五氟苯磺酰胺及其类似物的制作方法

专利名称：五氟苯磺酰胺及其类似物的制作方法
导言发明的领域本发明涉及五氟苯磺酰胺衍生物及其类似物，和它们用作药理活性剂方面的用途。
背景技术：
人类的许多疾病是由失控的或反常的细胞增殖过程引起的。这些疾病中最常见的是癌症，它是以无限制生长、缺乏分化和会侵袭局部组织及会转移为特征的各种细胞恶性肿瘤的通称。这些赘生的恶性肿瘤以不同的侵袭程度影响体内的每个组织和器官。在过去的数十年中已开发了众多的药物以治疗各种类型的癌症。最常用的抗癌药的类型包括DNA-烷基化试剂(如环磷酰铵、异环磷酰胺)、抗代谢物(如氨基甲叶酸，一种叶酸拮抗剂；和5-氟尿嘧啶，一种嘧啶拮抗剂)、微管中断剂(如长春酸碱、长春碱、paclitaxel)、DNA插入剂(如阿霉素、正定霉素、顺氯氨铂)以及激素治疗剂(如它莫西芬、氟硝丁酰胺)。理想的抗肿瘤药物要能选择性地杀死癌细胞，对非肿瘤细胞的毒性相比要具有宽的治疗指数。即使长期暴露在药物中以后它也应保留对肿瘤细胞的疗效。令人遗恨的是，现有的化学治疗剂中没有一种具有理想的形象(profile)。许多治疗剂具有很窄的治疗指数，实际上无一例外暴露在稍低于亚致死浓度的化学治疗剂下癌细胞会对这种治疗剂产生抗药性，并且常常对数种其它抗肿瘤剂产生交叉抗药性。
牛皮癣是一种以干鳞疤和斑为症状的常见慢性皮肤病，它常被认为是不正常的细胞增殖导致的。该疾病是表皮的过渡增殖和角化细胞的不完全分化形成的。牛皮癣常出现在头皮、肘、膝、背、股、指甲、眉毛和生殖区，其严重的程度由轻微至非常虚弱(debilitating)，形成牛皮癣关节炎、脓疱牛皮癣和表皮剥脱的牛皮癣皮炎。牛皮癣是不治之症，对较轻的病症常使用局部皮质类固醇进行治疗。但是更严重的症状可用抗增殖剂(如抗代谢的氨基甲叶酸、DNA合成抑制剂羟基脲和微管干扰剂秋水仙碱)进行治疗。
与不正常的高水平细胞增殖有关的其它疾病包括再狭窄(涉及血管平滑肌细胞)，发炎性疾病状态(涉及内皮细胞、发炎细胞和肾小球细胞)，冠状动脉梗塞(涉及心肌细胞)，肾小球性肾炎(涉及肾细胞)，移殖排斥(涉及内皮细胞)，传染性疾病，如HIV传染和疟疾(涉及某些免疫细胞和/或其它传染细胞)等。使用本发明组合物和化合物也易于对传染和寄生因子本身(细菌、锥虫、真菌)进行选择性增殖控制。
因此，本发明的目的之一是提供一种化合物，它对活性分裂细胞直接或间接地具有毒性，适用于治疗癌症、病毒或细菌感染、血管再狭窄、炎性疾病、自体免疫性疾病和牛皮癣。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗所述疾病的治疗组合物。
本发明再一个目的是提供一种杀灭活性增殖细胞如癌细胞、细菌或内皮细胞，并治疗所有类型的癌症、感染、炎症和一般增殖疾病的方法。本发明另一个目的是提供一种治疗存在快速增殖细胞的其它医学疾病(如牛皮癣和其它皮肤病)的方法。
本领域的普通技术人员从下面的描述和权利要求可清楚地了解本发明的其它目的、特征和优点。
发明的概述本发明提供涉及新的五氟苯基磺酰胺衍生物及其类似物的方法和组合物，及其作为药理活性试剂的用途。发现该组合物特别适用于作为药物试剂用于治疗疾病，尤其是癌症、细菌感染和牛皮癣，或作为先导(lead)化合物用于开发这类药物。
在一个实例中，本发明提供通式Ⅰ化合物的药学用途以及通式Ⅰ化合物的药学上可接受的组合物，或其生理上可接受的盐
式中Y是-S(O)-或-S(O)2-；Z是-NR1R2或-OR3，其中R1和R2分别选自氢，取代或未取代的(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)烷氧基，取代或未取代的(C3-C6)烯基，取代或未取代的(C2-C6)杂烷基，
取代或未取代的(C3-C6)杂烯基，取代或未取代的(C3-C6)炔基，取代或未取代的(C3-C8)环烷基，取代或未取代的(C5-C7)环烯基，取代或未取代的(C5-C7)环二烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳基-(C3-C8)环烷基，取代或未取代的芳基-(C5-C7)环烯基，取代或未取代的芳氧基-(C3-C8)环烷基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷氧基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的芳基-(C3-C6)烯基，取代或未取代的芳氧基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳氧基-(C2-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷氧基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基-(C3-C6)烯基，取代或未取代的杂芳氧基-(C1-C4)烷基，以及取代或未取代的杂芳氧基-(C2-C4)杂烷基，其中，R1和R2可被连接基团E连接成下式的取代基；
(式中E表示一根键、C1-C4的亚烷基或C1-C4的亚杂烷基)以及由R1、E、R2和氮形成的不超过8个原子的环，或者较好的是R1和R2共价地连接成一部份并与NR1R2的氮原子形成5元或6元杂环；R3是取代或未取代的芳基或杂芳基。
烷基、烷氧基、烯基、杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和环二烯基的取代基的数量为0至(2N+1)，其中N是这种残基中的碳原子总数，它们可分别选自-H-OH-O-(C1-C10)烷基=O-NH2-NH-(C1-C10)烷基-N[(C1-C10)烷基]2-SH-S-(C1-C10)烷基-卤素-Si[(C1-C10)烷基]3。
芳基和杂芳基的取代基的数量为0至芳环体系上剩余化合价(open valences)的总数，它们可分别选自-卤素-OH-O-R’-O-C(O)-R’-NH2-NHR’-NR’R”-SH-SR’-R’-CN-NO2-CO2H-CO2R’-CONH2-CONH-R’
-CONR’R”-O-C(O)-NH-R’-O-C(O)-NR’R”-NH-C(O)-R’-NR”-C(O)-R’-NH-C(O)OR’-NR”-C(O)-R’-NH-C(NH2)=NH-NR’-C(NH2)=NH-NH-C(NH2)=NR’-S(O)-R’-S(O)2-R’-S(O)2-NH-R’-S(O)2-NR’R”-N3-CH(Ph)2取代或未取代的芳氧基取代或未取代的芳基氨基取代或未取代的杂芳基氨基取代或未取代的杂芳氧基取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷氧基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷氧基全氟(C1-C4)烷氧基，以及全氟(C1-C4)烷基；取代基中的R’和R”分别选自取代或未取代的(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)杂烷基，取代或未取代的(C2-C6)烯基，取代或未取代的(C2-C6)杂烯基，取代或未取代的(C2-C6)炔基，取代或未取代的(C3-C8)环烷基，取代或未取代的(C3-C8)杂环烷基，
取代或未取代的(C5-C6)环烯基，取代或未取代的(C5-C6)环二烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的芳基-(C2-C6)烯基，取代或未取代的芳氧基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳氧基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基-(C2-C6)烯基，取代或未取代的杂芳氧基-(C1-C4)烷基，以及取代或未取代的杂芳氧基-(C2-C4)杂烷基。
在芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地用通式-T-C(O)-(CH2)n-U-的取代基所取代，该通式中T和U分别选自N、O和C,n=0-2。或者，在芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地用通式-A-(CH2)p-B-的取代基取代，该通式中A和B分别选自C、O、N、S、SO、SO2和SO2NR’,p=1-3。如此形成的新的环中的一根单键可任选地被一根双键所取代。或者，在芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可任选地被通式-(CH2)q-X-(CH2)r-的取代基所取代，该通式中q和r分别为1-3,X选自O、N、S、SO、SO2和SO2NR’。在SO2NR’中的取代基R’选自氢或(C1-C6)烷基。
在另一个实例中，本发明提供一种含上述通式Ⅰ化合物的药物组合物的新的使用方法。本发明提供治疗病变(如癌症、细菌感染和牛皮癣)的新方法，包括向病人给药一种或多种本发明组合物的有效制剂。
在另一个实例中，本发明提供一种化学稳定的药理活性的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐
通式中，Y是-S(O)-或-S(O2)-；Z是NR1R2，其中R2是任意取代的芳基或杂芳基，R1选自氢，取代或未取代的(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)烷氧基，取代或未取代的(C3-C6)烯基，取代或未取代的(C2-C6)杂烷基，取代或未取代的(C3-C6)杂烯基，取代或未取代的(C3-C6)炔基，取代或未取代的(C3-C8)环烷基，取代或未取代的(C5-C7)环烯基，取代或未取代的(C5-C7)环二烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳基-(C3-C8)环烷基，取代或未取代的芳基-(C5-C7)环烯基，取代或未取代的芳氧基-(C3-C8)环烷基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷氧基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的芳基-(C3-C6)烯基，取代或未取代的芳氧基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳氧基-(C2-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷氧基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基-(C3-C6)烯基，取代或未取代的杂芳氧基-(C1-C4)烷基，以及取代或未取代的杂芳氧基-(C2-C4)杂烷基，其中，R1和R2可被连接基团E连接成下式的取代基；
(式中E表示一根键、C1-C4的亚烷基或C1-C4的亚杂烷基)以及由R1、E、R2和氮形成的不超过8个原子的环，或者较好的是R1和R2共价地连接成一部份并与NR1R2的氮原子形成5元或6元杂环；条件是当Y是-S(O2)-并且R1是氢或甲基时，R2是取代的苯基或杂芳基；当Y是-S(O2)-并且R2是选自1-萘基、5-喹啉基或4-吡啶基的环体系时，R1不为氢或者R2被至少一个非氢取代基所取代；当Y是-S(O2)-、R2是苯基，并且R1是将-NR1R2-的氮原子连接在所述苯环相对于磺酰氨基2-位上，形成1,2,3,4-四氢喹啉体系的亚丙基时，如此形成的并环体系上的一个或多个剩余的价键被至少一个非氢取代基所取代；当Y是-S(O2)-，并且R2是被3-(1-羟乙基)、3-二甲基氨基、4-二甲基氨基、4-苯基、3-羟基、3-羟基-4-二乙基氨基甲基、3,4-亚甲基二氧基、3,4-亚乙基二氧基、2-(1-吡咯基)或2-甲氧基-4-(1-吗啉代)取代的苯基时，R1不为氢，或者当R1是氢时，在R2苯环上的一根或多根剩余价键被非氢取代基所取代；当Y是-S(O2)-,R2是2-甲基苯并噻唑-5-基、6-羟基-4-甲基嘧啶-2-基、3-甲酯基吡嗪-2-基、5-甲酯基吡嗪-2-基、4-乙酯基-1-苯基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-5-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-三氟甲基-1,3,4-噻二唑(thiadiazol)-5-基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-甲基噻唑-2-基、6,7-二氢茚-5-基、7-氯-5-甲基-1,8-二氮杂萘-2-基、5,7-二甲基-1,8-二氮杂萘基或3-氰基吡唑-4-基时，R1是非氢基团。
发明的详细描述除非另有说明，否则术语“烷基”的本身或作为其它取代基的一部分是指具有指定碳原子数(即C1-C10指1-10个碳)的直链或支链的烃基团(包括二元或多元残基)，它包括直链或支链的基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基及正戊基、正己基、2-甲基戊基、1,5-二甲基己基、1-甲基-4-异丙基己基的同系物和异构体等。术语“亚烷基”的本身或作为其它取代基的一部分指由烷烃形成的二价残基，其例子有-CH2CH2CH2CH2-。“低级烷基”是一种短链烷基，一般具有6个或更少的碳原子。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与其它术语组合在一起指由指明碳原子数及一个或两个选自O、N或S的杂原子组成的稳定的直链或支链残基，其中氮原子和硫原子可任意地被氧化，并且氮杂原子可任意地被季铵化。杂原子可被置于杂烷基的任何位置，包括被置于杂烷基的其余部分和它连接的片断之间，以及连接在杂烷基的最未端碳原子上。杂烷基的例子包括-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-O-CH2-CH2-CH2-NH-CH3和-CH2-CH2-S(O)2-CH3。可连续具有高达两个杂原子，例如-CH2-NH-OCH3。术语“亚杂烷基”的本身或作为其它取代基的一部分指由杂烷基形成的二价残基，其例子有-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-。
除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合在一起分别指“烷基”和“杂烷基”的环的形式。环烷基的例子包括环戊基、环己基、环庚基等。杂环烷基的例子包括1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，否则术语“烯基”单独使用或与其它术语一起使用指具有指定碳原子数的一元不饱和或二元不饱和的稳定的直链或支链烃基，它的例子包括乙烯基、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、异戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基及其高级同系物和异构体。由烯烃形成的两价基团的例子有-CH=CH-CH2-。
除非另有说明，否则术语“杂烯基”本身或与其它术语组合在一起指由指定碳原子数和一个或两个选自O、N或S的杂原子组成的一元不饱和或二元不饱和的稳定的直链或支链烃基，并且其中氮原子和硫原子可任意地被氧化，氮杂原子可任意地被季铵化。高达两个杂原子可连续地放置。它的例子包括-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3和-CH2-CH=CH-CH2-SH。
除非另有说明，否则术语“炔基”单独使用或与其它术语一起使用指具有指定碳原子数并含有一个或二个碳-碳三键的稳定的直链或支链烃基，例如乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、4-丁-1-炔基及其高级同系物和异构体。
除非另有说明，否则术语“烷氧基”单独使用或与其它术语一起使用指通过氧原子与分子的其余部分连接的上述烷基，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基及其高级同系物和异构体。
除非另有说明，否则术语“卤素”(″halo″or″halogen″)本身或作为其它取代基的一部分指氟、氯、溴或碘原子。
除非另有说明，否则术语“芳基”单独使用或与其它术语一起使用指苯基、1-萘基或2-萘基。在每一种这些环体系中最大允许的取代基数量分别为5个、6个和7个。取代基选自上面所列的可接受的取代基。
除非另有说明，否则术语“杂芳基”本身或作为其它取代基的一部分指未取代或取代的、稳定的、单环或二环杂芳环体系，它包括碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子，其中氮杂原子和硫杂原子可任意地被氧化，氮原子可任意地被季铵化。除非另有说明，否则杂环体系可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子上进行连接。该杂环体系可被1-4个分别选自上述可接受的芳香取代基所取代或不取代。这种杂环的例子包括2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基(purinyl)、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括这些化合物与相对无毒性的酸或碱的盐，所述酸或碱取决于具体式Ⅰ化合物上的特定的取代基。当式Ⅰ化合物含有相对酸性的官能团时，通过中性形式的化合物Ⅰ与足量的所需的碱(纯粹的碱或在合适的惰性溶剂中)接触可获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐、或类似的盐。当式Ⅰ化合物含有相对碱性的官能团时，通过中性形式的化合物Ⅰ与足量的所需的酸(纯粹的酸或在合适的惰性溶剂中)接触可获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括那些由无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等)形成的盐以及由相对无毒性的有机酸(如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等)形成的盐。还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐及有机酸(如葡糖酸或galactunoric酸等，参见例如Berge,S.M.等“Pharmaceutical Salts”,Journal of PharmaceuticalScience,Vol.66,page1-19(1977))的盐。某些式Ⅰ化合物同时含有碱性或酸性官能团，使得该化合物能转化成碱加成盐或酸加成盐。
