专利名称：新颖的避孕药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新颖的避孕药物组合物及其制备方法，更具体的是涉及一种用于紧急避孕、房事后避孕或规则地间断使用的避孕药物制剂及其制备方法。
紧急避孕是在避孕失败后或无保护措施的意外性交后采取的补救措施。妇女在月经周期任何时相均可能需要紧急避孕。理论上，凡能有效地干扰卵子成熟，阻碍排卵、预防受精等环节的药物均可作为紧急避孕药，但由于受精发生在排卵后短时间内，且在几分钟里精子到达受精部位，致使应用药物阻止受精的可能性变得很小。实践中人们可采用抑制卵泡发育和/或排卵的药物进行避孕，但这些药物会干扰生殖内分泌调控，导致月经紊乱。
经临床研究显示597例育龄妇女于性交后72小时内一次口服600毫克米非司酮，无1例发生妊娠，作为随机对照的另外589例育龄妇女于性交后72小时应用Yuzpe方法-雌激素和孕激素合并用药-有9例发生妊娠。经比较发现米非司酮所致的副作用明显少于Yuzpe方法，但由于给药剂量较大(600毫克)，50％的对象月经延期。(参见Webb等，British medical journal,1992,305；927-931；Glasier等，New England of medicine,1992,3271041-1044)。
WHO在11个国家组织的多中心临床显示育龄妇女随机于性交后120小时一次口服米非司酮600毫克、50毫克或10毫克均能有效地进行紧急避孕，三组的有效性无明显差异(p＞0.05)，用10毫克剂量者的胃肠道副作用和对月经周期的影响则大为减少。
目前尚无理想的可重复使用的房事后避孕方法。给予大剂量的雌激素或采取雌激素和孕激素合用的Yuzpe方法以及单纯的孕激素制剂不仅对胃肠道的副作用大，易诱发不规则出血，而且长期使用对人体脂代谢、糖代谢和血凝-纤溶系统也有不利影响，且可能诱发某些激素依赖性疾病。
理想的紧急避孕药和房事后避孕药以及规则地间断使用的避孕药应是高效、无副作用、不干扰月经周期，可达到完全抗着床作用。
本发明的一个目的是提供既可单次口服用作紧急避孕药，也可不规则地间隔口服用作房事后避孕药，或规则地间断给药的新颖的避孕药物组合物，所述药物组合物的有效性高，使用安全简便，无明显的副作用。
本发明的再一个目的是提供所述药物组合物的制备方法。
本发明的目的是通过这样的构思来实施的一种避孕药物组合物，包括活性成分、表面活性剂和药学上可接受的辅剂，所述的活性成分为孕激素拮抗剂，选自米非司酮(mifepristone,RU486)、其同系物来乐司酮(lilopristone,ZK98734)和奥纳司酮(onapristone,ZK98299)等及其它抗孕激素化合物；所述的表面活性剂可为阴离子型或非离子型，选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠、十八烷基磺酸钠，以及脱水山梨醇单月桂酸酯(SPANS 20)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(SPANS 60)、聚山梨酯80(TWEENS 80)、聚山梨酯60(TWEEN 60)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(MYRIJ 45)、聚氧乙烯十六醇醚、环氧乙烷麻油130和聚氧乙烯壬烷基酚醚；所述表面活性剂与活性成分的重量比例为0.01-0.5。
在较好的技术方案中，表面活性剂的剂量范围占组合物总重量的0.05-0.25％，活性成分被微细化，其中90重量％以上的活性成分的粒度范围为5-30微米，优选的粒度范围为5-20微米，最好的粒度范围为5-10微米。
所述的药学上可接受的辅剂可为常规使用的、药学上可接受的粘合剂、崩解剂、矫味剂等，本技术领域的人员可根据所选择的药物剂型来选择合适的辅剂。
