用于结肠给药的具有多层肠溶聚合物包衣的比沙可啶剂型的制作方法

专利名称：用于结肠给药的具有多层肠溶聚合物包衣的比沙可啶剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及含比沙可啶的新剂型，用于结肠给药以松弛结肠。
背景技术：
比沙可啶即4,4’-(2-吡啶基亚甲基)双酚二乙酸酯，其说明可参见Merck Index第11版(1989),S,Budavari编，No.1253,p.193。比沙可啶是一种非活性的前药，它被小肠刷状缘酶和结肠内细菌水解成为活性脱乙酰比沙可啶。(R.Jauch,R.Hankwitz,K.Beschke,&H.Pelzer，“双-(对羟基苯基)-吡啶基-2-甲烷比沙可啶和比索硫酸钠的共同缓泻原理”，Arzneim-Forsch/Drug Res.25(11),1796-1800,1975)。脱乙酰比沙可啶与结肠粘膜接触，刺激感觉神经末梢，加强了结肠的推进性蠕动收缩，加速了其中的内容物通过结肠。据报道，比沙可啶和脱乙酰比沙可啶的水溶性和被小肠和结肠的吸收性都较差。小肠对它的吸收可能大于结肠。
已知，对结肠施用比沙可啶悬浮液或水溶液有缓泻作用。(M.A.Kamm,J.E.Lennard-Jones,D.G.Thompson,R.Sobnack,N.W.Garvie,N.Granowska，“动态扫描确定严重特发性便秘的结肠缺陷”，Gut.Vol.29,pp.1085-1092.1988；D.M.Preston,J.E.Lennard-Jones，“移动迟缓性便秘中的盆骨运动和对管腔内比沙可啶的反应性”，Digestive Diseases and Sciences,Vol.30,No.4,pp289-294 1985；E.Leng-Peschlow，“番泻叶甙(sennoside)A+B和比沙可啶对大鼠大肠的作用”，Pharmacology,Vol.38,pp.310-318,(1998))。
最好有一种剂型，它能够真正向结肠传送浓缩型的比沙可啶而在小肠中的吸收则尽可能少，该需求出于以下几个原因由于脱乙酰比沙可啶在与结肠的腔内粘膜接触后才起作用，所以它的缓泻效果取决于在结肠腔内产生足量的药物。但是，已经确定，与口服比沙可啶相关的继发性腹泻和/或大便次数增加至少部分地与以下事实有关被吸收的脱乙酰比沙可啶部分地分泌在胆汁中形成葡糖苷酸复合物，复合物接着被结肠细菌切割而释放出脱乙酰比沙可啶。所以，有必要尽可能减少小肠和结肠对脱乙酰比沙可啶的吸收，同时在结肠腔内获得治疗有效量的药物。如果能够以非稀释、速溶形式将比沙可啶释放到结肠内的作用位点，就可以低剂量地使用比沙可啶。低剂量可以提供缓泻效果，而产生最小的副作用例如大便次数增加、肠痉挛和继发性腹泻。
有关为了尽可能减少对比沙可啶的全身性吸收而以较优的药物释放方式来在结肠内释放比沙可啶可参见W.Roth,K.Beschke，“以多种剂型给药后比沙可啶的药物动力学和缓泻效果”，Arzneim-Forsch./Drug Res.,Vol.38(I),No.4(1988),pp.570-574。
市售的比沙可啶组合物通常包有一层低含量的肠溶聚合物或聚合物组合物包衣。市售产品之一例如Dulcolax(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Ridgefield,CT)。(参见，“适合缓解便秘的肠溶包衣比沙可啶片剂”，Physician’sDesk Reference for Non-Prescription Drugs,13th版，(1992),p.550)。Dulcolax通常包有一层低含量的纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，每片约含5mg比沙可啶。建议剂量是1至3片(即5至15mg比沙可啶)。另一例是Colac(Procter & GamblePhamaceuticals)，它包有一层低含量的EudragitS和EudragitL50/50混合物，其建议剂量与Dulcolax相同。上述比沙可啶制剂的配制使得它们在到达结肠时不被迅速溶解。此外，包衣的含量远低于本发明所要求的量。
结肠释药剂型在本领域是现有技术。例如，1992年12月15日发行的USPNo.5,171,580,Boehringer Ingelheim Italia，说明了一种制剂，用于在大肠尤其是在结肠中传递药物，其中包含一个含有活性成份的内核，外面包以具有不同溶解度的三层保护性包衣。内层是EudragitS，其涂层厚度约40-120微米，中间层包衣层是一种可膨胀的聚合物其包衣厚度为约40-120微米，外层为纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、羟基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸四羟基邻苯二甲酸酯或EudragitL。在本发明剂型中，EudragitS仅在外层使用。