通过与碱或酸接触并用常规方法分离母体(parent)化合物，可再生游离的碱形态。化合物的母体形态与各种盐形态的某些物理性能(如在极性溶剂中的溶解度)不相同，但是从本发明的目的看化合物的盐与其母体形态是等同的。
本发明的某些化合物可以未溶剂化的形态以及以溶剂化的形态(包括水合形态)存在。一般来说，溶剂化的形态与未溶剂化的形态是等同的，均包括在本发明范围内。
本发明某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)；本发明的范围包括外消旋化合物、非对映异构体和单个的同分异构体。
本发明化合物还可在构成化合物的一个或多个原子上具有非天然的同位素部份。例如，可以用放射性同位素(如氚(3H)或碳-14(14C))标记该化合物。本发明的范围包括本发明化合物的各种同位素形式，无论其是放射性的或非放射性的。
在式Ⅰ化合物的药物组合物的各种较好的实例中，Y是S(O2),Z是NR1R2，式中R1是氢或甲基、R2是取代的苯基，较好是如下所述的一取代物、二取代物或三取代物。在一组较好的化合物中，Y是S(O2),Z是NR1R2，式中R1是氢或甲基，R2是苯基，较好是在对位被一个下述基团取代羟、氨基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基氨基和[二(C1-C10)烷基]氨基，并具有高达4个其它取代基的苯基，所述高达4个其它取代基分别选自氢、卤素、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基和[二(C1-C10)烷基]氨基。较好的还有R1和R2之间无连接基团E的式Ⅰ化合物。
本发明药学方法的药物组合物和化合物的说明性例子包括2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基亚磺酰氨基苯；4-二甲基氨基-1-五氟苯基亚磺酰氨基苯；4-甲基-6-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基嘧啶；4,6-二甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基嘧啶；2-五氟苯基磺酰氨基噻吩；3-五氟苯基磺酰氨基噻吩；3-五氟苯基磺酰氨基吡啶；4-五氟苯基磺酰氨基吡啶；4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-乙基五氟苯基磺酰氨基)-苯；4-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-甲氧基-1,3-二氟-5-五氟苯基磺酰氨基苯；4-环丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-氟-4-环丙基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-羟基-4-环丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-羟基-2,3-亚甲基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1-羟基-2,3-亚乙基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1-羟基-2,3-羰基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1,3-二羟基-2-乙氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1-五氟苯基磺酰吲哚；1-五氟苯基磺酰(2,3-二氢)吲哚；1-五氟苯基磺酰(1,2-二氢)喹啉；1-五氟苯基磺酰(1,2,3,4-四氢)喹啉；3,4-二氟-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-三氟甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氯-5-五氟苯基磺酰氨基吡啶；2-羟基-1-甲氧基-4-[N-5-羟基-1-戊基)五氟苯基磺酰氨基]苯；4-(1,1-二甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯；3-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-硝基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基-3-(三氟甲基)苯；4-甲氧基-1-[N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基]苯；1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；4-甲氧基-1-(N-(4-戊烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯；1-[N-(2,3-二羟基丙基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯；1-(N-3,4-二羟基丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；1-(N-(4,5-二羟基戊基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；1-(N-(4-羟基丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；4-甲氧基-1-(N-(5-羟基戊基)五氟苯基磺酰氨基)苯；
3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-五氟苯基磺酰氨基-4-苯氧基苯；6-五氟苯基磺酰氨基喹啉；2,3-二氢-5-五氟苯基磺酰氨基吲哚；5-五氟苯基磺酰氨基苯并[a]噻吩；5-五氟苯基磺酰氨基苯并[a]呋喃；3-羟基-4-(1-丙烯基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-苄氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-甲基巯基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-烯丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-五氟苯基磺酰氨基-4-丙氧基苯；4-(1-甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-亚甲基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二甲氧基-4-五氟甲基磺酰氨基苯；4-(N,N-二乙基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-氨基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基吲唑；4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯；1,2-二羟基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；3,5-二甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；7-羟基-2-五氟苯基磺酰氨基萘；3-苯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-(1-吗啉代)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三甲氧基苯；2-羟基-1,3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二羟基-3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三羟基苯；3-羟基-5-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3,5-二羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氟-1-甲氧基-4-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯；盐酸4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基吡啶；以及2-苯胺基-3-五氟苯基磺酰氨基吡啶。
本发明药学方法的最好的药物组合物和化合物的例子包括4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-亚乙基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐；4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二甲基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基吲哚；4-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯；4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；以及3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
本发明提供某些具有一种或多种有价值的生物活性(如药理性能、毒性、代谢性能等)的新的通式Ⅰ化合物。本发明该实例的化合物的例子包括2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基亚磺酰氨基苯；
4-二甲基氨基-1-五氟苯基亚磺酰氨基苯；4-甲基-6-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基嘧啶；4,6-二甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基嘧啶；2-五氟苯基磺酰氨基噻吩；3-五氟苯基磺酰氨基噻吩；3-五氟苯基磺酰氨基吡啶；4-五氟苯基磺酰氨基吡啶；4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-乙基五氟苯基磺酰氨基)苯；4-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-甲氧基-1,3-二氟-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1-羟基-2,3-亚甲基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1-羟基-2,3-亚乙基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1-羟基-2,3-羰基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1,3-二羟基-2-乙氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1-五氟苯基磺酰吲哚；1-五氟苯基磺酰(2,3-二氢)吲哚；1-五氟苯基磺酰(1,2-二氢)喹啉；1-五氟苯基磺酰(1,2,3,4-四氢)喹啉；3,4-二氟-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-三氟甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氯-5-五氟苯基磺酰氨基吡啶；2-羟基-1-甲氧基-4-[N-5-羟基-1-戊基)五氟苯基磺酰氨基]苯；4-(1,1-二甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯；3-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-硝基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基-3-(三氟甲基)苯；4-甲氧基-1-[N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基]苯；1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；4-甲氧基-1-(N-(4-戊烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯；1-[N-(2,3-二羟基丙基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯；1-(N-(3,4-二羟基丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；1-(N-(4,5-二羟基戊基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；1-(N-(4-羟基丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；4-甲氧基-1-(N-(5-羟基戊基)五氟苯基磺酰氨基)苯；3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-五氟苯基磺酰氨基-4-苯氧基苯；4-苄氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-甲基巯基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-丙烯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-五氟苯基磺酰氨基-4-丙氧基苯；4-(1-甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-亚甲基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二甲氧基-4-五氟甲基磺酰氨基苯；4-(N,N-二乙基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-氨基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基吲唑；4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯；1,2-二羟基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；3,5-二甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；7-羟基-2-五氟苯基磺酰氨基萘；3-苯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-(1-吗啉代)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三甲氧基苯；2-羟基-1,3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二羟基-3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三羟基苯；4-环丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-氟-4-环丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；6-五氟苯基磺酰氨基喹啉；2,3-二氢-5-五氟苯基磺酰氨基吲哚；5-五氟苯基磺酰氨基苯并[a]噻吩；5-五氟苯基磺酰氨基苯并[a]呋喃；3-羟基-4-(1-丙烯基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-羟基-5-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3,5-二羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氟-1-甲氧基-4-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯；盐酸4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；以及2-苯胺基-3-五氟苯基磺酰氨基吡啶。
本发明该实例的较好的化合物具有特殊的药理性能。本发明该实例的最好的化合物包括4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-亚乙基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐；4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二甲基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