通过下列方法制备本发明的避孕药物组合物1．通过研磨或溶剂重结晶的方法使活性成分中90％以上的颗粒粒径在5-30微米范围里；2．使微细化后活性成分与一定量的表面活性剂和药学上可接受的辅剂混合均匀，得到本发明新颖的避孕药物组合物。
在优选的技术方案中通过下列步骤来制备本发明的避孕药物组合物一、活性成分的微细化1．机械球磨法将定量的活性成分在105±5℃下干燥2小时后放置在球磨机中，连续研磨60-72小时；2．重结晶微细化方法a．以1克活性组份/10毫升乙酸乙酯的比例使活性组份在40-50℃水浴中搅拌至溶；b．另以1克活性组份/5克石油醚的比例取适量石油醚，冷冻到2-5℃，放在冰浴烧杯中，在磁力搅拌下将上述a)制备的溶液以细流形式倒入烧杯中，继续搅拌0.5小时，在2-5℃下贮放1小时，沉淀析出，过滤得到沉淀物；干燥沉淀物；
二、活性成分粒度的检测取0.01克活性成分于具塞试管中，加入1毫升5％吐温-80，并加入5粒玻璃弹丸振摇10分钟，于显微镜的测微尺下用目镜(10倍)观察其颗粒度；三、加入法采用等量递加法，向一定量的表面活性剂和药学上可接受的辅剂中加等量活性组份，向所述的混合物中再加等量活性组份，直至全部混匀，得到本发明新颖的避孕药物组合物。
本发明的药物组合物可制成胶囊剂或片剂进行口服给药，既可用于单次口服作为紧急避孕给药，也可不规则地间断口服用作房事后避孕药，或每隔3-7天规则地间断服用。其作用机制主要是通过抑制子宫内膜腺体和上皮生长，阻止受精卵着床，但不抑制排卵，也不诱发流产。
本发明药物组合物用于应急避孕时，在单次无保护性措施的性交后120小时内口服含0.5-10毫克活性物质的本发明组合物；用于房事后避孕时，于首次无保护性措施的房事后72-120小时口服含0.5-10毫克活性成分的本发明组合物，间隔120小时后再口服同样剂量的组合物；用于规则的间断性避孕时应于月经周期内每3-7天口服含0.5-10毫克活性成分的本发明组合物。
本发明的避孕药物组合物具有高效，副作用小，给药简单方便，适用面广等优点。
下面根据具体实施例对本发明作进一步阐述。
实施例1米非司酮10克十二烷基硫酸钠 0.05克药用淀粉100克精确称取10克米非司酮，在105±5℃下干燥2小时后放置在球磨机中，调整球磨速度到60-80转/分，连续研磨60-72小时。
从中取出0.01克米非司酮放置于具塞试管中，加入1毫升5％吐温-80，并加入5粒玻璃弹丸振摇10分钟，于显微镜的测微尺下用目镜(10倍)观察到90重量％的米非司酮的颗粒度小于30微米。
使等量米非司酮与等量的十二烷基硫酸钠和药用淀粉进行混合，再使等量的米非司酮与上述混合粉末进行混合，以此类推，直至混合均匀。经100目不锈钢筛子筛滤后，取4号胶囊铺板进行胶囊填装后即得1000粒本发明的避孕药物胶囊。
实施例2米非司酮 5克药用淀粉 35克滑石粉 2克氢氧化铝 5克十六烷基磺酸钠 1克称取米非司酮5克，加入50毫升乙酸乙酯(AR级)，在40-50℃水浴中磁力搅拌至溶，得到溶液I。
另取600毫升石油醚冷冻到2-5℃，放在有冰浴的烧杯中，在磁力搅拌下以细流形式将溶液I慢慢注入石油醚中，继续搅拌0.5小时，在冷贮箱(2-5℃)中放置1小时，任其沉淀析出，过滤取出沉淀物，在105±5℃的干燥箱中干燥2小时。
用实施例1所述的相同方法进行粒度检测，其中90％以上的粒度小于30微米。
将微细化后的米非司酮与上述组份中的物质混合均匀，制粒，压片，得到1000片本发明药物片剂。
对比实施例1米非司酮10克药用淀粉100克使米非司酮与药用淀粉进行等量混合，取4号胶囊铺板进行胶囊填装后即得1000粒常规的避孕药物胶囊。
试验征集5名年龄为25-35岁的健康妊娠女性志愿者，月经周期规则(25-35天)，经体检及实验室检查证实无器质性疾病，肝肾功能均正常，至少3个月内未用任何甾体药物，于月经周期第8天上午8:00-10:00随机空腹口服对比实施例1或实施例1的胶囊一粒，给药前后至少禁食2小时，给药前、给药后20分钟、60分钟、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时及96小时接受臂静脉采血，离心后取血清，储存于-20低温冰箱待测。以高效液相色谱法(HPLC)测定每例对象的米非司酮血药浓度。