1990年3月20日发行的USP No.4,910,021,Scherer Corp.,说明了一种靶向传药系统，该组合物是硬胶囊或软胶囊，其中含有胰岛素和促吸收剂等活性成份，外面包以成膜组合物膜，该膜在pH大于7时充分溶解从而可令所述胶囊蚀化或溶化。成膜组合物宜为EudragitL、EudragitRS和EudragitS特定比例的混合物，从而可在pH大于7时溶解。
1984年2月21日发行的USP No.4,432,966,Roussel-UCLAF说明了一种压制片，其活性药物外的第一层包衣含有微晶纤维素和纤维素的低级烷醚的混合物(即可形成乙基纤维素酯之类的纤维素性成膜有机聚合物)，第二层包衣选自纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、二苯基水杨酸酯、纤维素乙酰琥珀酸酯、苯乙烯和马来酸的共聚物、配制明胶、水杨酸苯酯、角蛋白、硬脂酸、十四烷酸、麸质、丙烯酸和甲基丙烯酸树脂、和马来酸和邻苯二甲酸酯衍生物的共聚物。
此外，现有技术还指出，有些涂层组合物具有易于加工的优点。例如，1994年7月19日发行的USP No.5,330,759,Sterling Winthrop,Inc.,说明了一种包有肠溶性包衣的软胶囊，包衣含有约1至20mg/cm21:1甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯或乙酯或甲基丙烯酸甲基乙酯的共聚物和某种增塑剂。用于防止胶囊凝聚的滑石之类润滑剂、用于硬化胶囊以防在包涂过程中损坏的下层包衣是不需要的。这一参考文献即没有说到结肠传药，也没有说到没有边缘或分明棱线的光滑表面的重要性，而且没有说到本发明所要求的特定的多层包衣。
此外，高含量包衣的剂型在本领域中也是现有技术。例如1991年11月26发行的USP No.5,068,110,Warner-Lambert Co.,说明了一种在制造中使用水性系统的肠溶包衣高含量剂型，例如EudragitL30D、Aquateric(纤维素乙酸邻苯二甲酸酯)和Coateric(聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯)，用于改善保存在高应力条件下时的溶出稳定性。其中所揭示的包衣含量约14mg/cm2至24mg/cm2，是单一一层肠溶聚合物。上述剂型向小肠传药而不是结肠。
总之，可令其中的比沙可啶迅速在结肠中溶解的口用剂型的结肠传递药物，可在原位提供较高的活性化合物浓度从而具有更强的局部效果，可以使用低剂量，因而所造成的副作用也较小。所以，根据要求，口服剂型将保护比沙可啶通过上消化道，然后迅速在结肠内释放。
本发明的目的之一是提供一种比沙可啶剂型，它为患者提供缓泻效果而没有明显的副作用(例如严重的继发性腹泻、大便次数增加和肠痉挛)。
本发明的另一目的是提供一种肠溶包衣比沙可啶结肠传药剂型，它在上消化道中不预先释放比沙可啶。
本发明的另一目的是以低于现有比沙可啶口服剂型所需的剂量提供缓泻效果。
发明概述本发明涉及一种单位剂型的药物组合物，用于给具有胃肠道(包括小肠和结肠，它们的内腔具有从小肠通向结肠的入口)的人或较低级动物口服，组合物中含有a．安全有效量的速溶比沙可啶，搀和成双凸压制片，最大直径约4mm至10mm；b．非pH依赖性光滑包衣，包裹住片剂以提供没有边缘和分明棱线的光滑片剂表面；c．肠溶聚合物包衣材料，包括至少一个内包衣层和只有一个外包衣层；所述的速溶比沙可啶在近结肠入口处溶解，或在结肠内溶解；内包衣层是会在pH约5至6.3的水性介质中开始溶解的肠溶聚合物；外包衣层是会在pH约6.8至7.2的水性介质中开始溶解的肠溶聚合物；将比沙可啶掺入剂型的方式使得比沙可啶能够迅速地从剂型中溶解出来。
本发明的详细说明我们惊奇地发现，比沙可啶传递到结肠而对大鼠产生的缓泻作用(通过测量排泄物通过结肠的速度加快，量增加)是所用药物溶解速度的函数，而继发性腹泻之类副作用则是总用药量的函数。所以，以极细速溶颗粒(基本上所有颗粒小于10微米)悬浮液形式或以(例如与羟基丙基-β-环糊精形成包涵复合体)增溶形式用于结肠内的比沙可啶以低的总剂量在大鼠体内产生了最大的缓泻作用，但不引起继发性腹泻。相反，以溶解更慢的比沙可啶悬浮液形式向结肠传递，需要高得多的剂量来产生缓泻作用，而该剂量会引起继发性腹泻。还证明，比沙可啶的累积溶出与通过结肠的加速成线性关系，通过结肠速度的加快是评价药效的指标之一。所以，用在结肠内的低剂量速溶比沙可啶给药提供与剂量大、溶解慢的比沙可啶相当的效果，但是前者减少了副作用。
虽然不希望受理论的约束，结肠传递速溶比沙可啶消除了继发性腹泻被认为是因为比沙可啶衍生物的吸收和胆汁再循环明显减少所至。吸收减少被认为是因为结肠传药(在小肠内没有吸收，药物在此没有治疗活性)、低剂量，以及药物的缓泻作用清除了结肠内未被吸收的药物。
本发明涉及一种单位剂型的药物组合物，用于给具有胃肠道(包括小肠和结肠，它们的内腔具有从小肠通向结肠的入口)的人或其它低级动物口服，组合物中含有a．安全有效量的速溶比沙可啶，搀和成双凸压制片，最大直径约4mm至10mm；b．非pH依赖性光滑包衣，包裹住片剂以提供没有包衣和分明棱线的表面光滑片剂；c．肠溶聚合物包衣材料，包括至少一个内包衣层和只有一个外包衣层；所述的速溶比沙可啶在近结肠入口处，或在结肠内释放；内包衣层是会在pH约5至6.3的水性性介质中开始溶解的肠溶聚合物；外包衣层是会在pH约6.8至7.2的水性介质中开始溶解的肠溶聚合物；将比沙可啶掺入剂型的方式使得比沙可啶能够迅速地从剂型中溶解出来。