5-五氟苯基磺酰氨基吲哚；4-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯；4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；以及3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
合成流程Ⅰ合成五氟苯基磺酰胺，磺酸酯，亚磺酰胺和亚磺酸酯
磺酰胺
磺酸酯
亚磺酰胺
亚磺酸酯流程Ⅱ供选择的另一合成N,N-二取代的五氟苯基磺酰胺流程
流程Ⅲ合成酚
X=1-3本发明提供多种本发明化合物和组合物的制备方法。在一个通例中，这些方法包括在五氟苯基磺酰氯和胺反应形成所需的化合物的条件下，使五氟苯基磺酰氯与通式为R1R2NH的胺结合，随后分离化合物。
具有通式结构1或3(流程Ⅰ)的化合物可在溶剂(如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚、甲苯或苯)中在碱(如吡啶、对二甲基氨基吡啶、三乙胺、碳酸钠或碳酸钾)的存在下通过合适的原料胺分别与五氟苯基磺酰氯或五氟苯基亚磺酰氯反应制得。吡啶本身也可作为溶剂。较好的溶剂是吡啶和DMF。较好的碱是吡啶、三乙胺和碳酸钾。该反应可在0-100℃的温度范围内，通常在环境温度下进行。
通式结构Ⅰ的化合物也可在惰性气氛(如氩气或氮气)下在溶剂(如苯、甲苯、DMF或THF)中，用碱(如LDA、NaH、dimsyl盐、烷基锂、碳酸钾)用含离去基团(leaving gronp)(如Cl、Br、MsO-、TsO-、TFAO-，在流程Ⅱ中用E表示)的烷基化基团处理原料磺酰胺(流程Ⅱ)获得。该反应的较好的溶剂是THF，较好的碱是双(三甲基甲硅烷基)酰胺(amide)锂。该反应可在0-100℃的温度范围内，通常在环境温度下进行。
磺酸酯(2)和亚磺酸酯(4)可在溶剂(如THF、DMF、甲苯或苯)中在碱(如吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或4-二甲基氨基吡啶)的存在下使合适的原料酚分别与五氟苯基磺酰氯或五氟苯基亚磺酰氯反应制得。吡啶本身也可用作溶剂。较好的溶剂是吡啶和DMF，较好的碱是碳酸钠和碳酸钾。该反应可在0-100℃的温度范围内，通常在环境温度下进行。
通式结构5的化合物(其中Ar是芳基，x为0-3)可在-45～30℃的温度范围内在惰性气氛下在低极性溶剂(如己烷或CH2Cl2)中使相应的甲酯(流程Ⅲ)与三溴化硼反应制得。在一个较好的实例中，该反应是在约30℃在CH2Cl2中进行的。
有时，用于流程Ⅰ-Ⅲ所示反应的物料会含有与给定反应的条件不直接相容的官能团(如氨基、羟基或羧基)。在这种情况下，这些基团可用合适的保护基团进行保护，在反应后用已知的方法(如T.W.Green和P.G.M.Wuts Protective Groupsin Organic Synthesis,Second Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述的方法)除去该保护基团，恢复原来的官能度。
用作本发明初始原料的化合物可市售购得。或者用本领域的普通技术人员熟知的标准方法容易地合成得到。
某些式Ⅰ化合物以立体异构体的方式存在，本发明包括这些化合物的所有活性立体异构体形态。在光学活性异构体的情况下，这类化合物可使用上面所述的方法由其相应的光学活性前体制得，或通过分离其外消旋混合物得到。可使用本领域的普通技术人员熟知的各种技术，如色谱法、重复重结晶法得到的不对称盐或衍生(derivatization)法，进行所述的分离。
酸性或碱性的式Ⅰ化合物可分别与各种无机和有机酸或碱形成各种盐。这些盐必须是药学上可接受的，以便向哺乳动物给药。本发明酸性化合物的盐可在水或合适的有机溶剂中通过用适当摩尔量所选的无机或有机碱处理该酸化合物，随后蒸发溶剂以获得盐而容易地制得。本发明碱性化合物的酸加成盐可类似地用所需的无机或有机酸进行处理，随后蒸去溶剂并分离而制得。
本发明化合物可用各种方法进行标记。例如，以放射性同位素(如氚和14C同位素)方式提供化合物。同样，这些化合物可有利地与各种被连接化合物共价地或非共价地连接在一起，所述被连接化合物可以形成药物前体，或者作为载体、标记、助剂、助活性剂、稳定剂等。因此，具有必要结构限定的化合物包括直接地或非直接地(如通过连接分子)与这种被连接化合物相连接的这类化合物。
可使用本发明化合物和组合物治疗(预防或治疗)各种病症(indications)。例如，发现本发明化合物和组合物是细胞增殖的有效调节剂。在体内或体外的体内方法用一种或多种有效量的本发明组合物或化合物与目标细胞接触可限制细胞的生长。使用细胞和动物模型评价细胞生长的抑制性和细胞毒性可分析化合物调节细胞增殖的能力，所述模型在测定化合物对细胞生长效力的领域中是已知的，但可参考S.A.Ahmed等(1994)J.Immunol.Methods170:211-224中所例举的方法。
可使用本发明化合物和组合物进行治疗的症状包括任何不合需求的细胞生长状态，它包括各种肿瘤疾病、非正常细胞增殖和转移疾病，其中可涉及各种细胞类型，包括癌症如卡波济肉瘤、维尔母斯瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、黑素瘤、乳房癌、卵巢癌瘤、肺癌等，及其它疾病，如膀胱疾病、白内障、牛皮癣等。其它疾病包括再狭窄(涉及血管平滑肌细胞)，发炎性疾病状态(涉及内皮细胞、发炎细胞和肾小球细胞)，心肌梗塞(涉及心肌细胞)，肾小球性肾炎(涉及肾细胞)，移殖排斥(涉及内皮细胞)，传染性疾病，如HIV传染和疟疾(涉及某些免疫细胞和/或其它传染细胞)等。传染和寄生因子本身(锥虫、真菌等)也可使用本发明组合物和化合物进行选择性增殖控制。
业已显示许多本发明化合物连接在微管蛋白的β-亚单元(subunit)上，干扰微管蛋白的正常功能。因此，这些化合物提供药物用于调节细胞支架结构和/或功能。较好的化合物不可逆地或共价地连接，因此与现有的微管干扰剂(如秋水仙碱)相比具有增强的用途。本发明组合物可有利地与其它与本发明化合物不同的抗增殖化学治疗剂(参见Margolis等(1993)的美国专利5,262,409)混合在一起和/或一起联用。其它相关的文献包括Woo等(1994)WO94/08041；Bouchard等(1996)WO96/13494；Bombardelli等(1996)WO96/11184；Bonura等(1992)WO92/15291。
分析在体内和体外化验中，证实本发明化合物具有药理活性，例如，能特殊地调节细胞生理，减少相关的病理或提供或增强预防。较好的化合物对各种类型的细胞具有特殊的毒性。某些本发明化合物和组合物通过与细胞微管的相互作用而发挥其细胞毒性作用。对于某些较好的本发明化合物和组合物，所述相互作用是共价的并且是不可逆的。例如，将各种组织和细胞样本(如人体乳房癌MCF7细胞)置于氚标记的这些较好的化合物标记中(如实施例72的化合物7)，结果不可逆地标记仅一种可探测的细胞蛋白，发现这是一种微管蛋白。这种蛋白是微管的一种关键组分，它构成细胞支架并在细胞生理的许多其他方面(包括细胞分裂)上起关键的作用。用本发明较好的化合物标记微管蛋白还与剂量有关。在微管蛋白上的共价键位置被确定为β-微管蛋白链上的-239位半胱氨酸(Cysteine-239)。当体内或体外供应各种含半胱氨酸-239的β-微管蛋白肽(如Ser-234至Met-267)时，相同的半胱氨酸残基被选择性地共价地修饰。与这些化合物与β-微管蛋白的连接性能一致，用不同浓度的这些化合物处理各种细胞和组织导致对大部分细胞的细胞支架的普遍的、不可逆的破坏。
特别如Luduena(1993)Mol Biol of the Cell4,445-457所述，微管蛋白定义为两种多肽(称为α和β)的杂二聚物族。另外，动物从许多α和β基因表达出每个α和β多肽的多种形态(同型)。许多β同型包括保留的半胱氨酸,Cys-239(人体的β2微管蛋白由于上流序列的改变，Cys-239的绝对位置被改变，但Cys-239很容易地被本技术领域人员确定它的相对位置(即包含其中一致的序列的上下联贯关系，如至少8个，优选的是12个，更优选的是16个，最优选的是20个同型或其片段中残留的一致性的肽区域，该区域含Cys-239)。术语“选择性地与Cys-239相连”指Cys-239通过至少为2，宜为10，较好为100，最好为1000的因数相对于所有其它残基(包括蛋白的半胱氨酸)优先地被连接。在一个最好的实例中，Cys-239基本唯一地并最好唯一地被连接。术语“选择性地连接在微管蛋白或修饰微管蛋白”指微管蛋白通过至少为2，宜为10，较好为100，最好为1000的因数相对于其它所有蛋白优先地得到修饰。在一个最好的实例中，微管蛋白基本唯一地并最好唯一地得到修饰。
可在体外评价化合物抑制细胞生长的能力(如S.A.Ahmed等(1994)J.Immunol.Methods170:211-224所述)。另外，建立动物模型评价化合物的抗增殖效果是本领域已知的。例如，本文公开的数种化合物移植在免疫缺陷小鼠(使用的方法与J.Rygaard和C.O.Povlsen(1969)Acta Pathol.Microbiol.Scand.77:758-760，报导的，并由B.C.Giovanella and J.Fogh(1985)Adv.Cancer Res.44:69-120回顾的方法相似)时，表现出对人体肿瘤(包括抗MDR和紫杉醇和/或长春花碱的肿瘤)生长的抑制性。
制剂和给药本发明提供一种使用本发明化合物和组合物治疗疾病或提供医学预防的方法，以减缓和/或缩小肿瘤的生长、治疗细菌感染等。这些方法一般包括使有效量的本发明化合物或药学上可接受的组合物与细胞接触或向宿主给药。
本发明化合物和组合物及其药学上可接受的盐可以以任何有效的方式给药，例如口服、注射途径或局部给药。一般来说，每天该化合物的给药剂量约为2-2000mg，尽管根据病灶、病员和给药途径需要进行改变。较好的口服给药剂量每天约为0.05-20mg/kg体重，最好约0.05-2mg/kg体重，优选约0.05-0.2mg/kg体重。
在一个实例中，本发明使本发明化合物与药学上可接受的赋形剂(如消毒盐水或其它介质、水、凝胶、油等)混合在一起，形成药学上可接受的组合物。该组合物和/或化合物可以单独给药或与任何合适的载体、稀释剂等组合在一起给药，可以单次或多次剂量进行这种给药。适用的载体包括固体、半固体或液态介质(包括水或非毒性的有机溶剂)。
在另一个实例中，本发明以药物前体的形式提供本发明化合物，它可被服药者代谢成本发明化合物。各种药物前体制剂是本领域已知的。
组合物可以以任何方便的形式提供，包括片剂、胶囊剂、锭片剂、糖锭剂、硬糖、粉末、喷雾剂、乳霜剂、栓剂等。对于这种组合物，其药学上可接受的剂量单元或散装物可装入各种容器中。例如，剂量单元可装入各种容器中，包括胶囊、药丸等。
该组合物可有利地与非本发明化合物的其它抗增殖治疗剂或预防剂混合和/或联合使用。在许多情况下，与本发明组合物一起给药可增强这些药剂的效力。抗增殖剂的例子包括环磷酰胺、氨基甲叶酸、阿霉素、顺氯氨铂、正定霉素、长春花新碱、长春花碱、vinarelbine、paclitaxel、docetaxel、它莫西芬、氟硝丁酰胺、羟基脲及其混合物。
还发现本发明化合物和组合物在各种体外和体内化验(包括诊断化验)中的用途。在某些化验和体内分布研究中，需要使用标记的本发明化合物和组合物，即放射性配位体置换化验。因此，本发明提供含有可检测标记的化合物和组合物，该标记可具有光谱(如荧光)放射活性等。
下列实施例是说明性的而非限制性的。
实施例在Varian Gemini400Mhz NMR光谱仪上记录1H NMR光谱。将明显的峰以下列次序列表多重性(s，单峰；d，双重；t，三重；q，四重；m，多重)，以Hz为单位的偶合常数，质子数。在惠普5989A质谱仪上记录电子电离(EI)质谱。在VG分析ZAB2-SE高场(high field)质谱中进行快原子轰击(FAB)质谱。质谱分析的结果以质量与电荷之比表示，离子的相对丰度注在括号内。
实施例1
4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
在0℃在氩气氛中向悬浮在吡啶(50ml)中的二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺(3g,14.6mmol)中滴加五氟苯基磺酰氯(2.38ml,16mmol)。在0℃将反应混合物搅拌30分钟，并将其温热至环境温度。将反应混合物在室温搅拌3小时。随后在减压下将混合物的体积降至10ml。用乙酸乙酯稀释混合物并用水终止反应。进行层分离，水相层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层并用浓盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸去溶剂。残余物用色谱法在二氧化硅上纯化，用CH2Cl2洗脱之。得到白色固态的标题化合物，产率63％(3.4g)。1H NMR(CDCl3):7.01(d,J=8.9Hz,2H)，6.77(s,1H),6.59(d,J=8.3Hz,2H),2.92ppm(s,6H)。FAB m/z(相对丰度)367(100％,M+H+),135(30％),121(25％),对C14H11F5N2O2S分析计算得到C45.95,H3.03,N7.65。实测C45.83,H2.99,N7.62。
实施例2
3-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):7.12(t,J=8Hz,1H),7.05(s,1H),6.57(s,1H),6.53(d,J=8Hz,1H),6.40(d,J=8Hz,1H),2.94ppm(s,6H)。FAB m/z:366(100％,M+)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用3-(N,N-二甲基氨基)苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例3
1,2-亚乙基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):6.97(s,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),6.72(d,J=2.6Hz,1H),6.62(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),4.21ppm(s,4H)。FAB m/z:381(100％,M+H+)。对C14H8F5NO4S进行分析计算C44.09,H2.12,N3.68,S8.39。实测C43.83,H2.19,N3.62,S8.20。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用3,4-亚乙基二氧基苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例4
1,2-亚甲基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):6.85(s,1H),6.78(s,1H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.57(d,J=8Hz,1H),5.97ppm(s,2H)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用3,4-亚甲基二氧基苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例5
1,2-二甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):6.98(s,1H),6.85(d,1H),6.74(d,1H),6.60(dd,1H),3.85(s,3H),3.83ppm(s,3H)。EI.M/z:383(50,M+),152(100)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用3,4-二甲氧基苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例6
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):6.93(s,1H),6.7-6.8(m,3H),5.68(bs,1H),3.85ppm(s,3H)。EI.M/z:330(20,M+),138(100)。Mp118-120℃。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用3-羟基-4-甲氧基苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例7
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(DMSO):11.15(宽s,1H),7.13(t,J=9Hz,1H).7.02(dd,J=9.5 2.5Hz,1H),6.94ppm(dd,J=8.8 1.5Hz,1H),3.79ppm(s,3H)。EI.M/z:371(20,M+),140(100)。对C13H7HF6N1O3S1进行分析计算C42.06,H1.90,N3.77,S8.64。实测C42.19,H1.83,N3.70,S8.60。Mp118-119℃。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用3-氟-对甲氧基苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例8
