专利名称：：药物的制作方法糖尿病是一种系统性疾病，其特点是血糖过高、血脂过高、和血氨基酸过高。它是由分泌或胰岛素活性或两方面的疾病和代谢物消除以及葡萄糖和脂肪酸利用方面的疾病引起的。糖尿病通常与微循环的特异性损伤、神经病和引起动脉粥样硬化的素因有关。糖尿病综合征代表形形色色的临床疾病，它通过遗传学、免疫学、生化和流行病学等多种形式表达，因此，需要建立精确的病因学。糖尿病是一种相当流行的疾病，在美国，大约有一千六百万人患此病，而在全世界，估计大约有一亿该患者。在美国，今年将有625,000人被诊断为患有糖尿病，相当于大约每天每分钟有一人患此病。已确定，糖尿病有四种主要类型胰岛素依赖型糖尿病(IDDM或I型)，非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或II型)，妊娠型糖尿病(GDM)，和其它疾病继发的糖尿病。在特点上，I型表现出明显的糖尿病症状和过度的高血糖。II型可由传统的符号和糖尿病症状以及明确的高血糖(血糖大于200mg/dl)来诊断；由空腹时血浆葡萄糖(FPG)大于或等于140mg/dl来诊断；或由口服75g葡萄糖激发后2小时测得的静脉血浆葡萄糖大于或等于200mg/dl来诊断。GDM的标准是多样的，但要求口服葡萄糖激发和测定食后的血浆葡萄糖。胰岛素依赖型糖尿病(I型)的特点通常为症状的出现相对突然，尽管存在明显的提示，表明该病的进展可能涉及较长一段时期的胰腺β细胞的自身免疫性损伤。通常，在症状开始时，出现胰岛-细胞抗体。与组织相容性抗原(人淋巴细胞抗原)DR3和DR4相关的遗传因子与造成体液或细胞毒素产生直接对抗胰岛组织免疫活性的素因有关。假定，在易感人群中，环境因素，特别是某些病毒素如CoxsackieB、流行性腮腺炎、和风疹发挥病因学作用。胰岛素的分泌量不足引起酮病，它是区别胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病的临床特征。胰岛素依赖型(I型)病人依赖于胰岛素注射来预防酮病和维持健康。急性发作I型糖尿病主要发生在年轻病人上，但慢性发作型可在任何年龄的病人中见到。通过在完全相同的双胞胎中进行研究和通过在常染色体显性的遗传模型中进行糖尿病的家族传递研究证明，非胰岛素依赖型糖尿病(II型)可看作是具有强遗传基础的。然而，与人淋巴细胞抗原的分布没有关系，并且在大多数最初诊断为患有NIDDM的病人中，胰岛-细胞抗体是不存在的。在患有II型糖尿病的病人中，空腹和激发后的胰岛素反应变化相当大。有时，需要用胰岛素来纠正高血糖。患有II型糖尿病的病人在正常情况下是对酮病有耐受性的，但在严重的应激反应或感染下，可表现出酮病。在这些病人中，环境因素，如肥胖发挥诱导葡萄糖耐受或使葡萄糖耐受恶化的作用。II型糖尿病人群是潜伏的I型糖尿病亚群，其特征是存在胰岛-细胞抗体、缓慢地进行性β细胞退化、和较长的潜伏期。尽管不必相互排除，但在患有II型糖尿病的病人中，其病理生理学改变通常有两种形式(1)对葡萄糖刺激物应答的胰岛素分泌减少，其特点是急性胰岛素释放减少，和相对血糖浓度来说，总胰岛素分泌减少；或(2)对与胰岛素受体活性的减少有关的或与受体前或受体后缺损有关的胰岛素的敏感性或反应性减少。后者的情况包括在葡萄糖转运通过细胞膜方面的紊乱、由胰岛素受体复合物及其细胞内的介导系统的作用减少所导致的细胞制备底物的减少，或将激素或底物释放到代谢活性组织方面的减少。确定了II型糖尿病的两个主要的胰岛素耐受部位。在禁食状态下，葡萄糖的过量产生说明肝为胰岛素的耐受部位。这反映了吸收后状态下肝中葡萄糖输出增加而导致禁食血浆葡萄糖浓度升高。这种肝葡萄糖输出的增加通过胰岛素来抑制其变化程度。在更严重的糖尿病中，胰岛素抑制肝葡萄糖输出的能力减小。在进食状态下，胰岛素的主要耐受部位是肌肉，这是通过在胰岛素-葡萄糖强制实验期间通过外周组织给糖尿病的病人摄入葡萄糖时有50％的减少来证明的。肌肉是葡萄糖摄入时需要胰岛素的主要组织。II型糖尿病发生在80-85％的糖尿病病人中，通常在成人中产生，但也可在年轻病人中发生。大约80％的II型病人是过度肥胖的，尽管这个百分数在某些实验中在60-90％的范围内变化。II型糖尿病病人可对体重降低、饮食安排、运动和药物治疗产生反应。给那些在血糖过高期间需要外源性胰岛素的病人使用胰岛素注射液。II型糖尿病通常通过行为、身体、饮食和药物干预的结合来进行治疗。特殊的糖尿病食物计划和适度的运动安排是所有诊断为糖尿病的病人首先要进行调节的。这种方法几乎不能成功地获得广泛的行为和社会方面的变化，一定是无限期的。实际上，饮食治疗仅仅对少于10％的病人来说控制血糖是有效的。用磺酰脲类化合物治疗II型糖尿病已有数十年了。然而，有20-30％病人的糖血一开始就没有改善且每年另有10％的病人会变得对此没有反应。而且，每年另有5-10％会发展成为第二批失败者，因此，在十年后，用磺酰脲类药物开始治疗的那些病人中少于30％会适当地控制血糖。最后，这类试剂引起体重的显著增加，易于加剧胰岛素耐受和高血糖。二甲双胍(一种双胍)和阿卡波糖(acarbose)(一种α-糖苷酶抑制剂)电改善对糖血的控制但均不如磺酰脲类药物有效。而且，两种化合物都涉及限制其顺应性的胃肠副作用。近来，troglitazone(一种噻唑烷二酮，thiazolidinedion)被批准用于治疗NIDDM。当口服治疗失败时，绝大多数病人要求用胰岛素进行非胃肠道治疗。尽管高度有效，但胰岛素的使用要求皮下注射和冷却，增加了低糖血事件的发生率。适当的治疗总是导致体重增加和血胰岛素过多，可进一步引起胰岛素耐受，导致与代谢综合征有关异常的极大改变。代谢综合征或综合征X以及损害的葡萄糖体内平衡包括肥胖、高血压和血甘油三酯过多以及高密度脂蛋白-胆固醇减少。许多年来，已经研究了这些异常之间的常见的关系。已经提出了代谢综合征基础病因学的一些机制，所述的代谢综合征包括血胰岛素过多、肌肉血流的异常调节、交感神经的过度紧张、过量循环的游离脂肪酸和异常的脂肪分解以及压力感受器功能的改变。所有这些改变都取决于胰岛素的耐受性，耐受性本身可通过骨骼肌葡萄糖利用或排出异常来解释。类似于代谢综合征，对肌原性胰岛素耐受的具体原因不完全了解，但作为一种或几种异常进行了解释。这些异常包括损害葡萄糖释放到肌肉中、异常葡萄糖转运进入组织和葡萄糖异常细胞内的利用。在损害的葡萄糖耐受的早期阶段，血胰岛素过多代偿胰岛素耐受且维持葡萄糖的体内平衡。在这期间，胰岛维持能够克服胰岛素耐受的胰岛素分泌容量水平的能力降低而导致NIDDM特殊病症-高血糖的发现。有大比例的NIDDM病人对于通常的调节或口服治疗是无效的，因此，在针对新的细胞和分子靶向物的改进代谢综合征和糖血控制参数的化合物方面有极大的兴趣。噻唑烷二酮是在25年多的时间内第一类治疗糖尿病的新药。尽管这些化合物糖血效力是有限的而且一直存在某些总的安全性的问题，然而，对其潜在的用途有极大的兴趣。保健行医者和病人都了解非常需要存在新的口服的预防和治疗葡萄糖代谢退化的治疗剂。交感神经流出物已作为某些抗高血压药物的目标。所提出的这些试剂(α-甲基多巴、氯压胍、guanfacine、莫索尼定、可乐宁)中有许多是通过中枢α2-肾上腺素能受体使CNS交感神经流出物减少而起作用。