较好的是，肠溶聚合物包衣材料具有一层肠溶聚合物内包衣层和一层肠溶聚合物外包衣层。
本发明的剂型有意区别于控释(缓释)组合物，后者在一段较长时间内缓慢释放药物活性，并将药物的作用时间延长至超过常规传递方式。本发明剂型避免了在药物到达结肠前释放出药物活性。
速溶比沙可啶本发明的方法和组合物包含安全有效量的速溶比沙可啶。“安全有效量”在此表示，在公认正确的治疗判断范围内，速溶比沙可啶的量高至足以改善受治病情，低至避免了严重的副作用(即具有合理的药效/风险比)。安全有效量的速溶比沙可啶将取决于具体受治病情、患者的年龄和身体情况、病情的严重程度、疗程、当前疗法的特性等因素。在此，本发明组合物中速溶比沙可啶的有效量最好在明显低于用常规比沙可啶组合物获取药效所需。
本发明组合物中安全有效量的速溶比沙可啶最好局部性地向人患者靠近小肠至结肠入口处的下消化道腔内或在结肠内提供约0.5mg至15mg比沙可啶。比沙可啶用于人患者时较好的剂量是约0.75mg至约10mg；约1mg至约5mg更好；约1mg至约4mg也更好；约2mg至约4mg则为更好；低于约4mg也较好；低于约3mg也较好。本发明的剂型宜包含单剂形式的上述量的比沙可啶。
“速溶比沙可啶”在此表示比沙可啶所处的物理形式或在组合物中，与常规比沙可啶制剂相比加快了比沙可啶在结肠腔内肠液中的溶出速度。例如，以2ml/min的流速通过直径12mm的流通溶解腔(即USP仪4)，肠溶包衣在含0.5％十二烷基硫酸钠的0.2MpH6.5磷酸钠缓冲液中完全溶解后，本发明剂型中的比沙可啶在约100分钟内完全溶出，更好的是在约60分钟内溶出。在此，“常规比沙可啶剂型”是在与水性介质接触时不会崩解的比沙可啶的固体剂型。市售比沙可啶组合物涂层含有少量肠溶聚合物或聚合物的混合物，它们在低于约6.5以下的pH是不溶的。这样的产品例如Dulcolax(Boehrigner Ingelheim Pharmaceuticals,Ridgefield,CT)。
在本发明组合物中，速溶比沙可啶选自微粉化比沙可啶、比沙可啶与环糊精的包涵体复合物(complex)、比沙可啶在亲水性基质上的固态分散系和市售的比沙可啶粉末。
微粉化比沙可啶、比沙可啶与环糊精的包涵体复合物、比沙可啶在亲水性基质上的固态分散系和市售的比沙可啶粉末可与各自其它固态的药学上可接受的赋形剂混合，通过促进崩解成原药颗粒以达到最大表面积来加快比沙可啶的溶解速度。可接受的赋形剂包括但不限于稀释剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、硫酸钙、磷酸氢二钙、微晶纤维素)；粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝淀粉、明胶、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素)；润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁)；崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、预胶凝淀粉)；助流剂(例如烟雾硅胶)和缓冲剂。药物赋形剂可参见“雷明顿药物科学”第17版(1985),pp.1603-1644，本文将其纳入作为参考。固态混合物可利用制药学界众所周知的多种技术来制备，例如干混、湿法造粒和流化床造粒，并利用常规技术和过程将固态混合物搀和压成双凸压制片。
本发明较好的速溶比沙可啶包含微粉化比沙可啶，可任选地与各自固体赋形剂混合，以促进药物从基质中崩解成原药颗粒来最大程度地溶出比沙可啶。在此，“微粉化比沙可啶”表示被精细粉碎了的固体比沙可啶。微粉化比沙可啶的粒径分布宜为90％以上颗粒的有效直径小于10μm,95％以上颗粒的有效直径小于10μm更好，99％以上颗粒的有效直径小于10μm则还要好。在此，“有效体积直径”表示平均直径，相当于被测颗粒等体积球体的直径。任选地与各种固体赋形剂混合的微化比沙可啶可以搀和压成双凸压制片。
另一种较好的速溶比沙可啶包含比沙可啶与环糊精形成的包涵体复合物，可选性地与各种固体赋形剂混合，以促进包涵体复合物从基质中崩解成原药颗粒来最大程度地溶出比沙可啶。在此，“环糊精”表示包含环形排列的6、7或8个葡萄糖单体的环状糖分子，它们分别被称为α-、β-和y-环糊精。参见J.Pitha,L.Szente & J.Szejtli，“利用环糊精和同源化合物进行的药物的分子包埋”，Controlled Drug Delivery，第1卷，S.D.Brunk编，CRC Press,Inc.,Boca Raton,FL,1983，本文将其纳入作为参考。这些分子还可以通过在环外侧葡萄糖单体的羟基上加上诸如羟丙基之类取代基来加以修饰。“包涵体复合物(inclusion complex)”在此表示一个或多个比沙可啶与一个或多个环糊精分子之间形成的复合物，其中所有或部分比沙可啶分子位于一个或多个环糊精分子形成的穴中，但在比沙可啶和环糊精分子间不形成共价键。环糊精与比沙可啶的分子比宜为约0.5∶1至约30∶1，约1∶1至约10∶1更好。也可以使用混合环糊精。这种环糊精与比沙可啶的复合物可以通过多种已知方法中任何一种来制备，例如先将比沙可啶溶解在环糊精的水溶液中，然后将所得的溶液喷雾干燥或冷冻干燥，形成包涵体复合物粉末。