4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):6.99(s,1H),6.96(d,J=4Hz,2H),6.88(d,J=4Hz,2H),3.83ppm(s,3H)。EI.M/z:353(60,M+),122(100)。M.p.102-103℃。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用4-甲氧基苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例9
3-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CD3OD):7.15(t,J=8.1Hz,1H),6.67(t,J=2.2Hz,1H),6.60(dd,J=1.3Hz,7.8Hz,1H),6.52ppm(dd,J=2.4Hz 8.3Hz,1H)。EI.M/z:339(80,M+),256(50),81(100)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用3-羟基苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例10
4-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CD3OD):6.95(d,J=8.9Hz,2H),6.65ppm(d,J=8.9Hz,2H)。EI.M/z:339(30,M+)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用4-羟基苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例11
1,2-二甲基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):7.03(d,J=7.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.85-6.82(m,2H),2.18(s,3H),2.16ppm(s,3H)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用3,4-二甲基苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。实施例12
4-(N,N-二乙基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):6.93(d,J=8.8Hz,2H),6.78(s,1),6.45(d,J=8.7Hz,2H),3.25(dd,J=7.0Hz,4H),1.10ppm(t,J=7.2Hz,6H)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用4-(N,N-二乙基氨基)苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例13
4-氨基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.49ppm(d,J=8.7Hz,2H)。EI.M/z:338(7,M+),107(100),80(40)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用1,4-二氨基苯代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例14
五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):7.30(d,J=8Hz,2H),7.13-7.2(m,3H),7.0ppm(s,1H)。EI.M/z:323(90,M+),92(100)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例15
5-五氟苯基磺酰氨基吲唑。
1H NMR(CD3OD):7.98(s,1H),7.69(s,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.23ppm(d,J=8.3Hz,1H)。EI.M/z:364(50,M+H+),133(100)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用5-氨基吲唑代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例16
5-五氟苯基磺酰氨基吲哚。
1H NMR(CDCl3):8.2(s,1H),7.43(s,1H),7.3(d,J=8Hz,1H),7.22(s,1H),6.98(d,J=8Hz,1H),6.92ppm(s,1H),6.50ppm(s,1H)。EI.M/z:362(M+),131(100)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用5-氨基吲哚代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例17
4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯将4-(N,N-二甲基氨基)-1-(五氟苯基磺酰氨基)苯(100mg.0.273mmol)溶解在无水THF(2.5ml)中，在室温在氮气下向该体系中加入1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液(0.274ml)。将反应混合物搅拌10分钟，随后加入MeI(65mg,0.028ml)。将反应混合物搅拌过夜，在减压下蒸去溶剂，使用HPLC用氧化硅作为固定相并用20％EtOAc/Hex(v/v)洗脱对粗产物进行纯化，得到白色固态产物，产率60％(62mg)。EI m/z:380(35,M+),149(100)。1H NMR(CD3OD)7.05(d,J=8Hz,2H),6.68(d,J=8Hz,2H),3.33(s,3H),2.93(s,6H),对C15H13F5SO2N2进行计算分析C47.37,H3.45,N7.37。实测C47.37,H3.49,N7.32。
实施例18
1,2-二羟基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
在0℃在氮气氛中将1-羟基-2-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯(250mg,0.678mmol)悬浮在无水CH2Cl2(5ml)中。向该混合物中加入BBr3在CH2Cl2中的1M溶液(0.746mmol,1.1当量)。将混合物温热至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰(75ml)中并用30ml一份的CH2Cl2萃取3次。有机层用MgSO4干燥并蒸去溶剂。在氧化硅上用色谱法纯化粗产物，用30％(v/v)EtOAc/Hex洗脱，得到白色固态产物，产率41％(98mg)。1H NMR(DMSO):10.63(s,1H),9.15(s,1H),8.91(s,1H),6.61(d,J=9Hz,1H),6.58(d,J=3Hz,1H),6.39ppm(dd,J=9Hz 3Hz,1H)。
实施例19
4-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
在25℃向经搅拌的对氨基苯乙醚(0.100g,0.729mmol)的二甲基甲酰胺(3.65ml)的溶液中，加入五氟苯基磺酰氯(0.135ml,0.911mmol)，随后加入碳酸钠(0.116g,1.09mmol)，并将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并用20％氯化铵(2×20ml)和氯化钠饱和溶液(2×20ml)洗涤。将有机层干燥(亚硫酸钠)，在减压下除去乙酸乙酯，得到红棕色油。柱色谱法(3∶1乙酸乙酯/己烷)分离得到标题化合物(0.222g,83％)。1H NMR(CDCl3)7.08(d,J=9Hz,2H),7.04(s,1H),6.80(d,J=9Hz,2H),3.96(q,J=7Hz,2H),1.37ppm(t,J=7Hz,2H)。IR(纯)3000-3600,1750cm-1。EI m/z:367(M+),154,136。
实施例20-26的化合物用与实施例19相同的方法制得，但用合适的胺代替氨基苯乙醚。
实施例20
3,5-二甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例19相同的方法制得，但是用3,5-二甲氧基苯胺代替对氨基苯乙醚。
1H NMR(CDCl3)6.91(s,1H),6.32(s,2H),6.25(s,1H),3.72ppm(s,6H)。
实施例21
3-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例19相同的方法制得，但是用3-乙氧基苯胺代替对氨基苯乙醚。
1H NMR(CDCl3)7.35(t,J=8Hz,1H),7.21(s,1H),6.92(s,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H),4.15(q,J=6Hz,2H),1.56ppm(t,J=6Hz,3H)。
实施例22
7-羟基-2-五氟苯基磺酰氨基萘。
该化合物用与实施例19相同的方法制得，但是用2-氨基-7-羟基萘代替对氨基苯乙醚。
1H NMR(CDCl3)8.15(t,J=8Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.44(s,1H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.40(s,1H),6.88ppm(q,J=8Hz,1H)。
实施例23
3-苯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例19相同的方法制得，但是用3-苯氧基苯胺代替对氨基苯乙醚。
1H NMR(CDCl3)7.34(t,J=8Hz,2H),7.26(t,J=8Hz,1H),7.16(t,J=8Hz,1H),6.94(d,J=8Hz,2H),6.86(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.74(s,1H)。
实施例24
3-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例19相同的方法制得，但是用3-甲氧基苯胺代替对氨基苯乙醚。
1H NMR(CDCl3)7.20(d,J=8Hz,1H),6.95(s,1H),6.78(d,J=8Hz,1H),6.70(t,J=8Hz,1H),3.79ppm(s,1H)。
实施例25
4-(1-吗啉代)-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例19相同的方法制得，但是用4-(1-吗啉代)苯胺代替对氨基苯乙醚。
1H NMR(CDCl3)7.09(d,J=8Hz,2H),6.85(d,J=8Hz,2H),3.85(t,J=8Hz,4H),3.15ppm(t,J=8Hz,4H)。
实施例26
5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三甲氧基苯。
该化合物用与实施例19相同的方法制得，但是用3,4,5-三甲氧基苯胺代替对氨基苯乙醚。
1H NMR(CDCl3)8.14(s,1H),6.46(s,2H),6.69(s,6H),3.59(s,3H)。
实施例271,3-二甲氧基-2-羟基-5-五氟苯基磺酰氨基苯。
1,2-二羟基-3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯。
5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三羟基苯。
在0℃在氮气氛中将1,2,3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯(269mg,0.65mmol)悬浮在无水CH2Cl2(5ml)中。向该混合物中加入BBr3在CH2Cl2(3.26mmol,5当量)中的1M溶液。将混合物温热至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰(75ml)中，用每次30ml的CH2Cl2萃取3次。有机层用MgSO4干燥，蒸发，在氧化硅上用色谱法对残余物进行分离，用30％(v/v)EtOAc/Hex洗脱得到三种产物。实施例28和29的化合物也用上面所述的方法制得，但用实施例20的产物作为原料并用Bbr3处理之。
1,3-二甲氧基-2-羟基-5-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3)10.85(s,1H),8.31(s,1H),6.41(s,2H),3.66ppm(s,6H)。
1,2-二羟基-3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3)10.73(s,1H),8.31(s,1H),6.27(s,1H),6.26(s,1H),3.66ppm(s,3H)。
5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三羟基苯。
1H NMR(CDCl3)11.0(s,1H),9.03(s,2H),8.06(s,1H),6.13ppm(s,2H)。
实施例28
3-羟基-5-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
1HNMR(CDCl3)11.2(s,1H),9.63(s,1H),6.23(s,1H),6.21(s,1H),6.08(s,1H),3.63(s,3H)。
实施例29
3,5-二羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3)7.15(s,1H),6.25(s,2H),6.15(s,1H),5.31(s,2H)。
实施例30
2-氟-1-甲氧基-4-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯。
该化合物用与实施例18相同的方法制得，但是用合适的未取代的磺酰胺(实施例7的产物)代替4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):6.79-6.94(m,2H),6.89(t,J=9Hz,1H),3.87(s,3H),3.35ppm(t,J=1Hz)。EI m/z:385(20,M+),154(100)。对C14H9F6NO3的分析计算C43.64,H2.35,N3.64。实测C43.55,H2.38,N3.65。
实施例31
2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):7.35(d,J=3Hz,1H),7.15(dd,J=9Hz,3Hz,1H),6.97(s,1H),6.81(d,J=9Hz,1H),3.88ppm(s,3H)。EI m/z:433(35,M+),202(100)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用3-溴-4-甲氧基苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例32
2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
1H NMR(CDCl3):7.35(d,J=3Hz,1H),7.19(d,J=3Hz,1H),7.08(dd,J=9Hz,3Hz1H),7.01(s,1H),6.84(d,J=9Hz,1H),3.85ppm(s,3H)。EI m/z(相对丰度)387(10,M+),156(100)。该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用3-氯-4-甲氧基苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
实施例33
盐酸4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
在氮气氛中在环境温度下将4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯(2g,5.5mmol)溶解在15ml二乙醚中。通HCl气体对反应混合物鼓泡5分钟。将混合物过滤，用15ml批次的冰冷二乙醚将形成的固态洗涤两次，得到白色固态产物(1.89g,86％产率)。
1H NMR(CD3OD):7.62(dd,J=9.0Hz,1.6Hz,2H),7.44(dd,J=9.0Hz,1.6Hz,2H),3.28ppm(s,6H)。FAB m/z:367(100％,M+H+),135(90％),121(45％)。对C12H13ClF5N2O2S进行分析计算C41.79,H3.01,N6.97,S7.95。实测C41.71,H3.05,N7.01,S7.96。
实施例34
3,4-二氟-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用3,4-二氟苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
1H NMR(CDCl3)7.13(m,3H),6.91ppm(m,1H)。EI,m/z(相对丰度)359(20),128(100)。对C13H4F7NO2S进行分析计算C40.12,H1.12,N3.90。实测C40.23,H1.17,N3.89。
实施例35
4-三氟甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用4-(三氟甲氧基)苯胺代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