HPLC色谱条件ODS色谱柱200×3.5mm。流动相CH3OH∶CH3CN∶H2O(42∶28∶30，v∶v∶v)，含0.01M的KH2PO4调节pH至4.7。检测波长302nm，流速1毫升/分钟，进样50微升。在上述条件下母药及其代谢产物RU42633和RU42848能被很好地分离。试验结果如下(对比实施例1数据/实施例1数据)母药c最大(ng/ml)T1/2(小时)血药浓度时间曲线下面积AUC(微克/升/小时)406/824 24.74/26.08 4.916/9.528322/808 22.65/23.24 4.064/8.664268/756 24.92/25.21 3.860/8.962360/684 19.08/18.45 4.284/5.872204/796 25.16/21.56 2.812/7.458x±SD 312.0/773.60 23.31/22.91 3.987/8.097±78.80/56.04 ±2.57/±3.05 ±0.767/±1.456从实验结果可知，本发明的避孕药物组合物给药后的最大药物浓度比常规制剂的大，其半衰期与常规制剂是可以类比的，因此本发明制剂具有高效、副作用小的优点。
权利要求
1．一种避孕药物组合物，包括活性成分、表面活性剂和药学上可接受的辅剂，所述的活性成分为孕激素拮抗剂，选自米非司酮、其同系物来乐司酮和奥纳司酮；所述的表面活性剂可为阴离子型或非离子型，选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠、十八烷基磺酸钠，以及脱水山梨醇单月桂酸酯、脱山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯十六醇醚、环氧乙烷麻油130和聚氧乙烯壬烷基酚醚；所述表面活性剂与活性成分的重量比例为0.01-0.5。
2．根据权利要求1所述的药物组合物，其中活性成分被微细化，其中90重量％以上的活性成分的粒度范围为5-30微米。
3．根据权利要求2所述的药物组合物，其中活性成分的粒度范围为5-20微米。
4．根据权利要求3所述的药物组合物，其中活性成分的粒度范围为5-10微米。
5．根据权利要求1所述的药物组合物，其中表面活性剂的剂量范围占组合物总重量的0.05-0.25％。
6．如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括下列步骤1)．通过球磨或溶剂重结晶的方法使活性成分中90％以上的颗粒粒径在5-30微米范围里；2)．使微细化活性成分与一定量的表面活性剂和药学上可接受的辅剂混合均匀，得到所需的药物组合物。
7．根据权利要求6所述的制备方法，其中所述的球磨是机械球磨法，包括将定量的活性成分在105±5℃下干燥2小时后放置在球磨机中，连续研磨60-72小时；所述的溶剂重结晶方法包括a．以1克活性组份/10毫升乙酸乙酯的比例使活性组份在40-50℃水浴中搅拌至溶；b．另以1克活性组份/5克石油醚的比例取适量石油醚，冷冻到2-5℃，放在冰浴烧杯中、在磁力搅拌下将上述a)制备的溶液以细流形式倒入烧杯中，继续搅拌0.5小时，在2-5℃下贮放1小时，沉淀析出，过滤得到沉淀物；干燥沉淀物。
8．根据权利要求6所述的制备方法，其中步骤2)的混合均匀通过采用等量递加法来实施。
全文摘要
本发明揭示了一种避孕药物组合物,包括活性成分、表面活性剂和药学上可接受的辅剂,所述表面活性剂与活性成分的重量比例为0.01—0.5。本发明也涉及所述药物的制备方法。本发明的药物组合物可作为紧急避孕、房事后避孕或规则地间断使用的避孕药物制剂,具有高效,副作用小,给药简单方便,适用面广等优点。
文档编号A61K9/14GK1231177SQ9810637
公开日1999年10月13日 申请日期1998年4月8日 优先权日1998年4月8日
发明者贺昌海, 叶智厚, 桂幼伦, 陈海林 申请人:上海市计划生育科学研究所