尽管可乐宁具有强的α2-肾上腺素能活性，但其抗高血压的效力以及莫索尼定的效力与其激活一类独立的中枢神经系统受体(咪唑啉-1(I1)受体)有更密切的关系。尽管莫索尼定和可乐宁都可通过I1受体来降低血压，但可乐宁的强的α-肾上腺素能活性似乎减小其改变葡萄糖代谢的活性。也就是说，外周α-肾上腺素能的刺激作用导致的胰岛素反应组织灌注的改变可抵销减少中枢交感神经流出物的任何有益作用。可乐宁明显的一部分副作用与外周α-肾上腺素能活性如镇静作用有关。相反地，莫索尼定与I1受体的亲和性显著地高于与α2-受体的亲和性。具有较低α-肾上腺素能活性的莫索尼定可代表一类新的通过选择性地激活中枢I1的作用而引起葡萄糖代谢的改变来降低血糖或抗高血糖的试剂。实际上，一些系列的临床前的证据支持莫索尼定可改善II型糖尿病高血糖的假说。在EP0689837中，描述了用莫索尼定及其无毒性酸的盐治疗伴有高血糖的葡萄糖代谢紊乱；即治疗高血糖后遗症。现已发现下文定义的特定取代的氨基嘧啶及其可药用盐和溶剂化物可用于抑制高血糖发作之前葡萄糖代谢异常的哺乳动物和处于发展为葡萄糖代谢异常危险状态的哺乳动物的葡萄糖代谢退化，由此预防或延迟葡萄糖代谢异常的发作，并且在存在葡萄糖代谢异常时预防或延迟葡萄糖代谢的退化；也就是说治疗一种或多种引起或处于引起葡萄糖代谢退化危险状态的病因。通过随后的描述和附加的权利要求会使本发明的其它目的、特征和优点变得显而易见。本发明提供一种抑制高血糖发作之前葡萄糖代谢异常的哺乳动物或处于发展为葡萄糖代谢异常危险状态的哺乳动物的葡萄糖代谢退化(治疗一种或多种葡萄糖代谢退化的病因)的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效剂量的下式所示的取代的氨基嘧啶或其可药用盐或溶剂化物其中R1、R2和R3独立地为氢原子、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或C3-C5环烷基；R4为氢原子、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；其条件是R1、R2和R3不同时全为氢原子。本发明的方法是通过给予葡萄糖代谢异常的或处于发展为葡萄糖代谢异常危险状态的哺乳动物有效剂量的式I的取代氨基嘧啶或其可药用盐或溶剂化物(优选以药物制剂的形式)来实施的。被治疗的哺乳动物需要具有起作用的胰β细胞。化合物4-氯-N-(咪唑啉-2-基亚基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺(莫索尼定)是已知的并在美国专利4323570中进行了描述(该文献的全部内容都引入本文供参考)，它是本发明的优选化合物。式I化合物通过相应的式II的5-氨基嘧啶其中R1、R2和R3的定义与上文式I相同，与式III的1-酰基-咪唑啉-2-酮反应来制备其中R4为甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。式II和III是已知的并按照已知的制备方法来合成。术语“卤原子”意指氯、溴、氟和碘。这些卤原子中，氯和溴是优选的，而最优选氯。特别合适的环烷基取代基是环丙烷基、环丁烷基或环戊烷基及其C1-C4烷基衍生物。烷基或环烷基在2位取代的氨基嘧啶由相应取代的亚胺醚来合成。以腈开始，用丙二酸酯环化脒而形成羟基嘧啶衍生物。通过使羟基替换的卤化作用和将氨基引入到腈基团中来形成所需取代的卤化氨基嘧啶。如果需要在2和4位上取代的氨基嘧啶，通过卤化相应的6-尿嘧啶并按前述方法引入氨基来开始合成。氨基嘧啶和酰基咪唑啉酮之间的反应可在三氯氧化磷存在下并在约20℃到三氯氧化磷沸点之间的温度下进行。该反应进行3到70小时。优选使用过量的磷化合物以便也用它作为溶剂。然而，也可使用惰性的有机溶剂或其混合物。最优选地，在单独使用三氯氧化磷时，反应在50℃到100℃温度下进行大约50小时。用水或通过含水碱性介质(如碳酸钠溶液或碱液)的方式除去过量的三氯氧化磷之后，将反应产物转化为酰基衍生物，优选在降低的温度下进行。对于R4为氢原子的化合物来说，通过使用无机酸、有机酸和/或碱性试剂可将酰基裂解。有利的是，可使用乙酸、碱液、碳酸钠、碱金属的醇盐或胺。特别优选的是通过与水或脂肪醇加热来除去酰基。为此特别优选使用甲醇。这种除去方式特别温和，因为这是合乎需要的。通过以已知方式与公认的酰化剂反应使R4为氢原子的化合物转化为酰基形式也是可能的。这样可获得新的1-酰基咪唑啉。常规的酰化剂是碱(如吡啶)存在下的酸酐和酰基氯。这样可引入酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。相应的烷氧基和烷硫基化合物也可通过在合适反应条件下取代卤原子由卤化的化合物而获得。优选在0℃到醇或醇盐沸点的温度下，通过使用醇或醇盐，可将嘧啶上的卤原子取代基转化为烷氧基。根据反应条件，一个或多个烷氧基可被取代为相应数目的卤原子。如果需要，可以进行该反应以便通过选择合适的条件(温度、反应时间、反应试剂的浓度等)获得至少一个与嘧啶游离基结合的卤原子。如果进行这一过程，可制备本发明的烷硫基化合物。而且在较高温度、较长反应时间和较高醇或醇盐浓度的更剧烈的条件下，其它卤原子可被转化。另外R4酰基的分离也是可能的。所述的反应优选在醇或稀释的醇溶液中在室温或升高的温度下进行。合适的醇(和醇盐)是具有1-4个碳原子的，特别是甲醇和乙醇。产生其中R1为卤原子、氢原子、具有1-4个碳原子的烷氧基、烷硫基或烷基或具有3-5个碳原子的环烷基；R2为具有1-4个碳原子的烷氧基；R3为卤原子、氢原子、具有1-4个碳原子的烷氧基、烷硫基或烷基或具有3-5个碳原子环烷基；且R4为氢原子的式I化合物也是可能的。要进行这一过程，使用其中R1为氢原子、具有1-4个碳原子的、烷硫基或烷基或具有3-5个碳原子的环烷基；R2卤原子；R3为卤原子、氢原子、具有1-4个碳原子的烷氧基、烷硫基或烷基或具有3-5个碳原子的环烷基；且R4为酰基或氢原子的式I化合物作为起始材料。如果存在烷硫基，特别是在其中R1为卤素，R2为烷硫基或环烷基，并且R3为氢、具有1-4个碳原子的烷基或环烷基的化合物中存在烷硫基，那么，可按照上述方法引入烷氧基，卤素可在醇或醇化物存在下，在0℃到所使用的醇或醇化物沸点之间的温度下，由相应的、具有1-4个碳原子的烷氧基取代。采用对烷氧基取代卤素时所描述的类似方法将嘧啶基上的卤素取代基转化为烷硫基。已发现使用烷基硫醇，并且优选的温度范围为20℃到溶剂的沸点。该方法可在低至0℃的温度下进行。在引入烷氧基时，剩下至少一个连接到嘧啶基上的卤原子并且适用于合成本发明的其它化合物。可以在烷氧基取代基存在下进行交换。其它卤原子可在反应温度、反应时间和碱金属硫醇盐浓度更为剧烈的条件下进行反应。优选的材料是甲硫醇钠的甲苯悬浮液。在上述方法中，具有烷硫基取代基的化合物优选由其中R1和R3为卤原子、氢原子或1-4个碳原子的烷基或烷氧基或3-5个碳原子的环烷基；R2为卤原子且R4为氢原子或脂肪酰基的式I化合物获得。该化合物可通过使用所需的游离基取代卤原子取代基来获得。通过选择合适的反应条件，某些或所有R1、R2、R3均可为卤原子，并且可使用此化合物以任何需要的顺序或组合进行进一步的烷氧基或烷硫基取代。式I化合物也可通过式IV的S-烷基异硫脲盐按已知方式与1，2-乙二胺进行反应来制备其中，R5为烷基，优选甲基并且X为卤原子。