1H NMR(CDCl3)7.18ppm(m,4H)。EI,m/z(相对丰度)407(20),176(100)。对C13H5F8NO3S进行分析计算C38.34,H1.24,N3.44。实测C38.33,H1.30,N3.43。
实施例36
2-氯-5-五氟苯基磺酰氨基吡啶。
该化合物用与实施例1相同的方法制得，但是用5-氨基-2-氯吡啶代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
H NMR(DMSO-d6):8.18(d,J=2.68Hz,1H),7.64(dd,J=8.75,2.89Hz,1H),7.50ppm(d,J=8.75Hz,1H)。EI m/z358(20,M+),127(100)。对C11H4ClF5N2O2S进行分析计算C36.83,H1.12,N7.81,S8.94,Cl9.90。实测C37.00,H1.16,N7.78,S8.98,Cl10.01。白色晶体的m.p.为144-145℃。
实施例37
2-羟基-1-甲氧基-4-(N-(5-羟戊基)-五氟苯基磺酰氨基)苯。
用戊二醛和NaBH4在MeOH中还原胺化5-氨基-2-甲氧基苯酚制得(N-(5-羟戊基)-2-羟基-1-甲氧基-4-氨基苯。用与实施例1相同的方法制得2-羟基-1-甲氧基-4-(N-(5-羟戊基)-五氟苯基磺酰氨基)苯，但是用N-(5-羟戊基)-2-羟基-1-甲氧基-4-氨基苯代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
1H NMR(CDCl3):6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.71(dd,J=8.59,2.48Hz,1H),6.63(d,J=2.48Hz,1H),3.88(s,3H),3.7(t,J=6.8Hz,2H),3.6(t,J=6.39Hz,2H),1.5ppm(m,6H)。对于C18H18F5NO5S的分析计算C47.47,H3.98,N3.08,S7.04。实测C47.47,H4.04,N3.11,S6.97。白色固体的m.p.为118°。
实施例38
4-(1,1-二甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例46相同的方法制得该化合物，但是用4-叔丁氧基苯胺代替3-氯苯胺。4-叔丁氧基苯胺是用Day(J.Med.Chem.1975,18,1065)所述的方法制得的。
1H NMR(CDCl3):d7.07(m,2),6.92(m,2),6.88(m,1),1.31(s,9)。MS(RI):m/z395(1,M+),339(28),108(100)。对于C16H14F5NO3S进行分析计算C48.61,H3.57,N3.54,S8.11。实测C48.53,H3.60,N3.50,S8.02。
实施例39
1-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物是在二氯甲烷中用N-溴琥珀酰亚胺溴化实施例6的化合物制得的。
1H NMR(CDCl3)7.28(brs,1H),7.21(d,J=9Hz,1H),6.80(d,J=9Hz,1H),6.05(s,1H),3.89ppm(s,3H)。EI,m/z(相对丰度)449(25),447(25),218(100),216(100)。对C13H8BrF5NO4S进行分析计算C34.84,H1.57,N3.13,S7.15。实测C34.75,H1.60,N3.07,S7.08。
实施例40
2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物是在二氯甲烷中用N-溴琥珀酰亚胺溴化实施例6的化合物制得的。
1H NMR(CDCl3)7.28(s,1H),7.16(brs,1H),6.91(s,1H),5.63(s,1H),3.85ppm(s,3H)。EI,m/z(相对丰度)449(25),447(25),218(100),216(100)。对C13H8BrF5NO4S进行分析计算C34.84,H1.57,N3.13,S7.15。实测C34.84,H1.57,N3.05,S7.06。
实施例41
1-溴-4氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物是用溴水溴化实施例7的化合物制得的。
1H NMR(CDCl3):7.49(d,J=11.72Hz,1H),7.21(s,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),3.84ppm(s,3H)。EI m/z:449(20,M+),451(20),228(100),230(100)。对于C13H6BrF6NO3S进行分析计算C34.69,H1.34,N3.11,S7.12,Br17.75。实测C34.76,H1.29,N3.05,S7.12,Br17.68。白色晶体的m.p.为109℃。
实施例42
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐。
该化合物是用等克分子量的1N NaOH水溶液处理实施例6的化合物，随后将混合物冻于，残余物用乙酸乙酯/乙醚重结晶制得的。
1H NMR(DMSO)8.40(s,1H),6.57(d,J=9Hz,1H),6.39(d,J=2Hz,1H),6.24(dd,J=9,2Hz,1H),3.62ppm(s,3H)。对C13H7F5NNaO4S进行分析计算C39.91,H1.80,N3.58,Na5.88,S8.19。实测C39.79,H1.86,N3.50,Na5.78,S8.07。
实施例43
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐。
用相同于实施例42的方法制得本化合物,但是用1N KOH代替1N NaOH。
1H NMR(DMSO)8.30(brs,1H),6.55(d,J=9Hz,1H),6.36(d,J=2Hz,1H),6.25(dd,J=9.2Hz,1H),3.61ppm(s,3H)。对C13H7F5KNO4S进行分析计算C38.33,H1.73,N3.44,S7.87。实测C38.09,H1.79,N3.39,S7.97。
流程Ⅳ
β1-,β2-和β4-微管蛋白 [3H]-化合物7 β1-,β2-和β4微管蛋白流程Ⅳ
β1-,β2-和β4-微管蛋白 [3H]-化合物7 β1-,β2-和β4微管蛋白实施例44
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐。
该化合物用与实施例43同样的方法制得，但是用实施例7的化合物代替实施例6的化合物。
1H NMR(DMSO)6.80(t,J=10Hz,1H),6.72(dd,J=9,2Hz,1H),6.54(dd,J=9,2Hz,1H),3.68ppm(s,3H)。对C13H6F6KNO3S的分析计算C38.15,H1.48,N3.42,S7.83。实测C38.09,H1.51,N3.35,S7.73。m.p.=202-205℃。
实施例45
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐。
该化合物用与实施例44同样的方法制得，但是用1N NaOH代替1N KOH。
1H NMR(DMSO)6.80(t,J=10Hz,1H),6.71(dd,J=9,2Hz,1H),6.53(dd,J=9,2Hz,1H),3.69ppm(s,3H)。对C13H6F6NNaO3S的分析计算C39.71,H1.54,N3.56,Na5.85,S8.15。实测C39.56,H1.62,N3.49,Na5.88,S8.08。m.p.＞250℃。
实施例46
3-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
向五氟苯基磺酰氯(0.15ml,1.00mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入3-氯苯胺(260mg,2.04mmol)。在室温搅拌1小时后，在减压下浓缩反应混合物，将残余物置于EtOAC中，随后通过一硅胶塞进行过滤。浓缩滤液得到黄色油，色谱纯化后得到265mg(74％)产物。
1H NMR(CDCl3):d7.28-7.24(m,1H),7.21-7.17(m,2H),7.10-7.08(m,1H),7.07(s,1H)。MS(EI):m/z357(42,M+),258(76),136(87),99(100)。对C12H5ClF5NO2S进行分析计算C40.30,H1.41,N3.92,S8.96，实测C40.18,H1.35,N3.84,S8.90。
实施例47
4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例46同样的方法制得该化合物，但用4-氯苯胺代替3-氯苯胺。
1H NMR(CDCl3):d7.30(m,2H),7.20(m,1H),7.14(m,2H)。MS(EI):m/z357(27,M+),258(38),126(100),99(85)。对C12H5ClF5NO2S进行分析计算C40.30,H1.41,N3.92,S8.96,实测C40.19,H1.37,N3.87,S8.88。
实施例48
3-硝基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例46同样的方法制得该化合物，但是用3-硝基苯胺代替3-氯苯胺。
1H NMR(CDCl3):d8.14(s,1H),8.06-8.03(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.55(m,1H)。MS(EI):m/z368(54,M+),137(70),91(100)。对C12H5F5N2O4S进行分析计算C39.14,H1.37,N7.61,S8.71。实测C39.39,H1.45,N7.46,S8.58。
实施例49
4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基-3-三氟甲基苯。
用与实施例46相似的方法制得该化合物，但是用4-甲氧基-3-三氟甲基苯胺(由相应的硝基化合物氢化后得到)代替3-氯苯胺。白色固体的m.p.为121-123℃。
1H NMR(CDCl3):d7.43-7.37(m,2H),6.96(d,J=8.8,1H),3.88(s,3H)。MS(EI):m/z421(16,M+),190(100)。对C14H7F8NO3S进行分析计算C39.92,H1.67,N3.32,S7.61。实测C40.17,H1.48,N3.28,S7.67。
实施例50
4-甲氧基-1-(N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯。
向4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯(448mg,1.27mmol)的THF(3ml)溶液中加入三苯膦(333mg,1.27mmol)和烯丙醇(0.09ml,1.27mmol)。在室温加入偶氮二羧酸二乙酯(0.20ml,1.27mmol)并搅拌该混合物。1小时后，将反应混合物倒入饱和的NaCl(10ml)并用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机萃取液用饱和NaHCO3(10ml)洗涤并干燥(MgSO4)。用快速色谱法(25∶25∶1/己烷∶CH2Cl2∶EtOAc)分离，浓缩后得到451mg(90％)白色固体产物，m.p.59-60℃。
1H NMR(CDCl3):d7.06(m,2H),6.85(m,2H),5.79(m,1H),5.15(s,1H), 5.11(m,1H),4.37(d,J=6.3,2H),3.80(s,3H)。MS(EI):m/z393(33,M+),162(100),134(66)。对C16H11F5NO3S进行分析计算C48.98,H2.83,N3.57,S8.17。实测C49.13,H3.15,N3.63,S8.15。
实施例51
1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯。
该化合物用与实施例50同样的方法制得，但是用3-丁烯-1-醇代替烯丙醇。白色固体的m.p.为64-66℃。
1H NMR(CDCl3):d7.08(m,2H),6.86(m,2H),5.74(m,1H),5.10-5.04(m,2H),3.83(m,2H),3.81(s,3H),2.25(q,J=6.9,2H)。MS(EI):m/z407(13,M+),366(24),135(100)。对C17H14F5NO3S:C50.13,H3.46,N3.44,S7.87。实测C50.25,H3.51,N3.43,S7.81。
实施例52
4-甲氧基-1-(N-(4-戊烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯。
该化合物用与实施例50同样的方法制得，但是用4-戊烯-1-醇代替烯丙醇。得到低熔点的半固体。
1H NMR(CDCl3):d7.08(m,2H),6.87(m,2H),5.74(m,1H),5.02-4.96(m,2H),3.81(s,3H),3.76(t,J=7.04,2H),2.11(q,J=6.9,2H),1.60(五重，J=7.3,2H)。MS(EI):m/z421(30,M+),190(100)。对C18H16F5NO3S:C51.31,H3.83,N3.32,S7.61。实测C51.44,H3.89,N3.38,S7.54。
实施例53
1-(N-(2,3-二羟丙基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯。
在室温向4-甲氧基-1-(N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯(101mg,0.26mmol)的丙酮∶水(8∶1,1ml)溶液中加入N-氧化N-甲基吗啉(34.0mg,0.29mmol)和OsO4(0.10ml,0.16M水溶液，1.60×10-2mmol)。在室温搅拌18小时后，用NaHSO3饱和溶液(5ml)处理反应混合物并在室温搅拌之。1小时后，将反应混合物倒入NaHSO3(5ml)中并用CH2Cl2(3×10ml)萃取之。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。用快速色谱法(1∶1,1∶2/己烷∶乙酸乙酯)分离后得到90mg(83％)白色固体产物，m.p.为130-131℃。
1H NMR(CDCl3):d7.11(m,2H),6.85(m,2H),3.78(s,3H),3.90-3.65(m,5H)。对C16H13F5NO5S进行分析计算C45.08,H3.07,N3.29,S7.52。实测C45.09,H3.33,N3.27,S7.46。
实施例54
1-(N-(3,4-二羟丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯。
用与实施例53同样的方法制得该混合物，但是用1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯代替4-甲氧基-1-(N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯。白色固体的m.p.为126-128℃。
1H NMR(CDCl3):d7.10(m,2H),6.88(m,2H),4.13(m,1H),3.96(M,1H),3.81(s,3H),3.78-3.73(m,1H),3.64(dd,1,J=2.9,10.7,1H),3.47(dd,J=7.3,11.2,1H),2.67(bs,1H),1.92(bs,1H),1.62(m,2H)。
实施例55
1-(N-(4,5-二羟戊基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯。
用与实施例53同样的方法制得该混合物，但是用1-(N-(4-戊烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯代替4-甲氧基-1-(N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯。白色固体的m.p.为116-118℃。
1H NMR(CDCl3):d7.07(m,2H),6.86(m,2H),3.80(s,3H),3.78(m,2H),3.71-3.62(m,2H),3.43(dd,J=7.5,10.8,1H),1.90(bs,2H),1.66-1.49(m,4H)。对C18H18F5NO5S进行分析计算C47.48,H3.98,N3.08,S7.04。实测C47.58,H3.95,N3.06,S6.95。
实施例56
1-(N-(4-羟丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯。
在-78℃向1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯(410mg,1.01mmol)的THF(6.5ml)溶液中加入BH3·THF(1.00ml,1M THF溶液，1.00mmol)。在-78℃搅拌1小时并在0℃搅拌1小时后，反应混合物用水(20ml)和过硼酸钠(513mg,5.14mmol)处理。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倒入水(20ml)中并用CH2Cl2(3×15ml)萃取。合并的有机萃取液用NaCl饱和溶液(20ml)洗涤并干燥(MgSO4)。用色谱法(2∶1/己烷∶乙酸乙酯)分离并浓缩后，得到270mg(64％)白色固体产物，m.p.88-90℃。
1H NMR(CDCl3):d7.08(m,2H),6.85(m,2H),3.80(s,3H),3.77(m,2H),3.64(t,J=6.0,2H),1.63-1.55(m,5H),1.50(bs,1H)。对C17H16F5NO4S进行分析计算C48.00,H3.79,N3.29,S7.54。实测C48.08,H3.76,N3.34,S7.46。