可选性混以各种固体赋形剂的比沙可啶环糊精包涵体复合物可搀和成双凸压制片。
另一类型较好的速溶比沙可啶由比沙可啶在亲水性基质上的固态分散系构成(所述基质例如烟雾硅胶和本领域已知的其它基质)，可选性地混以各种固体赋形剂来促进固体分散体从基质中崩解出来形成原药颗粒以尽可能溶出比沙可啶。典型的亲水性基质与比沙可啶之比(重量之比)约5∶1至约20∶1，约8∶1至约12∶1更好。固态分散体可以如此制备将比沙可啶在药学上合适的溶剂(例如丙酮)中所成的溶液与亲水性基质混合，然后用任何一种本领域众所周知的方法蒸发去除溶剂。
将可选性混有各种固体赋形剂与比沙可啶在亲水性基质上所成的固态分散体搀和压成双凸压制片。
另一类更好的比沙可啶类型包含市售的比沙可啶粉末，即USP规格，所述粉末与各种固体赋形剂混合以促进药物从基质中崩解出来形成原药颗粒而尽可能溶出比沙可啶。
剂型和非pH依赖性光滑包衣将安全有效量的速溶比沙可啶搀和成常规的双凸压制片，最大直径约4mm至约10mm。常规双凸压制片即利用常规技术压制而成的片剂，这种片剂具有不圆滑的表面，表面具有边缘或分明的棱。但是，将安全有效量的非pH依赖性光滑包衣用于这类片剂将形成没有边缘或分明棱线的光滑片剂表面。这一光滑包衣改造了圆滑了双凸片剂的形状。此外，将非pH依赖性光滑包衣用于双凸片剂还可提供球形和/或椭球形片剂，所述椭球形片剂长径与短径之比不超过1.5。
“双凸压制片”表示一种具有圆形表面的常规片剂，利用两个冲头将比沙可啶与药物赋形剂所成的混合物压制而成，冲头宜具有一致的、球形标准的或深凹加工工具(tooling)。尤其好的加工工具是一种深凹工具，其典型的轴半径为3.5mm，用于制造直径5mm的表面。另一种较好的工具是双半径凹穴工具，它在表面上有一个较小的轴半径，与中心轴半径之比通常为1/3至1/3.5。如前所述，这样的片剂具有不光滑的表面，有边缘或分明的棱。
“椭球”在此表示一个椭球体，即所有的平表面都大致呈椭圆或圆形的固体形状，可用方程式x2/a2+y2/b2+z2/c2表示，其中b=c,a/b≤1.3,a约在4mm至10mm之间。
“没有边缘或分明棱线的圆滑表面”在此表示，在涂以光滑包衣后，在剂型上没有边缘或分明的棱线，不致于形成相对平均肠溶包衣厚度而言的薄弱点。尤其好的剂型是常规片剂形状，即具有圆形表面，例如糖衣片剂，直径约4mm至约8mm；约5mm至约7mm更好。涂于这些片剂上的非pH依赖性光滑包衣将提供没有边缘和分明棱线的圆滑片剂表面。在涂以光滑包衣后，最好所有的剂型都具有一致的大小以供包涂肠溶聚合物包衣材料。较好的是，每片的直径差异在平均直径的约5％之内，约2％更好。有圆滑的表面和均匀的大小就可获得一致的肠溶包衣厚度，由此使得肠溶聚合物包衣材料均匀地溶解。
非pH依赖性光滑包衣是本领域技术人员已知的任何非肠溶性包衣材料，或者是任何惰性、水溶性聚合物材料。非pH依赖性光滑包衣宜选自蔗糖、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基纤维素、明胶、藻酸钠、糊精、叶虱壳粉末以及它们的混合物；更好的非pH依赖性光滑包衣选自蔗糖、阿拉伯树胶、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、明胶、藻酸钠、糊精、叶虱壳粉末及其混合物；更好的光滑包衣包含一种或多种所述光滑包衣材料和一种选自滑石粉、乳糖、预沉淀碳酸钙、二氧化钛、硅胶、微晶纤维素以及它们的混合物的加工剂，从而有效地使得压制核心片剂圆滑或光滑。
光滑包衣的含量水平取决于片剂的直径和所用加工工具的大小和形状。较好的是，光滑包衣为片芯重量的约10％至约50％，约20％至约40％更好，约25％至约35％则还要好。
非pH依赖性光滑包衣可以利用本领域熟练技术人员已知的任何一种方法涂在双凸压制片上，所述方法包括但不限于多孔包衣锅包涂和流化床包涂。
片剂宜包含固体形式的速溶比沙可啶，即利用常规设备和方法压制的。任何压制片最好都被制成能够在肠液中迅速崩解。
肠溶聚合物包衣材料本发明组合物中，聚合物包衣材料防止比沙可啶在剂型通过上胃肠道(包括口腔、食道、胃和小肠)时被释放，而是直至近小肠与结肠的连接处或在结肠内才释放。这样就避免了比沙可啶和/或脱乙酰比沙可啶在上胃肠道的全身性吸收(以及其后代谢复合物胆分泌)，并且/或者避免了释放出的比沙可啶被上胃肠道中的内容物所稀释(这会造成到达结肠内作用部位的药物浓度剂量减少)。所以，本发明剂型提供了以浓缩和速溶形式向结肠传递比沙可啶的方法。结果为低剂量时就有缓泻效果，减少了比沙可啶和/或其代谢物的吸收，从而减轻了诸如由胆分泌代谢性复合物所至的继发性腹泻等副作用。