进行该反应的一种方法是在溶剂如乙醇中加热两种反应物数小时。甲醇是特别优选的。在该反应中，S-甲基异硫脲盐是优选的。可通过已知的方法由相应的式II的5-氨基嘧啶衍生物获得制备式IV化合物的起始化合物这仅需要从其中R1、R2和R3代表合适的所需取代基的那些化合物开始即可。式II化合物可与异硫氰酸苯甲酰酯反应，形成相应的苯甲酰硫脲类化合物。这些化合物可水解为式V的嘧啶基硫脲异硫氰酸苯甲酰酯通过硫氰酸铵和苯甲酰氯反应来获得。然后，式V化合物与甲基碘或其它类似的甲基化试剂反应，形成式IV的S-甲基异硫脲盐。嘧啶基苯甲酰硫脲优选通过硫氰酸铵、苯甲酰氯和氨基嘧啶在加热的溶剂(优选沸腾的丙酮)中反应来制备。然后将获得的硫脲衍生物水解以便分离苯甲酰基。水解可以在例如碱存在下，并且如果需要，在加热下进行。碱液特别适合此目的。将取代的硫脲悬浮在例如丙酮中并通过甲基化试剂(优选甲基碘)转化为碘化异硫脲。该反应优选在沸腾的丙酮中进行。通常按照美国专利4323570公开的方法来制备莫索尼定(4-氯-N-(咪唑啉-2-基亚基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺)。优选地，如下制备4-氯-N-(咪唑啉-2-基亚基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。N-乙酰基咪唑啉-2-酮通过乙酸酐与2-咪唑酮在室温下反应来制备。将该反应混合物在80℃到100℃下加热90分钟，然后冷却到约10℃-约-10℃以获得N-乙酰基咪唑啉-2-酮。第一个中间体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶胺通过由钠和无水乙醇在氮气套中就地制备乙醇钠来合成。加入盐酸乙脒和丙二酸二乙酯并将反应混合物加热到沸腾2到5小时以获得4，6-二羟基-2-甲基嘧啶。然后，通过将4，6-二羟基-2-甲基嘧啶缓慢加到发烟硝酸在乙酸中的混合物中来制备第二个中间体4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶。完成一次4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的加入后，搅拌反应混合物1.5小时到2小时以产生4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶。硝化之后，搅拌下混合三氯氧化磷(POCl3)和4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶。以反应混合物温度维持在低于大约40℃的速度向该混合物中滴加二乙基苯胺。加完之后，将混合物回流1-3小时，然后真空蒸馏而获得第三个中间体4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶。用Raney-Ni以10％-30％的甲苯溶液氢化第三个中间体4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶而获得相应的化合物4，6-二氯-2-甲基-5-氨基嘧啶，为第四个中间体。然后通过混合三氯氧化磷、N-乙酰基咪唑啉-2-酮和5-氨基-4，6-二氯-2-甲基嘧啶并沸腾加热2-4小时、然后在搅拌下冷却到室温来制备第五个中间体N-(1-乙酰基咪唑啉-2-基亚基)-4，6-二氯-5-嘧啶胺。通过首先由无水甲醇和钠就地制备甲醇钠来合成最终产物4-氯-N-(咪唑啉-2-基亚基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。加入第五个中间体N-(1-乙酰基咪唑啉-2-基亚基)-4，6-二氯-5-嘧啶胺并将反应混合物加热到沸腾，将反应混合物加热煮沸15分钟至1小时后，再加入甲醇钠并将反应混合物在沸腾状态下保持15分钟到1小时以获得4-氯-N-(咪唑啉-2-基亚基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。通过本领域技术人员熟知的常规技术逐步合成一些中间体。合成中使用的各种反应物和试剂是可以购得的或者由可购得的材料通过本领域技术人员熟知的常规方法易于制得的。应该意识到，可使用常规方法分离本发明化合物本身或者将其转化为酸加成的盐。如上所述，本发明包括式I化合物的可药用盐。式I的取代氨基嘧啶可与多种无机酸和有机酸反应而形成可药用盐。通常用于形成酸加成的盐的酸是无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此，此可药用盐的例子是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、庚炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯基磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐等。优选的可药用酸加成的盐是那些与无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸形成的盐。另外，式I的取代氨基嘧啶或其可药用盐可与水或常规的有机溶剂如乙醇形成溶剂化物。这些溶剂化物在本发明的方法中也是适用的。酸加成的盐通常经式I化合物与等摩尔或过量的酸反应而形成。通常在共同的溶剂中混合反应物。所得盐在大约1小时到10天时间内从溶液中沉淀出来并可通过过滤来分离或通过常规的方法除去溶剂。可药用盐与衍生它们的化合物相比具有溶解性增加的特点，并因此常常更易于形成制剂。如上所述，式I化合物，特别是莫索尼定(moxonidine)及其可药用盐和溶剂化物对于抑制高血糖发作之前葡萄糖代谢异常的哺乳动物和处于发展为葡萄糖代谢异常危险状态的哺乳动物的葡萄糖代谢退化是有用的，由此预防、延迟或缓解葡萄糖代谢异常病因存在下的葡萄糖代谢退化。此葡萄糖代谢异常病因的非限定性例子包括损害性葡萄糖耐受、胰岛素耐受、循环小岛细胞抗体、血胰岛素过高、血胰岛素过低(在起作用的β细胞存在下)、增加肝葡萄糖输出和肥胖。术语“损害性葡萄糖耐受”意指血浆葡萄糖浓度在正常和诊断为症状明显糖尿病的值之间的个体。此个体的血浆葡萄糖浓度可在易变期内发展为明显的糖尿病。损害性葡萄糖耐受可通过口服葡萄糖耐受试验来确定。世界卫生组织分类法用标准葡萄糖激发个体后2小时血浆葡萄糖浓度在140-200mg/dl(7.8-11.1mmol/L)并且禁食葡萄糖浓度低于140mg/dl(7.8mmol/L)来定义损害性葡萄糖耐受。NationalDiabetesDataGroup和世界卫生组织分类法的区别在于前者的系统中存在未诊断的或未分类的口服葡萄糖耐受试验数据而后者没有。在标准化的试验条件下，仅有2小时的值就足以进行诊断。“葡萄糖代谢异常”意指一种或多种引起或易于引起或如果不进行补偿就会引起血中葡萄糖水平高于正常值的疾病或紊乱。总之，此血液葡萄糖水平是体细胞的胰岛素缺乏或耐受对胰岛素作用的结果。在引起临床诊断为糖尿病范围的血液葡萄糖水平是明显的高血糖，而未确定高于正常值和低于明显高血糖的值。