中的淀粉衍生物等)、稳定剂(例如，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯的对羟基苯甲酸酯类，如氯丁醇、苄醇、苯基乙醇的醇类，氯化苄烷铵，如苯酚、甲酚的酚类，硫柳撒；乙酸酐，山梨酸等)、矫味剂(例如通常使用的甜味剂，酸味剂，香料等)、稀释剂、注射用溶剂(例如水、乙醇、甘油等)等添加剂按已知的方法制造。其用量因症状、年龄、给药方法等而异，但对于成人，口服给药时每次最少1毫克(优选10毫克)、最多1000毫克(优选500毫克)，静脉内给药时每次最少0.5毫克(优选5毫克)、最多500毫克(优选250毫克)，根据症状，每天给予1～3次。
权利要求
1.一种用于胰腺炎治疗或预防的组合物，其特征在于含具有一般式
〔式中，R1表示氢原子或卤素原子；R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子或C1-C4的烷氧基；R4表示可被取代的、可含有氧原子或硫原子的5至6元环氨基(该取代基，作为碳原子上的取代基，表示羟基或可含有双键的C1-C20脂肪族酰氧基，作为氮原子上的取代基，表示C1-C4的烷基)；A表示C1-C4的亚烷基〕的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
2.根据权利要求1的组合物，其有效成分是R1为氢原子、氟原子或氯原子的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
3.根据权利要求1的组合物，其有效成分是R1为氢原子或氟原子的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
4.根据权利要求1～3任一项的组合物，其有效成分是R2和R3相同或不同、表示氢原子、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
5.根据权利要求1～3任一项的组合物，其有效成分是R2为氢原子、氟原子或氯原子，R3为甲氧基的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
6.根据权利要求1～3任一项的组合物，其有效成分是R2为氢原子或氟原子，R3为甲氧基的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
7.根据权利要求1～6任一项的组合物，其有效成分是R4为可被取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基(该取代基，作为碳原子上的取代基，表示羟基、C2-C5脂肪族酰氧基、C8-C18脂肪族酰氧基、丙烯酰基、巴豆酰基、油酰基或亚油酰基，作为氮原子上的取代基，表示甲基或乙基)的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
8.根据权利要求1～6任一项的组合物，其有效成分是R4为可被取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基(该取代基，作为碳原子上的取代基，表示羟基或C8-C18脂肪族酰氧基，作为氮原子上的取代基，表示甲基)的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
9.根据权利要求1～6任一项的组合物，其有效成分是R4为2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-2-哌啶基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、2-吗啉基或4-甲基-2-吗啉基的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
10.根据权利要求1～6任一项的组合物，其有效成分是R4为2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基或1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
11.根据权利要求1～10任一项的组合物，其有效成分是A为C1-C3亚烷基的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
12.根据权利要求1～10任一项的组合物，其有效成分是A为亚甲基或亚乙基的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
13.根据权利要求1～10任一项的组合物，其有效成分是A为亚乙基的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
14.根据权利要求1的组合物，其有效成分为4-羟基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷、2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷、2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷、4-癸酰氧基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、4-癸酰氧基-2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、4-癸酰氧基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、4-月桂酰氧基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷、2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷、2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷或它们药理学上允许的盐。
15.一种胰腺炎的治疗或预防方法，其特征在于对恒温动物给予有效量具有一般式
〔式中，R1表示氢原子或卤素原子；R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子或C1-C4的烷氧基；R4表示可被取代的、可含有氧原子或硫原子的5至6元环氨基(该取代基，作为碳原子上的取代基，表示羟基或可含有双键的C1-C20脂肪族酰氧基，作为氮原子上的取代基，表示C1-C4的烷基)；A表示C1-C4的亚烷基〕的二芳香基烷烃衍生物或其药理学上允许的盐。
16.根据权利要求15的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中，R1为氢原子、氟原子或氯原子。
17.根据权利要求15的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中，R1为氢原子或氟原子。
18.根据权利要求15～17任一项的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中，R2和R3相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基。
19.根据权利要求15～17任一项的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中，R2为氢原子、氟原子或氯原子，R3为甲氧基。
20.根据权利要求15～17任一项的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中，R2为氢原子或氟原子，R3为甲氧基。
21.根据权利要求15～20任一项的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中，R4为可被取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基(该取代基，作为碳原子上的取代基，表示羟基、C2-C5脂肪族酰氧基、C8-C18脂肪族酰氧基、丙烯酰基、巴豆酰基、油酰基或亚油酰基，作为氮原子上的取代基，表示甲基或乙基)。
22.根据权利要求15～20任一项的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中，R4为可被取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基(该取代基，作为碳原子上的取代基，表示羟基或C8-C18脂肪族酰氧基，作为氮原子上的取代基，表示甲基)。
23.根据权利要求15～20任一项的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中，R4为2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-辛酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-棕榈酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-2-哌啶基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、2-吗啉基或4-甲基-2-吗啉基。
24.根据权利要求15～20任一项的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中，R4为2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基、4-羟基-2-吡咯烷基、4-癸酰氧基-2-吡咯烷基、4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基、1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基或1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基。
25.根据权利要求15～24任一项的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中A为C1-C3亚烷基。
26.根据权利要求15～24任一项的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中A为亚甲基或亚乙基。
27.根据权利要求15～24任一项的胰腺炎治疗或预防方法，在一般式(I)中A为亚乙基。
28.根据权利要求15的胰腺炎治疗或预防方法，一般式(I)的化合物为4-羟基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷、2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷、2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-羟基-1-甲基吡咯烷、4-癸酰氧基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、4-癸酰氧基-2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、4-癸酰氧基-2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、4-月桂酰氧基-2-{2-〔2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-1-甲基吡咯烷、2-{2-〔4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷、2-{2-〔2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷或2-{2-〔4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基〕乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷。
全文摘要
具有一般式I〔式中,R
文档编号A61K31/40GK1245426SQ97181573
公开日2000年2月23日 申请日期1997年11月27日 优先权日1996年11月28日
发明者浅井史敏, 藤本光一 申请人:三共株式会社