“肠溶聚合物包衣材料”在此指在口服前将单位剂型的比沙可啶完全包围和包裹的材料。本发明的聚合物包衣材料不含任何本发明的活性化合物，即比沙可啶。此外，本发明不包含活性化合物的肠溶包衣微晶球、肠溶包衣微粒或肠溶包衣颗粒。较好的是，在比沙可啶从剂型中释放出来之前，肠溶聚合物包衣基本上或者全部溶解。
所选的聚合物包衣材料使得速溶比沙可啶在剂型到达小肠与结肠的入口出时，或在进入结肠后才释放。选择的基础是小肠和结肠的pH曲线。小肠的pH从十二指肠处的约5至5.5逐渐升至小肠末端(回肠)处的约7.2。pH在回肠直肠瘘处明显下降至约6.3，然后很缓慢地逐渐升至左侧或下行结肠处的约7。对应于约3小时的通过小肠的时间，为了提供可预测的溶解时间，并使得药物在小肠进入结肠的入口处或在进入结肠后的释放具有重复性，包衣必须在小肠pH范围内开始溶解，直至近结肠处在该pH继续溶出。这意味着，单独一层肠溶聚合物包衣材料必须在约5至6.3的pH范围内开始溶解，这要求包衣的最小厚度为250μm。(参见P&G代审专利No.5671，申请号为08/442,915,Kelm,Manring,Davis,Dobrosi,Mandel和McCauley-Myers，申请日1995年5月17日)。在较高pH(例如约7)开始溶解的单层肠溶聚合物包衣材料要求包衣厚度更小，以使剂型到达小肠与结肠间的入口或结肠。但是，剂型到达结肠时的任何残留包衣都不会再在结肠近小肠处溶解，此处的pH低于7，由此将药物的释放延迟至剂型到达结肠中腔内pH大于7的部分。
为了在结肠近小肠处释放药物，同时使得肠溶聚合物包衣的总厚度尽可能小，本发明的肠溶聚合物包衣材料按次序由位于不同多层的多种(以2种为佳)包衣构成。外包衣层由在pH6.8至7.2之间开始溶解的肠溶聚合物包衣材料构成，当剂型到达小肠末端时该层完全溶解。内层由在pH约5至6.3，较好的是pH约5至6，更好的是pH约5至5.5之间开始溶解的肠溶聚合物包衣材料构成。内层包衣的量使得药物的释放延迟至剂型到达小肠与结肠间的入口处或结肠内。所以，外层肠溶聚合物包衣材料的作用是避免药物在从胃通过小肠至其末端部分期间释放，内层包衣的作用是避免药物在从小肠末端(自最外层溶解后起)至小肠与结肠入口或结肠内期间释放。
较好的外层肠溶聚合物包衣材料包括pH敏感性材料，它们在胃和小肠的低pH环境下保持惰性，而在pH约6.8至7.2的水性溶液中开始溶解。包衣厚度取决于单位剂型的大小，但是一般约为20μm至50μm。较好的外层肠溶聚合物包衣材料是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL)与聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)约1∶10至约1∶2的混合物，约1∶5至1∶3更好。尤其好的是EudragitS。
EudragitL是由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯衍生而成的阴离子共聚物，游离羧基与酯基之比约1∶1，平均分子量约135,000，来自Rohm Tech；EudragitS由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯衍生而成的阴离子共聚物，游离羧基与酯基之比约1∶2，平均分子量约135,000，来自Rohm Tech。
较好的内层包衣材料包括pH敏感性材料，它们在胃及小肠的低pH环境中保持惰性，但在小肠末端尤其是在结肠近小肠处的常见pH下崩解或溶解。内层包衣聚合物的表观pKa范围较低，尽可能减少因回肠-结肠阀pH下降的影响。内层肠溶聚合物包衣在pH约5至6.3的水溶液中开始溶解。特别重要的是，肠溶聚合物在结肠的近小肠处是可溶的，此腔内的pH通常低于小肠的末端。这一较低的pH是因为有结肠内细菌代谢产生的短链脂肪酸存在。
内层肠溶聚合物包衣材料选自纤维素乙酸邻苯二甲酸酯；纤维素乙酸偏苯三酸酯；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯；聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1；以及它们的相容性混合物，较好的是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1和它们的相容性混合物，更好的是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1。