术语“处于发展为葡萄糖代谢异常危险状态”意指以前有葡萄糖代谢异常的个体和潜在有葡萄糖代谢异常的个体。术语“葡萄糖代谢异常前”意指以前为糖尿病或损害性葡萄糖代谢的且恢复正常葡萄糖代谢的个体。最常规地，该类个体包括以前妊妊娠糖尿病、损害性葡萄糖耐受或II型糖尿病其葡萄糖代谢状态恢复正常的病人。这些个体增加了发展为糖尿病的危险。术语“潜在的葡萄糖代谢异常”意指与通常群体相比基本上处于更大的发展为葡萄糖代谢异常和/或糖尿病危险状态的个体。其中包括与一级相对应的糖尿病病人、相同双胎的I型或II型糖尿病的病人、相同人淋巴细胞抗原的同胞兄弟姊妹或具有直接抗小岛细胞(ICA)的循环抗体的个体。后一组的病人可表明在发展为明显的糖尿病之前小岛细胞在血清中存在数年。也包括过度肥胖的个体和分娩大婴儿(9磅或更大)的个体。如上所述，胰岛素依赖性(I型)糖尿病的特点在于完全或接近于完全的胰岛素缺乏并且需要胰岛素替代治疗。以非胰岛素依赖性(II型)糖尿病为特点的代谢紊乱的发生比I型糖尿病要慢，并且在早期阶段通常不需要进行胰岛素替代治疗。最初，完全可以仅仅通过饮食进行治疗。以后需要使用口服剂或胰岛素。在II型糖尿病的发病机理中，胰岛素耐受的中枢作用被广泛地接受。胰岛素耐受被定义为对所给浓度的胰岛素的不正常的生物反应。已知胰岛素对葡萄糖、类脂和蛋白质的代谢具有多效作用，多方面的缺陷可导致血胰岛素过高或胰岛素耐受。血胰岛素，特别是禁食胰岛素水平用十分复杂的胰岛素耐受测量法如血糖正常加压(euglycemicclamp)或最小模型获得意想不到的好的相关性。由正常的葡萄糖耐受发展为损害性葡萄糖耐受的个体表明胰岛素耐受先于胰岛素分泌缺陷。近来的研究提出两步法，第一步是胰岛素耐受而第二步是β细胞衰退。失去博动胰岛素分泌也提出是导致II型糖尿病的最初损伤。相信慢性高血糖对胰岛素的分泌是有害的并且也可诱导胰岛素耐受。这种葡萄糖毒性可使糖尿病永久存在并且甚至导致永久失去β细胞功能。在II型糖尿病过程中、损害性葡萄糖耐受个体中和在II型糖尿病病人的非糖尿病子女中，早早地发生尿白蛋白分泌的升高。损害性葡萄糖耐受(IGT)被定义为是对标准75克口服葡萄糖激发的糖血反应，这种激发处于正常和由美国NationalDiabetesDataGroup建立的糖尿病标准之间，即，口服葡萄糖后2小时静脉血浆或毛细血管全血的葡萄糖浓度为140-199mg/dl。通常可以接受损害性葡萄糖耐受对于发展为II型糖尿病的预后类目是重要的。该组中的病人具有较高的禁食血液葡萄糖浓度，即在125-140mg/dl之间，最具有发展为II型糖尿病的危险性。对II型糖尿病敏感的基因似乎包括独立的但相互关联的胰岛素耐受、肥胖、脂肪分布和其它特殊基因缺陷的基因。有些基因是已知的，但有些基因仍然是未知的。主要的行为因素包括饮食卡路里和脂肪、身体非活性的物质和体重的增加。文化和精神因素可通过饮食、活动和体重增加来运行，但也可独立运行。看来好象这些行为因素在II型糖尿病发展过程中不仅启动这些链锁反应而且起促进作用。体重增加是与胰岛素耐受有关的病因学上的主要机理。胰岛素耐受是预防进一步通过某些确定的点测定的上述体重增加的反馈机制，体重的快速增加使雄激素过多、胰岛素耐受和微黑棘皮症的病人的胰岛素耐受增加。另一方面，严重肥胖病人的体重降低似乎防止由IGT发展为II型糖尿病。在葡萄糖耐受由正常向损害发展过程中，胰岛素反应增加。然而，在葡萄糖升高时，胰岛素的分泌逐渐下降，或者由“胰耗竭”、葡萄糖毒性引起的胰岛素分泌的主要缺少而揭示，或者通过这些缺少的组合而揭示。IGT个体的预期研究证明葡萄糖作为发展为II型糖尿病的预测剂激发后胰岛素水平降低(与分泌缺少一致)。不象I型葡萄糖(其中认为葡萄糖代谢异常主要是由失去β细胞块而引起的绝对胰岛素缺少导致的)，认为II型糖尿病是一种具有一种或多种三个缺少(葡萄糖代谢异常)的多因素疾病。它们包括胰岛素分泌异常、对胰岛素的敏感性减小(外周耐受)和禁食状态下过量产生肝葡萄糖(尽管第三类可以是第一二类的结果)。许多轻度到中等的高血糖病人未发展成酮酸中毒始终表明由内源性胰岛素的存在。研究集中在胰岛素分泌的四个方面(1)禁食血清胰岛素浓度；(2)静脉葡萄糖激发后立即的血清免疫反应胰岛素情况，称为早期反应；(3)早期之后胰岛素的分泌情况，称为后期反应；和(4)由两期分泌的胰岛素之和，或胰岛素分泌总量。从特征上来说，给予葡萄糖或食物后病人早期分泌的胰岛素被减少或缺乏，可认为是早期II型糖尿病的“标志”。在某些情况下，治疗措施如减轻体重和锻炼身体可改善II型糖尿病，然而保留早期胰岛素分泌的异常。胰岛素分泌缺少也包括博动自然分泌的异常和异常、正常或提高的血清总的胰岛素反应，它不足以减少周围的高血糖。在大多数肥胖(非糖尿病或糖尿病)个体中，提高了基础的和刺激的胰岛素浓度(和分泌速度)。这表明β细胞对葡萄糖信号反应性的缺少和外周对胰岛素失去敏感性或耐受都是引起II型糖尿病的病因。当正常血清胰岛素浓度产生异常反应或当要求升高胰岛素以产生正常的反应时，存在胰岛素耐受。外周胰岛素耐受是进食后血液葡萄糖浓度增加最大的原因，因为摄入的70-90％的葡萄糖分布在外周。胰岛素耐受的原因包括肥胖；由胰岛素受体抗体引起的糖尿病和其它与受体机能障碍有关的疾病；由胰分泌的异常“胰岛素”；由前胰岛素分裂连接的肽缺少而引起的血前胰岛素过高；因胰岛素受体基因所产生的异常结果而引起的胰岛素受体的突变；体液胰岛素拮抗剂；反向调节激素胰高血糖素、肾上腺素、氢化可的松和生长激素的生理和内分泌病的分泌过多；免疫胰岛素拮抗剂；与动物胰岛素有关的各种各样的抗体；游离的脂肪酸。所有引起胰岛素耐受的疾病的特征都在于在胰岛素-受体相互作用发生之前、作用时或作用后(前受体、受体或后受体阶段)单一的或多个的缺少。II型糖尿病的病人显示葡萄糖的分布速度降低，表明组织缺少对葡萄糖的处理。损害性葡萄糖耐受或II型糖尿病的病人的脂细胞比正常个体的脂细胞结合更少的胰岛素。胰岛素结合的减少是由于胰岛素受体的数量减少而不是结合亲和力的降低。外周胰岛素不敏感的主要组织不是脂肪而是骨骼肌。肥胖症中胰岛素结合的减少是由于结合位点的数量减少而引起的。对胰岛素缺少细胞或组织反应产生高血糖。在II型糖尿病的病人中，肝葡萄糖输出大约比正常值高0.5mg/kg/分钟，相当于70公斤的个体24小时后相差50g的葡萄糖。正常个体的肝以大约2.2mg/kg/分钟的速度产生葡萄糖。许多研究表明II型糖尿病病人的肝葡萄糖输出和禁食高血糖之间是密切相关的。因为在II型糖尿病中常常发现中等强度的禁食血胰岛素过高(通常在20-50μU/ml的范围中)，它不能减少肝葡萄糖的输出表明存在肝胰岛素耐受。当血清胰岛素浓度升高到100μU/ml或更高时，II型糖尿病病人肝葡萄糖输出有90％以上被抑制。尽管不十分了解增加葡萄糖从肝中流量的生物化学机理，但值得描述一些数据和假说。首先，一致发现II型糖尿病中胰高血糖素浓度升高。已经提出II型糖尿病中不能抑制过高的血胰高血糖素并且必然增加肝葡萄糖输出量可能与失去胰岛素的正常博动爆发有关。而且，增加葡萄糖经糖酵解(Cori)循环向乳酸的转化可在骨骼肌中进行，因为葡萄糖在骨骼肌中不转化为糖原，因此导致3-碳底物再循环到肝中。在肝中，乳酸转化为葡萄糖，然后再循环到肌肉中，在肌肉中，它又被转化为3-碳片断，然后再循环并且反复。