实施例57
4-甲氧基-1-(N-(5-羟戊基)五氟苯基磺酰氨基)苯。
用与实施例56同样的方法制得该化合物，但是用4-甲氧基-1-(N-(4-戊烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯代替1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯。白色固体的m.p.为96-97℃。
1H NMR(CDCl3):d7.08(m,2H),6.86(m,2H),3.81(s,3H),3.76(t,J=6.8,2H),3.62(t,J=6.4,2H),1.58-1.43(m,6H)。对C18H18F5NO4S进行分析计算C49.20,H4.13,N3.19,S7.30。实测C49.11,H4.09,N3.14,S7.19。
实施例58
4-甲氧基-3-硝基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例46同样的方法制得该化合物，但是用4-甲氧基硝基苯胺(用Norr1s的方法(Aust.J.Chem.1971,24,1449)制得)代替3-氯苯胺。得到的橙黄色固体的m.p.为95-97℃。
1H NMR(CDCl3):d 7.64(d,J=2.7,1H),7.51(dd,J=2.7,9.0,1H),7.09(s,1H),7.09(d,J=9.0,1H),3.95(s,3H)。对C13H7F5N2O5S进行分析计算C39.21,H1.77,N7.03,S8.05。实测C39.19,H1.73,N6.97,S7.95。
实施例59
3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
向4-甲氧基-3-硝基-1-五氟苯基磺酰氨基苯(627mg,1.58mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％Pd/C(51mg)。在1大气压的氢气氛下搅拌得到的混合物。14小时后，使混合物通过硅藻土垫，并浓缩滤液得到固体残余物。用硅胶色谱法(2∶1,1∶1/己烷∶乙酸乙酯)得到542mg(93％)白色固体产物，mp142-143℃。
1H NMR(DMSO-d6):10.64(s,1),6.68(d,J=8.4,1H),6.44(d,J=2.1,1H),6.30(d,J=2.1,8.4,1H),4.88(bs,2H),3.69(s,3H)。对C13H9F5N2O3S进行分析计算C42.40,H2.46,N7.61,S8.71。实测C42.29,H2.36,N7.52,S8.60。
实施例60
4-丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
向五氟苯基磺酰氯(203Mg,0.763mmo1)的甲醇(4ml)溶液中加入4-丁氧基苯胺(0.26ml,1.53mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物倒入1M HCl(15ml)中并用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机萃取液用NaCl饱和溶液(10ml)洗涤并干燥(MgSO4)。快速色谱法(25∶25∶1/己烷∶CH2Cl2∶乙酸乙酯)分离并浓缩后得到189mg(63％)产物。
1H NMR(CDCl3):d7.07(m,2H),6.86(s,1H),6.80(m,2H), 3.89(t,J=6.5,2H),1.73(m,2H),1.46(m,2H),0.95(t,J=7.5,2H)。MS(EI):m/z395(30,M+),164(35),108(100)。对C16H14F5NO3S进行分析计算C48.61,H3.57,N3.54,S8.11。实测C48.54,H3.53,N3.50,S8.02。
实施例61
1-五氟苯基磺酰氨基-4-苯氧基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物，但是用4-苯氧基苯胺代替4-丁氧基苯胺。
1H NMR(CDCl3):d7.36-7.30(m,2H),7.15-7.10(m,3H),6.99(s,1H),6.98-6.90(m,4H)。MS(EI):m/z415(32,M+),184(100),77(66)。对C18H10F5NO3S进行分析计算C52.05,H2.43,N3.27,S7.72。实测C51.78,H2.45,N3.25,S7.53。
实施例62
4-苄氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物，但是用4-苄氧基苯胺代替4-丁氧基苯胺。4-苄氧基苯胺是用NaOH水溶液处理其市售的盐酸盐制得的。
1H NMR(CDCl3):d7.38-7.37(m,4H),7.36-7.32(m,1H),7.10-7.08(m,2H),7.91-7.88(m,2H),6.78(s,1H),5.01(s,1H)。MS(EI):m/z429(19,M+),91(100)。对C19H12F5NO3S进行分析计算C53.14,H2.82,N3.26,S7.45。实测C53.07,H2.78,N3.21,S7.53。
实施例63
4-甲巯基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物，但是用4-甲巯基苯胺代替4-丁氧基苯胺。
1H NMR(CDCl3):d7.17(m,2H),7.09(m,2H),6.89(m,1H),2.44(s,3H)。MS(EI):m/z369(24,M+),138(100),77(66)。对C13H8F5NO2S2进行分析计算C42.28,H2.18,N3.79,S17.36。实测C42.20,H2.21,N3.72,S17.28。
实施例64
2-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物， 但是用邻甲氧基苯胺代替4-丁氧基苯胺。
1H NMR(CDCl3):d7.54(dd,J=1.5,8.0,1H),7.13(dt,J=1.5,8.0,1H),6.94(dt,J=1.2,8.0,1H),6.84(dd,J=1.2,8.0,1H),3.79(s,3H)。MS(EI):m/z353(82,M+),122(100),94(95)。对C13H8F5NO3S进行分析计算C44.19,H2.28,N3.97,S9.06。实测C44.10,H2.26,N3.92,S9.03。
实施例65
4-烯丙基氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物，但是用4-烯丙氧基苯胺代替4-丁氧基苯胺。4-烯丙氧基苯胺是用Butera的方法(J.Med.Chem.1991,34,3212)制得的。
1H NMR(CDCl3):d7.08(m,2H),6.87(m,1H),6.82(m,2H),6.04-5.94(m,1H),5.39-5.34(m,1H),5.29-5.25(m,1H),4.48-4.46(m,2H)。MS(EI):m/z379(11,M+),148(32),41(100)。对C15H10F5NO3S进行分析计算C47.50,H2.66,N3.96,S8.45。实测C47.53,H2.68,N3.62,S8.37。
实施例66
1-五氟苯基磺酰氨基-4-丙氧基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物，但是用4-丙氧基苯胺代替4-丁氧基苯胺。4-丙氧基苯胺是4-烯丙氧基苯胺通过催化氢化得到的，4-烯丙氧基苯胺是用Butera的方法(J.Med.Chem.1991,34,3212)制得的。
1H NMR(CDCl3):d7.09(m,2H),6.82(m,2H),6.78(m,1H),3.87(t,J=6.5,2H),1.78(m,2H),1.02(t,J=7.4,3H)。MS(EI):m/z381(20,M-),150(40),108(100)。对C15H12F5NO3S进行分析计算C47.25,H3.17,N3.67,S8.41。实测C47.01,H3.20,N3.61,S8.31。
实施例67
4-(1-甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物，但是用4-异丙氧基苯胺代替4-丁氧基苯胺。4-异丙氧基苯胺是用4-氟硝基苯用与Day的方法(J.Med.Chem.1975,18,1065)相类似的方法制得的。
1H NMR(CDCl3):d7.08(m,2H),7.00(s,1H).6.81(m,2H),4.48(7重，J=6.1,1H),1.30(d,J=6.04,6H)。MS(EI):m/z381(7,M+),339(8),108(100)。对C15H12F5NO3S进行分析计算C47.25,H3.17,N3.67,S8.41。实测C47.08,H3.18,N3.60,S8.34。
实施例68
1-五氟苯基磺酰氧基苯。
在25℃向经搅拌的苯酚(0.068g,0.729mmol)的二甲基甲酰胺(3.65ml)溶液中加入五氟苯基磺酰氯(0.135ml,0.911mmol)，随后加入碳酸钠(0.116g,1.09mmol),并将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用20％氯化铵(2×20ml)和氯化钠饱和溶液(2×20ml)洗涤。干燥(亚硫酸钠)有机层并在真空下除去乙酸乙酯。柱色谱法(3/1乙酸乙酯/己烷)分离后得到标题化合物。
实施例69
1-五氟苯基磺酰吲哚。
在25℃向经搅拌的吲哚(0.085g,0.729mmol)的二甲基甲酰胺(3.65ml)溶液中加入五氟苯基磺酰氯(0.135ml,0.911mmol)，随后加入碳酸钠(0.116g,1.09mmol)，并将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用20％氯化铵(2×20ml)和氯化钠饱和溶液(2×20ml)洗涤。干燥(亚硫酸钠)有机层并在真空下除去乙酸乙酯。柱色谱法(3/1乙酸乙酯/己烷)分离后得到标题化合物。
实施例70
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
在0℃在氩气氛中向悬浮在THF(50ml)和吡啶(1.84g,23.3mmol)中的3-氟对甲氧基苯胺(3g,21.2mmol)中滴加五氟苯基亚磺酰氯(5.3g,21.2mmol)。在0℃将反应混合物搅拌30分钟并使之温热至环境温度。在室温搅拌反应混合物，随后用薄层色谱法(TLC)分离。反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并加水中止反应。层分离，水层用乙酸乙酯萃取二次，合并有机层，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸去溶剂，在氧化硅上用色谱法纯化残余物，得到标题化合物。
实施例71
2-苯胺基-3-五氟苯基磺酰氨基吡啶。
在室温向五氟苯基磺酰氯(863Mg,3.24mmol)的吡啶(9ml)溶液中加入3-氨基-2-苯胺基吡啶(600mg,3.24mmol)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物在减压下浓缩，并使残余物在1M HCl(50ml)和CH2Cl2(50ml)之间分配。干燥有机萃取剂并浓缩，得到的油用MPLC纯化，得到377mg(28％)橙色固体产物。
1H NMR(CDCl3):8.50(bs,1H),7.80(d,J=5.1,1H),7.61(d,J=8.0,1H),7.32(t,J=8.0,2H),7.25(d,J=8.0,2H),7.11(t,J=7.3,1H),6.80(dd,J=5.6,7.7,1H),4.20(bs,1H)。MS(FAB):m/z438(M+Na),416(M+H)。
实施例724-[3H]-1-氟-2-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯。
用100g 10％钯炭处理1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯(27.8mg,0.058mmol，根据实施例41制得)的乙酸乙酯(2ml)溶液。抽真空除去反应容器中的空气并充如氚气。在室温搅拌2小时后，滤去催化剂，蒸去溶剂，粗产物用制备性薄层色谱法(TLC)纯化，用二氯甲烷作为洗脱液。试样的纯度用HPLC(使用Microsorb silica(250×4.6mm)5mm柱，15％乙酸乙酯/己烷作为移动相)表征。洗脱的物料用UV探测器在254nm和β-Ram探测器进行测定。该物料的化学纯度为100％，放射化学纯度为99.3％。该物料的比活度为Ci/mmol。
实施例73评价化合物在体外抑制HeLa细胞(一种来自人体子宫颈癌的无限增殖的细胞系，常用于评价潜在的治疗剂的细胞毒性)生长的能力。下列数据反应了所选的本发明实施例的细胞毒性。给出的数据表示HeLa细胞培养物的AlamarBlue(Biosource International,Camarillo,CA)摄入量被抑制50％所需的试验化合物的浓度，它与培养物中细胞代谢的总水平直接相关，并一般被接受为细胞生长的合适的标记。本试验是根据S.A.Ahmed等(1994)J.Immunol.Methods170:211-224的方法进行的。在本试验中下面所选的试样表现出强有力的细胞毒性，它们的IC50数值的范围由小于0.05μM至10μM。
化合物 IC50(μM)实施例1 ＜0.05实施例2 0.15实施例3 1.5实施例4 10实施例6 ＜0.05实施例7 ＜0.05实施例8 ＜0.05实施例9 1实施例12 0.15实施例15 1实施例17 10实施例25 10实施例30 1.5实施例31 0.5实施例32 0.1本说明书引用的所有出版物和专利申请均引为参考，就如各种出版物或专利申请被特定地单独地表明被引为参考那样。尽管通过说明的方式和实施例对本发明进行了详细的描述，以便清楚地进行理解，但是本领域的普通技术人员可容易地看到在不偏离所附权利要求的精神或范围的情况下可对本发明进行某些变化和改进。
权利要求
1．一种药物组合物，它包括药学上可接受的赋形剂和通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐
式中Y是-S(O)-或-S(O)2-；Z是-NR1R2或-OR3，其中R1和R2分别选自氢，取代或未取代的(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)烷氧基，取代或未取代的(C3-C6)烯基，取代或未取代的(C2-C6)杂烷基，取代或未取代的(C3-C6)杂烯基，取代或未取代的(C3-C6)炔基，取代或未取代的(C3-C8)环烷基，取代或未取代的(C5-C7)环烯基，取代或未取代的(C5-C7)环二烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳基-(C3-C8)环烷基，取代或未取代的芳基-(C5-C7)环烯基，取代或未取代的芳氧基-(C3-C8)环烷基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷氧基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的芳基-(C3-C6)烯基，取代或未取代的芳氧基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳氧基-(C2-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷氧基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基-(C3-C6)烯基，取代或未取代的杂芳氧基-(C1-C4)烷基，以及取代或未取代的杂芳氧基-(C2-C4)杂烷基，其中，R1和R2可被连接基团E连接成下式的取代基
以及由R1、E、R2和氮原子形成的不超过8个原子的环，式中E表示一根键、C1-C4的亚烷基或C1-C4的亚杂烷基；R3是取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所述化合物Ⅰ具有药理活性。
2．如权利要求1所述的组合物，其特征在于在通式Ⅰ的化合物中，Y是SO2，并且Z是NR1R2，其中R2是任意取代的芳基或任意取代的杂芳基。
3．如权利要求2所述的组合物，其特征在于R1是氢或低级烷基，R2是任意取代的苯基或任意取代的吡啶基，在R1和R2之间无连接基团E。
4．如权利要求3所述的组合物，其特征在于R1是氢或甲基，R2是取代的苯基，其中R2上的取代基为1-4个，其分别选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、被一个或两个低级烷基任意取代的氨基、任意取代的芳基氨基、任意取代的杂芳基氨基、任意取代的苯氧基和卤素。
5．如权利要求4所述的组合物，其特征在于R1是氢、R2是取代的苯基，其中R2上的取代基分别选自氨基、(低级)烷基氨基和二(低级)烷基氨基，并且位于苯环上相对于磺酰氨基的一个或多个3-位和4-上。
6．如权利要求5所述的组合物，其特征在于所述化合物是4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯，4-(N,N-二乙基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯，3-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯，4-氨基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，或盐酸4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