以下是所述聚合物包衣材料的具体例子EudragitL，由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯衍生而成的阴离子共聚物，游离羧基与酯基之比约1∶1，平均分子量约135,000；EudragitL30D，丙烯酸树脂的水性分散系，由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯衍生而成的阴离子共聚物，游离羧基与酯基之比约1∶1，平均分子量约250,000(以含30重量％干漆状物质的水性分散体提供)；EudragitL 100-55，由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯衍生而成的阴离子共聚物，游离羧基与酯基之比约1∶1，平均分子量约100,000；纤维素乙酸邻苯二甲酸酯或CAP，得自EastmanChemical；纤维素乙酸偏苯三酸酯CAT，得自Eastman Chemical；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(USP/NF型220824)HPMCP55和(USP/NF型200731)HPMCP50，得自Shin Etsu Chemical；聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯，PVAP，得自Colorcon；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，HPMCAS，得自Shin EtsuChemical。
优选的聚合物包衣材料是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1(EudragitL 100-55)，如果用于直径约4至7mm，包衣厚度分别以120至350μm和100至300μm为宜。
另一种优选的聚合物是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL)，如果用于直径约4至7mm，包衣厚度分别以110至300μm和90至250μm为宜。
肠溶聚合物包衣在制剂上的总量必须足以使得在剂型到达胃肠道内近结肠开口处或在结肠内之前不完全溶解，由此在结肠内释放比沙可啶。这要求具有圆形、球形或椭球形的形状，没有会在包衣中形成薄弱点的表面边界或分明的棱线。这些薄弱点处的包衣会在剂型到达结肠之前溶解，造成比沙可啶的过早释放。
现有文献中对药物剂型通过胃肠道有特征性描述(即，M.Ashford和J.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,Vol.2,pp.241-258)。药物剂型的胃排空时间差异很大，但是通过小肠的时间比较恒定，平均约3小时。本发明肠溶聚合物的pH-溶解度特性是这样的在剂型从胃中被排空之前，肠溶聚合物包衣没有明显的溶解，由此使得胃排空差异不成为比沙可啶在结肠内释放所需包衣量的决定因素之一。所以，肠溶聚合物包衣的量必须在通过小肠的大致3小时内基本上完全溶解。
本发明肠溶聚合物的溶解受到剂型大小、pH、离子强度和周围水性介质流速的影响。后三个因素沿小肠和结肠的全长是变化的。此外，所述因素对溶解速度的影响因各种肠溶聚合物而异。但是，肠溶聚合物包衣单层的量是最主要的，即其中的肠溶聚合物在结肠的近小肠部分溶解，参见P&G代审专利申请No.5671，申请号08/442,915,Kelm,Manring,Davis,Dobrosi,Mandel和McCauley-Myers，申请日1995年5月17日。本发明的重要内容之一是采用多层肠溶聚合物包衣，所述包衣的最外层由在约pH6.8以下不溶解的肠溶聚合物或其混合物构成。为了使得内层包衣在结肠的近小肠处溶解，它或它们由在pH约5至6.3之间开始溶解的肠溶聚合物构成。与使用会在结肠近小肠处溶解的单层肠溶聚合物相比，如本文所述应用多层包衣减少了肠溶聚合物包衣的总量。
现发现，为了将药物从剂型中的释放延迟至其到达结肠，确定为此所需肠溶聚合物量的更重要的因素包括最外层和内层所用肠溶聚合物的pH溶解特性，和剂型的大小。以下表1显示了肠溶聚合物的大致最低量，它是聚合物开始溶解时的pH值和剂型大小的函数。表中还包括了肠溶聚合物的实例。
表1

肠溶聚合物包衣材料可以以下形式涂在圆形、球形或椭球形基质上在药学上可接受的溶剂(例如乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯或它们的混合物)中所成的溶液；用氢氧化铵缓冲的水溶液；或细小颗粒的水分散体。包涂可以用各种本领域熟练技术人员已知的方法来进行，包括但不限于多孔包衣锅包涂和流化床包涂。
为了加强包衣材料的弹性，本发明的包衣材料还宜包含增塑剂。合适的增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、甘醇酸丁基邻苯二甲酰丁酯(SanticizerB-16,Monsanto,St.Louis,Missouri)、甘油三乙酸酯、蓖麻油和柠檬酸酯；较好的增塑剂是邻苯二甲酸二丁酯或柠檬酸三乙酯。所述增塑剂的含量有利于包涂加工，并可获得物理稳定性被加强的均匀包衣。一般说来，按聚合物重量计，包衣材料包含约0％至50％增塑剂，约0％至25％为佳，约10％至20％则更好。
此外，为了有助于包衣的加工，肠溶聚合物包衣材料还可以含有惰性的固体颗粒。较好的惰性固体颗粒包括滑石粉和二氧化钛。
就肠溶聚合物材料而言，最适增塑剂、最适惰性固体颗粒、它们的含量、包衣处方类型(溶剂、含氨水溶液或水分散体)和包涂方法的选择是基于具体所用的肠溶聚合物和本领域熟练技术人员公知的标准所用的剂型类型。