通过在肝中氧化脂肪酸来供应维持这一系列事件所需的能量并且可以解释增加游离脂肪酸的浓度与II型糖尿病的高血糖有关。具体来说，在Hales-Randle循环中，游离脂肪酸被吸收并且在肌肉细胞中氧化。增加游离脂肪酸的氧化抑制糖酵解和葡萄糖摄入，其作用与胰岛素的作用相反。过量的肝葡萄糖输出是对II型糖尿病中所观察的基本高血糖的最重要的影响因素。损害性葡萄糖耐受的病人在肝葡萄糖输出上或者没有增加或者略有增加，因为它们具有正常的禁食血液葡萄糖浓度。在这些病人中，胰岛素缺乏的程度减小了肌肉中葡萄糖的摄入。由损害性胰岛素分泌、外周对胰岛素的耐受和增加肝葡萄糖输出之间的相互作用导致的高血糖对β细胞是有毒的并进一步导致更严重的糖尿病。除了I型和II型之外，识别了属于其它类型糖尿病的亚组。其它类型的亚组是不纯的并包括特异的疾病如胰疾病、内分泌机能亢进症、化学剂或药物诱导的糖尿病或与葡萄糖耐受相关的基因综合征，它们都包括葡萄糖代谢异常。在临床试验中，怀疑葡萄糖代谢异常和处于发展为葡萄糖代谢异常危险状态的病人是从有病史和生理症状的个体中收集的。症状如疲劳、口渴、多尿、体重下降和复发感染是常见的线索。糖尿病、肥胖、不顺利的产科经历、早熟的动脉粥样硬化和神经病家族史是指针。尿糖试验经常用作筛选试验但对于诊断目的来说是不可接受的。阳性尿试验通常是一个有帮助的指针，但在怀孕期间可出现错误的结果，因为增加了肾血流量或存在肾糖尿。高肾葡萄糖阈的病人或减少肾血流量的老年病人可能没有糖尿，尽管血液葡萄糖浓度升高。糖尿病的诊断标准用于确定葡萄糖代谢异常和处于发展为葡萄糖代谢异常危险状态的病人。这些诊断标准基于使用葡萄糖分析方法的静脉血浆葡萄糖值。血浆(血清)是优选的用于葡萄糖测定的全血，因为与设备有少的干扰，消除了血细胞比容的差别且去除了许多非糖还原性物质。毛细管血(它提高类似于动脉全血葡萄糖浓度的值)是合适的静脉血浆。使用自动设备和铁氰化物、己糖激酶、葡萄糖氧化酶或邻甲苯胺试剂来制备用于测定静脉血浆的葡萄糖浓度。为了正确解释实验室试验结果，临床医师必须具有与其实验室所用方法有关的知识并且必须知道实验室正常值的范围。在正常个体中，常规可接受的禁食血浆葡萄糖正常上限为115mg/dl(6.4mmol/L)。当禁食血浆葡萄糖浓度高于或等于140mg/dl(7.8mmol/L)时，可确切地诊断为糖尿病(即高血糖)。诊断的目的是确定糖基化血红蛋白浓度。如果糖基化血红蛋白浓度高于正常值，该诊断必须通过禁食血浆葡萄糖测定前周围葡萄糖浓度升高来确定；否则应当在两个场合试验升高的禁食血浆葡萄糖来消除可能的误差。测量禁食血浆葡萄糖浓度以试验糖尿病的优点是使血浆葡萄糖不受年龄、以前热量的摄入或活动的影响并且使获得合适血液样品的条件标准化。有少数例外，禁食血浆葡萄糖值与食物或葡萄糖激发后观察的血浆葡萄糖浓度的升高有好的相关性。如果观察了一些预防措施，口服葡萄糖2小时后的血浆葡萄糖浓度高于或等于200mg/dl(11.1mmol/L)可表明是糖尿病。因为在消耗低的碳水化合物或减肥饮食的个体中损害葡萄糖的利用，因此口服葡萄糖后进行的葡萄糖试验应当在消耗不受限制饮食的个体中进行，即每天提供大于150克的碳水化合物且至少三天。其它预防措施包括消除减小葡萄糖耐受的药物、具有维持正常身体活动的个体和避免在生病的或紧张的个体中进行试验；对于诊断筛选来说，特殊的试验饮食未进行充分地证实。使用标准口服葡萄糖的方法来最可靠地进行该试验。在患有肝和肾疾病、胃切除或甲状腺毒症的病人中，在不存在糖尿病的情况下可观察到升高的饭后血浆葡萄糖。相反地，在有糖尿病家族史的明显健康的病人中，正常禁食的血浆葡萄糖和葡萄糖使用后异常升高的值(大于或等于200mg/dl；11.1mmol/L)一起可表现出葡萄糖代谢异常。应当进行随后的试验(通过糖基化的血红蛋白(glycohemoglobin)测定来证实)来验证这种情况下的诊断。口服葡萄糖耐受试验是最敏感的糖尿病诊断试验。没有严格地注意对试验标准化和选取病人，然而口服葡萄糖耐受试验可能出现错误的结果，因为许多因素可干扰正常的葡萄糖耐受并且导致高血糖曲线。当禁食血浆葡萄糖明显升高时或者在高血糖症状存在下血糖反复大于200mg/dl时，不要求用该试验进行诊断。在口服葡萄糖耐受试验之前，推荐让病人在维持每日正常活动的同时接受平衡的饮食，即每天摄入大于150克的碳水化合物并且至少三天。限制碳水化合物或卧床休息损害葡萄糖耐受。急性疾病、紧张或使用药物如5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮、排卵停止剂、利尿药和糖皮质激素可对结果产生不利影响。在禁食10-16小时后的早展进行口服葡萄糖耐受试验。以300毫升调味饮料的形式给予75克葡萄糖并在抽取禁食血样后的5分钟内服下。在此期间，病人保持休息并不吸烟或饮用液体，特别是咖啡。以30分钟的间隔使用含有氟化钠(30mg/5ml血)的管抽取2小时内的血样。在4小时内通过离心分离血浆，并且若不是立即进行葡萄糖分析则冷冻。世界卫生组织采用的口服葡萄糖耐受试验仅要求两个血浆葡萄糖值禁食和使用75克葡萄糖后2小时。不使用0.5、1和1.5小时时的中间样品。这种方案提供一种简单和快速获得诊断标准的方法。两套诊断标准都指定禁食血浆葡萄糖浓度大于或等于140mg/dl(7.8mmol/L)且2小时血浆葡萄糖浓度大于或等于200mg/dl(11.1mmol/L)时表明非怀孕成年人为糖尿病。后者的值表示在流行病研究中2小时血浆葡萄糖浓度双峰分布所观察的浓度并且是以微血管损伤如糖尿病引起的视网膜病为特征的葡萄糖浓度。损害性葡萄糖耐受的诊断是基于按照美国NationalDiabetesDataGroup和世界卫生组织的标准已经确定禁食葡萄糖浓度小于140mg/dl(7.8mmol/L)后的口服葡萄糖耐受试验。将禁食血浆葡萄糖浓度在115到139mg/dl(6.4-7.8mmol/L)之间或2小时时在140到200mg/dl(7.8-11.1mmol/L)之间的个体归于损害性葡萄糖耐受。使用由O’Sullivan和Mahan建立的标准诊断妊娠糖尿病(“CriteriaGlucoseToleranceTestinPregnancy，”Diabetes，13，278-285(1964))。在这种条件下不测定糖基化血红蛋白。因为与胎儿危险有关，妊娠糖尿病标准中的禁食血浆葡萄糖和血浆葡萄糖浓度的值比非怀孕成年人糖尿病低。改进怀孕期间所进行的葡萄糖耐受试验与其推荐相一致。采取相同的预防措施，让病人接受100克的葡萄糖并在服用葡萄糖后以1小时的间隔抽取3小时内的血样。世界卫生组织专家委员会已经推荐怀孕妇女的诊断方法和标准与所有成年人保持相同。推荐在怀孕开始时筛选处于发展为糖尿病危险状态的妊娠糖尿病并且每个病人都应当在24-28周试验。血浆葡萄糖测量的实际筛选过程是服用50克葡萄糖并在非禁食情况下1小时时获得血样。如果血浆葡萄糖浓度大于或等于150mg/dl(8.3mmol/L)，试验为阳性。如果筛选试验为阳性，使用Freinkel等人所述的制备方法和预防措施来进行葡萄糖耐受试验(DiabetesCare，3，499-501(1980))。糖尿病的典型症状在95％患有糖尿病的儿童中存在。因为其随机的血浆葡萄糖浓度超过200mg/dl(11.1mmol/L)，很少需要口服葡萄糖耐受试验来进行参断。