7．如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述化合物是4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
8．如权利要求2所述的组合物，其特征在于所述化合物是五氟苯基磺酰氨基苯。
9．如权利要求3所述的组合物，其特征在于R1是氢，R2是相对于磺酰氨基的3-位和4-位取代的苯基，该苯环的3-位和4-位碳与一个两价部分一起形成一个5元或6元环。
10．如权利要求9所述的组合物，其特征在于所述两价部分是-OCH2CH2O-、-OCH2O-、-C=CNH-或-C=NNH-。
11．如权利要求10所述的组合物，其特征在于所述化合物是1,2-亚乙基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，1,2-亚甲基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，5-五氟苯基磺酰氨基吲唑，或5-五氟苯基磺酰氨基吲哚。
12．如权利要求4所述的组合物，其特征在于R1是氢，在R2上的取代基分别选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、(低级)烷基氨基和二(低级)烷基氨基。
13．如权利要求12所述的组合物，其特征在于在R2上的取代基分别选自溴、氯、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基和二甲基氨基。
14．如权利要求13所述的组合物，其特征在于在R2上的取代基分别选自溴、氯、氟、羟基、甲氧基和乙氧基。
15．如权利要求12所述的组合物，其特征在于在R2上的取代基在苯环上相对于磺酰氨基的一个或多个3-位和4-位上。
16．如权利要求15所述的组合物，其特征在于R2是单取代的苯基。
17．如权利要求16所述的组合物，其特征在于所述化合物是4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，3-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，4-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，4-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，3-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，3-苯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，3-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，或4-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
18．如权利要求16所述的组合物，其特征在于所述化合物是3-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯，或4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
19．如权利要求15所述的组合物，其特征在于R2是二取代的苯基。
20．如权利要求19所述的组合物，其特征在于所述组合物是1,2-二甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，1,2-二羟基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钠盐，或者2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钾盐。
21．如权利要求19所述的组合物，其特征在于所述化合物是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钠盐，或2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钾盐。
22．如权利要求20所述的组合物，其特征在于所述化合物是2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
23．如权利要求20所述的组合物，其特征在于所述化合物是2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钠盐。
24．如权利要求21所述的组合物，其特征在于所述化合物是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
25．如权利要求21所述的组合物，其特征在于所述化合物是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钠盐。
26．如权利要求21所述的组合物，其特征在于所述化合物是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钾盐。
27．如权利要求12所述的组合物，其特征在于R2是三取代的苯基。
28．如权利要求21所述的组合物，其特征在于所述化合物是2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯或2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
29．如权利要求12所述的组合物，其特征在于所述化合物是1,2-二甲基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
30．如权利要求1所述的组合物，其特征在于在式Ⅰ化合物中，Y是SO2，Z是NR1R2，其中R1是氢或低级烷基，R2是未取代的或任意取代的萘基。
31．如权利要求30所述的组合物，其特征在于所述化合物是7-羟基-2-五氟苯基磺酰氨基萘。
32．如权利要求4所述的组合物，其特征在于R2是被苯氧基或任意取代的苯氧基所取代的苯基。
33．如权利要求32所述的组合物，其特征在于所述化合物是3-苯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
34．如权利要求3所述的组合物，其特征在于R2是在相对于磺酰氨基的4-位上被杂环基取代的苯环。
35．如权利要求17所述的组合物，其特征在于所述化合物是4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
36．如权利要求2所述的组合物，其特征在于R1和R2共价地连接在一个部分中并与NR1R2中的氮原子形成一个5元或6元杂环。
37．如权利要求36所述的组合物，其特征在于R1是连接在R2苯基相对于磺酰氨基2-位上的-CH=CH-基团，形成一个任意取代的吲哚。
38．如权利要求37所述的组合物，其特征在于所述化合物是1-五氟苯基磺酰吲哚。
39．如权利要求36所述的组合物，其特征在于R1是连接在R2苯基相对于磺酰氨基2-位上的-(CH2)3-基团，形成一个任意取代的1,2,3,4-四氢喹啉。
40．如权利要求39所述的组合物，其特征在于所述化合物是1-五氟苯基磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉。
41．如权利要求2所述的组合物，其特征在于R1是任意取代的(C2-C10)烷基或任意取代的(C2-C6)杂烷基。
42．如权利要求41所述的组合物，其特征在于所述化合物是2-羟基-1-甲氧基-4-[N-(5-羟基-1-戊基)五氟苯基磺酰氨基]苯，4-甲氧基-1-[N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基]苯，4-甲氧基-1-[N-(4-戊烯基)五氟苯基磺酰氨基]苯，1-[N-(2,3-二羟丙基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯，1-[N-(3,4-二羟丁基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯，1-[N-(4,5-二羟戊基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯，1-[N-(4-羟丁基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯，或者4-甲氧基-1-[N-(5-羟戊基)五氟苯基磺酰氨基]苯。
43．一种非正常或不合要求的细胞增殖疾病状态的治疗或预防方法，它包括给有需要的哺乳动物服用治疗有效量的含通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的组合物
式中Y是-S(O)-或-S(O)2-；Z是-NR1R2或-OR3，其中R1和R2分别选自氢，取代或未取代的(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)烷氧基，取代或未取代的(C3-C6)烯基，取代或未取代的(C2-C6)杂烷基，取代或未取代的(C3-C6)杂烯基，取代或未取代的(C3-C6)炔基，取代或未取代的(C3-C8)环烷基，取代或未取代的(C5-C7)环烯基，取代或未取代的(C5-C7)环二烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳基-(C3-C8)环烷基，取代或未取代的芳基-(C5-C7)环烯基，取代或未取代的芳氧基-(C3-C8)环烷基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷氧基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的芳基-(C3-C6)烯基，取代或未取代的芳氧基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳氧基-(C2-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷氧基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基-(C3-C6)烯基，取代或未取代的杂芳氧基-(C1-C4)烷基，以及取代或未取代的杂芳氧基-(C2-C4)杂烷基，其中，R1和R2可被连接基团E连接成下式的取代基；
以及由R1、E、R2和氮形成的不超过8个原子的环，式中E表示一根键、C1-C4的亚烷基或C1-C4的亚杂烷基；R3是任意取代的芳基或任意取代的杂芳基。
44．如权利要求43所述的方法，其特征在于在通式Ⅰ的化合物中，Y是SO2，并且Z是NR1R2，其中R2是任意取代的芳基或任意取代的杂芳基。
45．如权利要求44所述的方法，其特征在于R1是氢或低级烷基，R2是任意取代的苯基，在R1和R2之间无连接基团E。
46．如权利要求45所述的方法，其特征在于R1是氢或甲基，在R2上的取代基分别选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、被一个或两个低级烷基任意取代的氨基、任意取代的芳基氨基、任意取代的杂芳基氨基、任意取代的苯氧基和卤素。
47．如权利要求46所述的方法，其特征在于所述化合物选自4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-亚乙基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-亚甲基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二甲氧基-4-五氟甲基磺酰氨基苯；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基亚磺酰氨基苯；4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二甲基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；4-(N,N-二乙基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-氨基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基吲唑；5-五氟苯基磺酰氨基吲哚；4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯；4-(N,N-二甲基氨基)-1-(五氟苯基磺酰氨基)苯；1,2-二羟基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；4-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯3,5-二甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；7-羟基-2-五氟苯基磺酰氨基萘；3-苯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-(1-吗啉代)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三甲氧基苯；2-羟基-1,3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二羟基-3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三羟基苯；1,3-二甲氧基-2-羟基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二羟基-3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三羟基苯；3-羟基-5-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3,5-二羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氟-1-甲氧基-4-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯；2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；盐酸4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3,4-二氟-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-三氟甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氯-5-五氟苯基磺酰氨基吡啶；2-羟基-1-甲氧基-4-[N-(5-羟戊基)五氟苯基磺酰氨基]苯；4-(1,1-二甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钠盐；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钾盐；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钠盐；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钾盐；3-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-硝基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基-3-(三氟甲基)苯；4-甲氧基-1-[N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基]苯；1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；4-甲氧基-1-(N-(4-戊烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯；1-[N-(2,3-二羟基丙基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯；1-(N-3,4-二羟基丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；1-(N-(4,5-二羟基戊基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；1-(N-(4-羟基丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；4-甲氧基-1-(N-(5-羟基戊基)五氟苯基磺酰氨基)苯；4-甲氧基-3-硝基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-五氟苯基磺酰氨基-4-苯氧基苯；4-苄氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-甲基巯基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-烯丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-五氟苯基磺酰氨基-4-丙氧基苯；4-(1-甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-五氟苯基磺酰氧基苯；1-五氟苯基磺酰吲哚；1-五氟苯基磺酰(1,2,3,4-四氢)喹啉；2-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基吡啶；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰亚胺；4-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；和2-苯胺基-3-五氟苯基磺酰氨基吡啶。