可选成份本发明组合物可选性地包含除比沙可啶之外的活性药物成份。这类组合物中常有的所述活性药物及其含量的非局限性实例包括多库酯钠、钙或钾，约5至500mg，约50至250mg更好；甘草提取物，约5％至30％，约10％至16％更好，甘草酸，约2至200mg，约20至100mg更好；芦荟树脂，约50至500mg，约195至325mg更好；薄荷油，约250至4000mg，约500至2500mg更好；泊洛沙姆(poloxamer)188，约10至500mg，约100至250mg更好；生姜，约650至约1300mg；矿物油，USP，约500mg至40g；约800mg至20g更好；蓖麻油，USP，约500mg至60g；约1g至45g更好；和氢氧化镁，约500mg至5g，约1g至2.8g更好。
使用方法本发明的另一方面内容是通过口服所述剂型和组合物为有需要的人或较低级动物提供缓泻作用的方法。适宜提供所述缓泻作用的情况包括便秘、过敏性十二指肠综合征的辅助治疗和诊断或手术前的十二指肠清肠。
使用本发明组合物为患者提供比沙可啶的优点之一是可以普遍获得缓泻效果，但是没有通常与常规比沙可啶组合物相关联的继发性腹泻。另一优点是所述缓泻效果的获得通常比常规比沙可啶组合物更快。
以上所述本发明组合物和剂型宜在需要缓泻作用时使用。通常，一剂就足以提供所需的缓泻效果，但也可以据需要连续使用数剂。所述的数次剂量以间隔约8至24小时给予患者，最多4次。
制造方法通常，肠溶聚合物以在有机溶剂中所成溶液的形式涂在圆形、球形或椭球形片剂上。常被用作媒质的溶剂是二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和它们的混合物。溶剂的选择主要是根据聚合物的溶解度、蒸发的容易程度和溶液的粘度。
有些聚合物也可以是在水性系统中的。目前，在美国有三种商用水性肠溶聚合物包衣。它们是EudragitL30D(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，Rohm-haasGmBH,West Germany出品)；Aquateric(含纤维素乙酸邻苯二甲酸酯的产品，FMC Corporation,Philadelphia,Pa.出品)；和Coateric(以聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯为基础的产品，Colorcon,Inc.,West Point,Pa出品)。与有机溶液不同，这些水基系统可以制备成高浓度而不提高粘度。而且，这些水性系统不存在剂型中残留溶剂易燃、有毒此类与有机系统相关联的问题。
可利用本领域技术人员已知的方法来获得包衣，例如利用流化床设备，多孔包衣锅、常规包衣锅、压缩包涂等；利用连续或迅速喷涂法，或浸渍法。
本文所用的百分比都是组合物的重量百分比，除非另作说明。
以下非限定性实施例提供了本发明组合物和剂型的典型配方，和用本发明组合物治疗人疾病的典型方法。
实施例1如下制备以下配方的剂型



1羟丙基纤维素，低取代的，Dow Chemical.
2甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的30重量％悬浮液，EudragitL30D,Rohm Tech.
3聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)以1∶2,EudragitS100,Rohm Tech.
4柠檬酸三乙酯基质用流化床造粒机混合比沙可啶，USP，乳糖，玉米淀粉，预胶凝淀粉和HPC-L并进行湿法造粒。然后，颗粒与硬脂酸镁在V混合机中混合并压制成直径5mm的双凸片剂。
非pH依赖性光滑包衣将阿拉伯树胶溶解在温热的纯水中，在此溶液中溶入蔗糖。然后，将滑石粉悬浮在该阿拉伯树胶/蔗糖溶液中形成74重量％的糖浆，在多孔包衣锅或常规包衣锅中，将出口气流/床层温度维持在约45℃，将此糖浆涂在上述基质上。
内层肠溶包衣将EudragitL30D溶解在纯水中。另外，将滑石粉和TEC悬浮/溶解在水中。然后，将以上两者合并成均匀的悬浮液。在多孔包衣锅中，将出口气流/床层温度维持在35℃，将所得的混合物涂在上述基质上。
最外层包衣将EudragitS100分散在含约0.2％氨的水中，然后将TCE溶解在此悬浮液中。另外，将滑石粉悬浮在水中，与Eudragit/TCE悬浮液合并。在多孔包衣锅中，将出口气流/床层温度维持在35℃，将所得的混合物涂在上述包有内层肠溶包衣的基质上。
着色糖衣将阿拉伯树胶溶解在温热的纯水中，在此溶液中溶入蔗糖。另外，将FD&C红No.3溶解在水中，然后与阿拉伯树胶/蔗糖溶液合并。然后，将滑石粉悬浮在此有色的阿拉伯树胶/蔗糖溶液中，形成74重量％的糖浆。在多孔包衣锅或常规多孔包衣锅中，将出口气流/床层温度维持在45℃，将所得的混合物涂在上述基质上。然后在多孔包衣锅或常规包衣锅中，用合适的蜡，例如Carnauba蜡、白蜂蜡或预混蜡溶液(Opagross 6000,Colorcon)将包有有色包衣的基质抛光。
实施例2如下制备以下配方的剂型

1羟丙基纤维素，低取代的，Dow Chemical.
2聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1,EudragitL100-55,Rohm Tech.
3聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2,EudragitS100,Rohm Tech.
基质用流化床造粒机混合比沙可啶，USP，乳糖，玉米淀粉，预胶凝淀粉和HPC-L并进行湿法造粒。然后，颗粒与硬脂酸镁在V混合机中混合并压制成直径5mm的双凸片剂。
非pH依赖性光滑包衣将聚乙二醇6000溶解在纯水中，将滑石粉悬浮在该聚乙二醇6000溶液中形成22重量％的悬浮液，在多孔包衣锅中，将出口气流/床层温度维持在40至45℃，将此悬浮液涂在上述基质上。
内层肠溶包衣将EudragitL100-55和邻苯二甲酸二丁酯溶解在异丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)溶液中，浓度各为8.0％和1.6％(总重量百分比)。将滑石粉悬浮在该溶液中，含量为3.3重量％。然后在多孔包衣锅中，将出口气流/床层温度维持在30℃，将所得的混合物涂在上述基质上。
最外层包衣将EudragitS和邻苯二甲酸二丁酯溶解在异丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)溶液中，浓度各为8.0％和1.6％(总重量百分比)。将氧化铁红和滑石粉悬浮在该溶液中，含量各为1.2重量％和2.2重量％。然后在多孔包衣锅中，将出口气流/床层温度维持在30℃，将所得的混合物涂在上述基质上。
虽然以上说明了本发明的具体实施方案，但是对本领域熟练技术人员来说显而易见的是，可以在不背离本发明宗旨和范围的前提下对本发明进行多种改动和改良。我们希望，所附的权利要求书将所有这些修改包涵在本发明范围内。
权利要求
1．一种单位剂型的药物组合物，用于给具有包括小肠和结肠在内的胃肠道的人或较低级动物口服，所述胃肠道的内腔具有从小肠通向结肠的入口，组合物包含a．安全有效量的速溶比沙可啶，搀和成双凸压制片，最大直径约4mm至10mm；b．非pH依赖性光滑包衣，涂在片剂上以提供没有边缘和分明棱线的光滑片剂表面；c．肠溶聚合物包衣材料，包括至少一个内包衣层和只有一个外包衣层；所述的速溶比沙可啶在近结肠入口处溶解，或在结肠内溶解；内包衣层是会在pH5至6.3间的水性介质中开始溶解的肠溶聚合物；外包衣层是会在pH6.8至7.2间的水性介质中开始溶解的肠溶聚合物。
2．根据权利要求1所述的组合物，所述的速溶比沙可啶是微粉化的比沙可啶。
3．根据权利要求2所述的组合物，所述的非pH依赖性光滑包衣选自蔗糖、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、明胶、藻酸钠、糊精、叶虱壳粉末以及它们的混合物。
4．根据权利要求3所述的组合物，所述光滑包衣的含量为片芯重量的20％至40％。
5．根据权利要求2所述的组合物，所述的肠溶聚合物包衣材料包含一层内层包衣。
6．根据权利要求5所述的组合物，所述的内层包衣选自聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，和它们的相容性混合物。
7．根据权利要求6所述的组合物，所述的内层包衣是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，当直径为4mm时，包衣厚度为120μm至350μm，当直径为7mm时，包衣厚度为100μm至300μm。
8．根据权利要求7所述的组合物，所述的外层包衣选自聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，以及一种聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1与聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2以1∶10至1∶2比例混合的混合物。
9．根据权利要求8所述的组合物，外层包衣的包衣厚度为20μm至50μm。
10．权利要求1所述组合物的用途，即通过口服安全有效量的权利要求1所述组合物来向人或较低级动物的结肠传递具有治疗活性的药物。
全文摘要
本发明涉及一种单位剂型的药物组合物，用于给具有包括小肠和结肠在内的胃肠道的人或较低级动物口服，所述胃肠道的内腔具有从小肠通向结肠的入口，组合物包含a.安全有效量的速溶比沙可啶，搀和成双凸压制片；最大直径约4mm至约10mm；b.非pH依赖性光滑包衣，涂在片剂上以提供没有边缘和分明棱线的光滑片剂表面；C.肠溶聚合物包衣材料，包括至少一个内包衣层和只有一个外包衣层；所述的速溶比沙可啶在近结肠入口处溶解，或在结肠内溶解；内包衣层是会在pH5至6.3间的水性介质中开始溶解的肠溶聚合物；外包衣层是会在pH6.8至7.2间的水性介质中开始溶解的肠溶聚合物。
文档编号A61K47/48GK1237908SQ97199739
公开日1999年12月8日 申请日期1997年10月10日 优先权日1996年10月11日
发明者G·R·凯姆, 近藤钢司, 中岛明夫 申请人:普罗克特和甘保尔公司