当要求进行口服葡萄糖耐受试验时，除了将葡萄糖的使用量改为1.75g/kg理想体重到75克之外，采用与成人相同的标准化的过程来进行。推荐的诊断标准与成年病人是相同的，除了糖尿病诊断的最后必须提高禁食(大于140mg/dl，7.8mmol/L)和服用后血浆葡萄糖浓度(大于200mg/dl，11.1mmol/L)。如果禁食血浆葡萄糖浓度低于140mg/dl(7.8mmol/L)且2小时的值大于140mg/dl(7.8mmol/L)甚至服用后的值中有超过200mg/dl(11.1mmol/L)，那么被诊断为儿童的损害性葡萄糖耐受。在NationalDiabetesDataGroupclassificationanddiagnosisofdiabetesmellitusandothercategoriesofglucoseintolerance.Diabetes1979；281039-1057和世界卫生组织专家委员会Secondreportondiabetesmellitus.TechnicalreportseriesNo.646Geneva，Switzerland，1980中描述了更详细的诊断标准和试验方法。快速静脉葡萄糖耐受试验主要用作研究工具，通常不推荐临床使用。与口服葡萄糖耐受试验相比，该方法的优点在于有更好的重现性。(详细内容参见SoeldnerJS，SussmanKE[eds]DiabetesMellitusDiagnosisandTreatment.NewYork，AmericanDiabetesAssociationInc.，1971，vol.3，pp.107-110)。静脉葡萄糖耐受试验也可用于因呕吐而不能完成口服葡萄糖耐受试验的病人和那些口服试验不能被说明的病人。当需要关于内源胰岛素分泌的信息时，在某些情况下使用连接肽(C-肽)放射免疫测定(RecentAdvancesinObesityandDiabetesResearch，RavenPress，NewYork，1984，pp.139-150)。从前胰岛素分子上裂解C-肽并与胰岛素装入分泌颗粒中以便在胰岛素分泌期间释放它们。用外源胰岛素治疗的病人血中的胰岛素抗体防碍在循环胰岛素激素中使用放射免疫测定。通过给予外源胰岛素部分抑制胰岛素分泌可通过C-肽的放射免疫测定来显示。使用C-肽测定，描述了I型糖尿病的两个cohortsC-肽对葡萄糖或胰高血糖素的刺激产生反应的稳定的胰岛素依赖性病人和缺乏C-肽的不稳定的病人。在II型糖尿病中，C-肽可I以是正常的或降低的，取决于治疗过程中可改变的胰岛素分泌反应(Randel，J.Clin.Endocrinol.Metab.，57，1198-1206(1983))。由于过度反复(surreptitious)地使用胰岛素，假性低血糖病人的C-肽水平是低的或是缺乏的。测定的糖基化血红蛋白不推荐作为糖尿病诊断的标准，因为缺乏糖基化血红蛋白的标准、难以控制它们的量并且糖尿病病人和非糖尿病个体的值重叠。可以用于进一步证实诊断。通常，在I型糖尿病病人中测定糖基化血红蛋白的浓度主要用来评定在6-12周内对糖血的控制情况。糖基化血红蛋白(HA1C)显然与I型糖尿病的并发症有关(N.Eng.J.Med.329(14)977-986(1993))。在严重的紧张如急性疾病或损伤、血管大灾难或大外科中，儿茶酚胺浓度显著升高，然后刺激肾上腺皮质激素分泌。这些反向调节激素和生长激素和糖皮质激素一起降低组织对胰岛素的敏感性且在肾上腺素降低胰岛素分泌释放的同时增加肝葡萄糖的产生。其结果是使禁食和进食状态下的葡萄糖浓度异常升高。在心肌梗塞后的研究中表明这种情况持续数周。糖尿病试验会产生不可靠的结果直到从所发生的紧张事件中恢复。肝疾病与葡萄糖激发后血液葡萄糖值异常升高有关。这种肝也与高血糖和糖原贮存(在禁食期间是葡萄糖的重要来源)缺乏有关。在使用葡萄糖后其值异常的肝疾病病人中发现了正常的禁食血浆葡萄糖浓度，将其称为肝机能障碍性高血糖。在可逆的肝疾病如肝炎中，葡萄糖耐受随肝损害的恢复而恢复正常。当禁食血浆葡萄糖值异常升高时，存在慢性肝疾病的病人被诊断为糖尿病。肾疾病也可与损害性葡萄糖耐受(一种称为“假性糖尿病或尿毒症”的疾病)有关，一些因素导致了这种异常；最明显的似乎是组织对胰岛素的敏感性降低。在慢性肾脏疾病中尽管有正常的血清水平，但可见严重的钾离子耗竭，这也说明在尿毒症中损害性葡萄糖耐受的原因并且明显引起胰岛素分泌的缺乏。当禁食血浆葡萄糖浓度升高时或在某些情况下当存在糖尿病引起的视网膜病和在肾活组织检查可见小结状的肾小球硬化症时，这些病人被诊断为糖尿病。许多常用药物可诱导糖尿病，其中包括在高血压治疗中常用的利尿剂。预测性研究显示接受噻嗪类药物(thiazide)的病人比未接受这些试剂治疗的高血压病人的糖尿病的发生率高出7％。已经在接受利尿药的病人中观察到糖尿病酮酸中毒和非酮病的高渗昏迷。尽管不清楚这种形式的糖尿病根本机制，但引起注意的是细胞内钾离子的耗竭(不总是反映在血清值上)。尽管噻嗪类药物抑制胰岛素释放甚至在钾离子摄入时也是如此，但给予钾离子可改善由噻嗪类药物诱导的对葡萄糖的不耐受性。在已知糖尿病的病人中，通过增加药物的剂量或其它糖尿病治疗剂来改善对碳水化合物不耐受损伤。其它与钾离子耗竭有关的疾病如醛甾酮过多症通过对葡萄糖的非耐受性来表示，它通过给予钾离子来改善。另一形式的药物诱导的疾病是糖皮质激素诱导的糖尿病，它在14％的因治疗各种疾病而接受糖皮质激素治疗的病人中发生。这种副作用通常用长期服用这些试剂来观察并且在皮肤病中用甾类化合物进行广泛局部治疗时也可注意到。认为对葡萄糖不耐受中所包含的因素包括胰岛素与其组织受体(在这里启动胰岛素的作用)的亲和性降低和通过刺激葡糖异生而增加肝葡萄糖的产生。这种形式的糖尿病很少与酮尿症和酸中毒有关。甾族化合物治疗的停止通常伴有葡萄糖耐受的改善，但偶尔仍存在需要用胰岛素治疗的糖尿病。后者可在通过甾族化合物治疗显示未检测到糖尿病的病人中发生。口服避孕甾族化合物可显示轻度致糖尿病的作用，尽管这种影响似乎是与其它避孕制剂相似的不显著的致糖尿病作用。罕见但重要形式的糖尿病(称为棘皮症的胰岛素耐受)被描述为胰岛素受体功能的改变是主要的异常。两种类型的疾病被包括在这个类目之中。A型通常在以男性化、多囊卵巢和雄激素过多症为特征的年轻妇女中观察到。在这些病人中，降低胰岛素受体活性或正常胰岛素结合的受体后缺乏导致损害性胰岛素作用和胰岛素耐受。B型胰岛素耐受由产生胰岛素受体抗体引起。胰岛素受体抗体(阻止胰岛素接近胰岛素受体)由在系统性红斑狼疮或其它自身免疫症中所见的自身免疫型反应导致。在该疾病的早期阶段或在组织培养中，该抗体具有作为胰岛素拮抗剂的功能，它与受体偶合可产生严重的胰岛素作用或者甚至致命的低血糖。然而，常见的作用是由结合到组织受体上胰岛素的干扰引起的强烈的高血糖和胰岛素耐受。该疾病的诊断可通过病人血清中存在胰岛素-受体抗体来进行。几乎三分之一的糖尿病病人在60岁以上。糖尿病发病率的增加可能一部分与人们的寿命延长有关。早期的研究证明随着年龄的增长葡萄糖耐受逐渐减少。葡萄糖损害曲线显示与组织对胰岛素敏感性降低有关而与胰岛素利用度的减少无关。然而，这些数据不能用于诊断老年人的糖尿病。NationalDiabetesDataGroup和世界卫生组织的现行诊断标准用于所有年龄组并且高于以前在描述老年人口服葡萄糖耐受试验中使用的与年龄相关的梯度值。