48．如权利要求47所述的方法，其特征在于所述化合物选自4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-亚乙基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基亚磺酰氨基苯；4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；3-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；4-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二甲基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基吲哚；4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯；4-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯3-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钠盐；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钾盐；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钠盐；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钾盐；4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；和3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
49．如权利要求48所述的方法，其特征在于所述化合物是2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基亚磺酰氨基苯；4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1,2-二甲基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；5-五氟苯基磺酰氨基吲哚；4-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钠盐；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钾盐；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钠盐；2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钾盐；3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
50．如权利要求49所述的方法，其特征在于所述化合物是2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钠盐；2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钾盐。51．如权利要求49所述的方法，其特征在于所述化合物是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
52．如权利要求49所述的方法，其特征在于所述化合物是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钠盐。
53．如权利要求49所述的方法，其特征在于所述化合物是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钾盐。
54．如权利要求43所述的方法，其中的目标细胞的生长已被抑制，该方法包括使所述细胞与有效量的含通式Ⅰ化合物的组合物接触。
55．如权利要求43所述的方法，其特征在于所述增殖疾病状态是癌症或癌症疾病。
56．如权利要求43所述的方法，其特征在于所述增殖疾病状态是微生物感染。
57．如权利要求43所述的方法，其特征在于所述增殖疾病状态是牛皮癣。
58．如权利要求43所述的方法，其特征在于所述增殖疾病状态是血管再狭窄。
59．如权利要求43所述的方法，其特征在于所述组合物是口服给药的。
60．如权利要求43所述的方法，其特征在于所述化合物是静脉给药的。
61．如权利要求43所述的方法，其特征在于所述组合物是肌内给药的。
62．如权利要求43所述的方法，其特征在于所述组合物是与治疗有效量的非通式Ⅰ表示的抗增殖剂、化学治疗剂或细胞毒素一起给药的。
63．如权利要求43所述的方法，其特征在于所述组合物是以药物前体的形式给药的。
64．如权利要求43所述的方法，其特征在于所述化合物与一趋目标分子相结合，所述分子优先地将所述化合物导向目标细胞。
65．一种通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐
通式中，Y是-S(O)-或-S(O2)-；Z是NR1R2，其中R2是任意取代的芳基或杂芳基，R1选自氢，取代或未取代的(C1-C10)烷基，取代或未取代的(C1-C10)烷氧基，取代或未取代的(C3-C6)烯基，取代或未取代的(C2-C6)杂烷基，取代或未取代的(C3-C6)杂烯基，取代或未取代的(C3-C6)炔基，取代或未取代的(C3-C8)环烷基，取代或未取代的(C5-C7)环烯基，取代或未取代的(C5-C7)环二烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳基-(C3-C8)环烷基，取代或未取代的芳基-(C5-C7)环烯基，取代或未取代的芳氧基-(C3-C8)环烷基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷氧基，取代或未取代的芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的芳基-(C3-C6)烯基，取代或未取代的芳氧基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的芳氧基-(C2-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷氧基，取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)杂烷基，取代或未取代的杂芳基-(C3-C6)烯基，取代或未取代的杂芳氧基-(C1-C4)烷基，以及取代或未取代的杂芳氧基-(C2-C4)杂烷基，其中，R1和R2可被连接基团E连接成下式的取代基
以及由R1、E、R2和氮形成的不超过8个原子的环，式中E表示一根键、C1-C4的亚烷基或C1-C4的亚杂烷基；条件是当Y是-S(O2)-并且R1是氢或甲基时，R2是取代的苯基或杂芳基；当Y是-S(O2)-并且R2是选自1-萘基、5-喹啉基或4-吡啶基的环体系时，R1不为氢或者R2被至少一个非氢取代基所取代；当Y是-S(O2)-、R2是苯基，并且R1是将-NR1R2-的氮原子连接在所述苯环相对于磺酰氨基2-位上，形成1,2,3,4-四氢喹啉体系的亚丙基时，如此形成的并环体系上的一个或多个剩余的价键被至少一个非氢取代基所取代；当Y是-S(O2)-，并且R2是被3-(1-羟乙基)、3-二甲基氨基、4-二甲基氨基、4-苯基、3-羟基、3-羟基-4-二乙基氨基甲基、3,4-亚甲基二氧基、3,4-亚乙基二氧基、2-(1-吡咯基)或2-甲氧基-4-(1-吗啉代)取代的苯基时，R1不为氢，或者当R1是氢时，在R2苯环上的一根或多根剩余价键被非氢取代基所取代；当Y是-S(O2)-,R2是2-甲基苯并噻唑-5-基、6-羟基-4-甲基嘧啶-2-基、3-甲酯基吡嗪-2-基、5-甲酯基吡嗪-2-基、4-乙酯基-1-苯基吡唑-5-基、、3-甲基吡唑-5-基、4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基、2-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-5-基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-甲基噻唑-2-基、6,7-二氢茚-5-基、7-氯-5-甲基-1,8-二氮杂萘-2-基、5,7-二甲基-1,8-二氮杂萘基或3-氰基吡唑-4-基时，R1是非氢基团，其中所述化合物具有药理活性。
66．如权利要求65所述的化合物，其特征在于R1是氢或低级烷基，Y是-S(O2)-，在R1和R2之间无连接基团E。
67．如权利要求66所述的化合物，其特征在于R1是氢或甲基，R2是取代的苯基，其中R2上的取代基为1-4个，其分别选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、被一个或两个低级烷基任意取代的氨基、任意取代的芳基氨基、任意取代的杂芳基氨基、任意取代的苯氧基和卤素。
68．如权利要求67所述的化合物，其特征在于R1是氢、R2是取代的苯基，其中R2上的取代基分别选自氨基、(低级)烷基氨基和二(低级)烷基氨基，并且位于苯环上相对于磺酰氨基的一个或多个3-位和4-位上。
69．如权利要求68所述的化合物，其特征在于所述化合物是4-(N,N-二乙基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯，或4-氨基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
70．如权利要求65所述的化合物，其特征在于R1是氢，R2是相对于磺酰氨基的3-位和4-位取代的苯基，该苯环的3-位和4-位碳与一个两价部分一起形成一个5元或6元环。
71．如权利要求70所述的化合物，其特征在于所述两价部分是-C=CNH-或-C=NNH-。
72．如权利要求71所述的化合物，其特征在于所述化合物是5-五氟苯基磺酰氨基吲唑，或5-五氟苯基磺酰氨基吲哚。
73．如权利要求65所述的化合物，其特征在于R1是氢，在R2上的取代基分别选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、(低级)烷基氨基和二(低级)烷基氨基。
74．如权利要求73所述的化合物，其特征在于在R2上的取代基分别选自溴、氯、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基和二甲基氨基。
75．如权利要求74所述的化合物，其特征在于在R2上的取代基分别选自溴、氯、氟、羟基、甲氧基和乙氧基。
76．如权利要求75所述的化合物，其特征在于在R2上的取代基在苯环上相对于磺酰氨基的一个或多个3-位和4-位上。
77．如权利要求76所述的组合物，其特征在于R2是单取代的苯基。
78．如权利要求77所述的组合物，其特征在于所述化合物是4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，3-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，4-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，4-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，3-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯，或3-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
79．如权利要求77所述的化合物，其特征在于所述化合物是3-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯，或4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
80．如权利要求76所述的化合物，其特征在于R2是二取代的苯基。
81．如权利要求80所述的化合物，其特征在于所述组合物是1,2-二甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，1,2-二羟基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钠盐，或者2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钾盐。
82．如权利要求80所述的化合物，其特征在于所述化合物是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯，2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钠盐，或2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钾盐。
83．如权利要求81所述的化合物，其特征在于所述化合物是2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯或2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯一钠盐。
84．如权利要求82所述的化合物，其特征在于所述化合物是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯或者是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钠盐。
85．如权利要求84所述的化合物，其特征在于所述化合物是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
86．如权利要求84所述的化合物，其特征在于所述化合物是2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯钠盐。
87．如权利要求76所述的化合物，其特征在于R2是三取代的苯基。
88．如权利要求82所述的化合物，其特征在于所述化合物是2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯或2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
89．如权利要求73所述的化合物，其特征在于所述化合物是1,2-二甲基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
90．如权利要求67所述的化合物，其特征在于所述化合物是3-苯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
91．如权利要求66所述的化合物，其特征在于R2是在相对于磺酰氨基的4-位上被杂环基取代的苯环。
92．如权利要求78所述的化合物，其特征在于所述化合物是4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
93．如权利要求65所述的化合物，其特征在于R1和R2共价地连接在一个部分中并与NR1R2中的氮原子形成一个5元或6元杂环。
94．如权利要求93所述的化合物，其特征在于R1是连接在R2苯基相对于磺酰氨基2-位上的-CH=CH-基团，形成一个任意取代的吲哚。
95．如权利要求94所述的化合物，其特征在于所述化合物是1-五氟苯基磺酰吲哚。
96．如权利要求93所述的化合物，其特征在于R1是连接在R2苯基相对于磺酰氨基2-位上的-(CH2)3-基团，形成一个任意取代的1,2,3,4-四氢喹啉。
97．如权利要求65所述的化合物，其特征在于所述化合物是2-羟基-1-甲氧基-4-[N-(5-羟基-1-戊基)五氟苯基磺酰氨基]苯，4-甲氧基-1-[N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基]苯，4-甲氧基-1-[N-(4-戊烯基)五氟苯基磺酰氨基]苯，1-[N-(2,3-二羟丙基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯，1-[N-(3,4-二羟丁基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯，1-[N-(4,5-二羟戊基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯，1-[N-(4-羟丁基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯，或者4-甲氧基-1-[N-(5-羟戊基)五氟苯基磺酰氨基]苯。
98．如权利要求1-42中任何一项所述的组合物，或者如权利要求43-64中任何一种所述的方法，或者如权利要求65-97中任何一种所述的化合物，其特征在于所述化合物防止癌细胞生长。
99．一种控制细胞增殖的方法，它包括共价地选择性地修饰β微管蛋白。
100．如权利要求99所述的方法，它包括共价地选择性地修饰β微管蛋白的Cys-239。
101．一种干扰微管形成的方法，它包括共价地选择性地修饰β微管蛋白。
102．如权利要求101所述的方法，它包括共价地选择性地修饰β微管蛋白的Cys-239。
103．一种共价地选择性地修饰Cys-239的天然β微管蛋白。
104．一种共价地选择性地修饰β微管蛋白的化合物。
全文摘要
本发明提供一种与新的五氟苯基磺酰氨基衍生物和类似物有关的方法和组合物及其作为药理活性剂的用途。发现该组合物特别适用于作为治疗疾病状态,尤其是癌症、血管再狭窄、微生物感染和牛皮癣的药剂,或作为先导化合物用于开发这类药剂。所述组合物包括通式Ⅰ的化合物。
文档编号A61K31/415GK1225009SQ97196427
公开日1999年8月4日 申请日期1997年7月18日 优先权日1996年7月19日
发明者J·福来格尔, J·马蒂那, B·单, D·克拉克, T·罗森 申请人:图拉列克股份有限公司