在老年人中，糖尿病的典型症状不总是明显的。临床显示经常与并发的疾病如血管疾病或神经病综合征有关。为了进行正确的诊断，医师必须警觉可在老年人各种器官系统中出现的糖尿病的临床信号。老年人的诊断需要进行适当处理，所以需要抢先防止高血糖和糖尿病并发症的发展并且改善这些病人的总体健康状况和活力。推荐诊断老年人糖尿病的标准是禁食血浆葡萄糖浓度大于或等于140mg/dl(7.8mmol/L)。饮食摄入经常有问题的惯于久坐的或衰弱的老年病人不是合适的进行葡萄糖耐受试验的候选人。如果有低血糖的危险，对这些病人的治疗应当是保守的，以中年非怀孕成年糖尿病群体升高30或40mg/dl(1.7或2.2mmol/L)的糖血对照为标准。II型糖尿病与I型糖尿病的区别不仅在于同胞双胎中其基因特征高度一致的比率并且缺少与人白细胞抗原(HLA)类型的相关性而且也在于其它重要方面。最引人注目的是在II型糖尿病中不发生β细胞急性破坏；实际上，胰岛与那些正常个体在显微镜下是难以区别的并且含有正常或接近正常量的胰岛素。胰岛素存在于循环系统中并且在非肥胖症中，保留了胰岛素对服用葡萄糖的反应，尽管该峰值浓度可被延迟。初期的II型糖尿病不象是由胰岛素缺乏引起的但好象是由迟钝的反应性(或许是胰岛素分泌控制缺少的结果)和对其作用的耐受性引起的。不管什么原因，这种缺少受遗传因素的强烈影响。家族成员中存在糖尿病是一个确实的糖尿病的危险因素，特别是II型糖尿病。除了遗传之外，饮食(如高指肪、低碳水化合物的摄入)、少的身体活动、肥胖和低的出生体重常常都被认为是糖尿病的危险因素。术语“有效剂量”意指足以获得所需治疗或预防作用的式I取代氨基嘧啶，优选4-氯-N-(咪唑啉-2-基亚基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺或其可药用盐或溶剂化物的量。本文所使用的术语“治疗”包括在疾病产生时和高血糖开始前治疗性地或者预防性地给予哺乳动物式I的取代氨基嘧啶(优选莫索尼定)来防止或抑制葡萄糖代谢异常的开始或者抑制葡萄糖代谢的退化。在本发明范围内同时也注视的是用糖尿病治疗剂进行治疗(包括口服低血糖剂、胰岛素或胰岛素衍生物如lispro)。由进行护理的医师按具体情况容易地确定对此糖尿病治疗剂的需要和剂量。推定本发明的化合物是I1-咪唑啉配体，表明对I1受体的基本选择性胜过α2肾上腺素能受体。在牛嘴腹外侧髓质(牛RVLM)的饱和结合实验中，莫索尼定表明选择性的值(α2部位的Ki值以μM计/Ki值以μM计)大于20且优选大于30X，其中Ki为抑制剂亲和常数。当然，Ki与亲和性成反比，所以较低的Ki表明较高的亲和性。因此，选择性的值越高，该化合物的选择性越强。同样，可乐宁在牛RVLM中的选择性值小于4。参见Ernsberger等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，264，172-182(1993)中详细描述的实验过程和结果。本文所使用的术语“哺乳动物”意指哺乳类的高级脊椎动物。术语“哺乳动物”包括但不限于人。通常被给予的化合物的剂量大约为0.01到15.0mg/天；一般来说，每日剂量可一次给予或多次给予，这取决于医师对负荷情况的判断。更优选的剂量范围约为0.02到10.0mg/天；在特定情况下可优选的其它剂量范围约为0.05到5.0mg/天；约为0.1到2.0mg/天；约为0.05到1.0mg/天；并且特别优选的范围约为0.05到1.5mg/天。已知，对于某个特定病人来说，通常是根据主治医师的判断来确定用药剂量，并且，根据病人的大小、病人的胖瘦、所选择特定化合物的特性(游离碱或盐)、病人症状的严重性和影响病人生理反应的生理因素、以及是否同时用其它糖尿病治疗剂治疗来调整用药剂量。实际上，为了提供容易控制的药物剂量和为了提供给病人一流的和容易携带的产品，通常，将药物制备成药物剂量形式。本发明化合物可制备成常规的药物剂量形式，包括胶囊剂、片剂、吸入剂、可注射的非肠道给药溶液和栓剂。通常，口服剂量形式，特别是片剂和胶囊剂是病人常用的并且通常是优选的。从前常见的液体悬浮液现在已变得不常见了并且很少使用，但本发明化合物完全经得起所需要的该产品的检验。尽管直接给予式I化合物，优选4-氯-N-(咪唑啉-2-基亚基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺是可能的，但优选使用含可药用载体、稀释剂或赋形剂和化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物制剂。该制剂将包含大约0.01％-99.9％(重量)的化合物。在制备本发明制剂中，通常利用常规的制备药物制剂的技术和方法，将活性组分与至少一种载体混合，或至少用一种载体稀释，或包封在载体中，所述载体可以是胶囊、小药袋、纸或其它容器形式。当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或作为活性组分载体、赋形剂或介质的液体物质。因此，制剂可以是片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、锭剂、小囊剂、扁形胶囊剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、悬浮液和软的和硬的明胶胶囊剂。适宜的载体、稀释剂和赋形剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、液体石蜡、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、西黄耆胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、植物油(如橄榄油)、可注射的有机酯(如油酸乙酯)、滑石粉、硬脂酸镁、水和矿物油。制剂中也可以包含湿润剂、润滑剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、增甜剂、香味剂、稳定剂和矫味剂。可以将本发明化合物制备成剂量大约为0.01-15mg的单位剂量形式。优选地，化合物以其可药用盐形式存在。可通过各种途径给予式I化合物，所述途径包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内。优选地，在给药前，将化合物制备成药物制剂，其中包含有效量的式I化合物，优选莫索尼定或其可药用盐或溶剂化物与可药用载体、稀释剂或赋形剂。“可药用的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须是与制剂中的其它组分相容的并且是对受体无害的。通过已知的方法，使用公知的和容易得到的组分来制备本发明药物制剂。可制备本发明组合物，以便通过本领域公知的方法，在给药后，迅速、持续、或延迟释放活性组分。在制备本发明组合物中，通常将活性成分与载体混合，或者用载体稀释，或者用可形成胶囊、小药袋、纸剂或其它容器的载体包封。当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或作为活性组分载体、赋形剂或介质的液体物质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小囊剂、扁形胶囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软的或硬的明胶胶囊剂、栓剂、灭菌注射溶液、灭菌粉剂等等。通过测定Zucker糖尿病大鼠体内功效来测定本发明化合物的活性。Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF-DRT-fa)是与肥胖和胰岛素耐受相关的糖尿病的经典齿科动物模型，其胰岛素敏感性组织特异缺乏类似于II型糖尿病病人。这种6周龄的动物模型是血糖量正常的，但对葡萄糖是不耐受的(ClarkJB，PalmerCJ，和ShawWNThediabeticZuckerfattyrat，ProceedingoftheSocietyforExperimentalBiologyandMedicine173，68-75，1983；和PetersonRG，ShawWN，NeelM，LittleLA，EichburgJZuckerdiabetesfattyratasamodelfornoninsulindependentdiabetesmellitus.ILARNews3216-19，1990)。7到8周龄之间，血浆葡萄糖水平因胰β细胞失去其分泌足够胰岛素的能力而升高来补偿胰岛素的耐受。为了将血浆葡萄糖水平维持在正常范围，胰被迫增加胰岛素的分泌量，导致血胰岛素过高(BueJM和ShawMNZDF-DRT-faratAnewmodelwithmarkedsusceptibilitytodietarymanipulation.Diabetes40865A，1991)。ZDF大鼠通常在8到9周龄之间进行研究，此时它们处于高血糖、血胰岛素过高和高脂血，并且试图阻止胰功能的进一步衰退。本文的研究是在6周龄的动物(糖尿病前)中进行的。研究的目的是确定莫索尼定的治疗是否会防止或延迟6周龄糖尿病前ZDF大鼠的糖尿病的开始。许多妨碍因素能够影响ZDF大鼠的疾病过程，包括增强外周胰岛素敏感性的试剂(噻唑烷二酮，TZDs)、在胰高血糖素水平作用的试剂如促胰岛素肽(GLP-1)、影响肠吸收葡萄糖的试剂(阿卡波糖)和具有减弱特定机制的试剂(二甲双胍)。在人NIDDM患者中，这些干涉也是有效的。象人一样，体重的减轻也改善胰岛素的敏感性。为了测定用式I的取代氨基嘧啶治疗对疾病进展的影响，将6周龄ZDF动物分成下列3组，每组分配5只动物。第一组对照(5008食物，任意食用)第二组莫索尼定(10mg/kg/天)第三组平行饲养来校正10mg/kg/天组中食物消耗的减少将大鼠分别圈在有垫草的塑料笼中，每个笼中一只，并且让其自由接近水和PurinaFormulalab5008食物(平行饲养组除外)。因为以前的研究已经表明莫索尼定治疗减少食物的消耗，所以每日检测体重和消耗的食物，并且将一组对照动物与莫索尼定治疗组平行饲养。从尾静脉收集血样。每周检测血浆葡萄糖和胰岛素水平。通过偶合己糖磷酸激酶法在ILMonarchSystem(InstrumentationLaboratory，Lexington，MA)上测量血浆葡萄糖。使用大鼠胰岛素作为标准，采用来自DiagnosticsProductionCorporation(SanDiego，CA)的放射免疫测定式剂盒来测定血浆胰岛素。每周检测血浆葡萄糖和血浆胰岛素。在下表中描述这些体内试验结果。血浆葡萄糖值和血浆胰岛素值后括号内的值是平均值的标准误差。莫索尼定对血浆葡萄糖的影响(mg/dl)天数对照组莫索尼定10mg/kg平行饲养组0141.3(3.9)145.6(2.4)148.3(2.4)7141.1(10.8)148.1(13.8)129.4(5.0)14320.2(38.8)166.1(11.2)132.3(11.5)21436.8(40.9)164.2(8.0)245.1(35.9)28555.6(19.8)168.0(12.6)473.1(16.7)35574.5(18.8)191.6(8.2)489.6(9.1)42565.0(18.3)179.8(6.1)481.4(11.9)49536.6(12.4)152.1(8.7)482.0(9.2)63541.3(24.7)168.4(12.6)531.0(24.9)莫索尼定对血浆胰岛素的影响(ng/ml)天数对照组莫索尼定10mg/kg平行饲养组08.4(1.1)10.9(0.9)9.9(1.3)719.0(0.3)9.3(1.0)14.1(2.5)1418.1(1.5)12.7(1.4)14.8(2.5)2113.8(2.2)17.8(1.2)20.5(2.2)288.5(1.8)23.4(1.8)15.3(3.3)356.3(0.8)24.8(1.4)12.2(2.0)424.8(0.5)20.6(0.7)6.8(0.9)上述数据清楚地表明莫索尼定在预防哺乳动物葡萄糖代谢衰退中的作用，所述哺乳动物在不存在高血糖的情况下从遗传上来看倾向于葡萄糖代谢异常。如上所述进行进一步的研究，只是将莫索尼定的治疗减至6.4mg/kg/天，持续2天，然后再用莫索尼定以10mg/kg/天剂量治疗13天并停止莫索尼定治疗。下表3报告了治疗期间(天)血浆葡萄糖(mg/dl)的数据。莫索尼定对血浆葡萄糖的作用(mg/dl)</tables>表1、2和3的数据清楚地表明莫索尼定通过干扰一次或多次引起葡萄糖代谢异常的病因来预防葡萄糖代谢衰退的作用。权利要求1.下式化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于抑制存在葡萄糖代谢异常而不存在高血糖情况下的葡萄糖代谢退化药物中的应用其中R1、R2和R3独立地为氢原子、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或C3-C5环烷基；R4为氢原子、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；其条件是R1、R2和R3不同时全为氢原子。2.权利要求1的应用，其中R1为氯、R2为甲氧基、R3为甲基且R4为氢原子或其可药用盐或溶剂化物。3.权利要求2的应用，其中所述药物用于治疗选自血胰岛素过高、β功能细胞存在下的血胰岛素过低、胰岛素耐受、损害性葡萄糖耐受和增加的肝葡萄糖输出。4.权利要求2的应用，其中所述药物用于治疗以前的葡萄糖代谢异常或潜在的葡萄糖代谢异常。全文摘要本发明提供一种通过给予下式所示的取代的氨基嘧啶或其可药用盐或溶剂化物来抑制哺乳动物葡萄糖代谢衰退的方法,其中R1、R2和R3独立地为氢原子、卤原子、C1－C4烷氧基、C1－C4烷硫基、C1－C4烷基或C3－C5环烷基;R4为氢原子、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基;其条件是R1、R2和R3不同时全为氢原子。文档编号A61K31/505GK1194140SQ98106440公开日1998年9月30日申请日期1998年2月11日优先权日1998年2月11日发明者M·I·斯坦堡,F·E·雅库布-马杜斯申请人:伊莱利利公司