专利名称：局部鼻用抗炎组合物的制作方法
背景技术：
在鼻粘膜炎症的治疗领域，特别是在鼻和窦部疾病、如鼻炎的症状缓解中，局部鼻用抗炎制剂是已知的。不过，鼻和窦部疾病可以是以多变的症状为特征的，需要用复合治疗剂进行治疗。例如，过敏性鼻炎可以是以鼻液溢、鼻痒、喷嚏、充血和后鼻滴注为特征，因此除了抗炎剂以外，还可需要抗组胺剂、减充血剂、抗变态反应剂和麻醉剂的治疗。
使用多种局部鼻用制剂给予多种治疗剂具有明显缺点。能够有效地鼻部用药的液体体积受到鼻孔表面积和液体的生物粘合性的限制。另外，需要局部制剂与鼻孔表面积之间的充分接触，以确保足够的治疗剂给药剂量。而且，喷雾剂需要阈表面张力来形成小滴。因此，每次操作的释放体积仅限于保留在鼻孔中不被过早流出的体积。于是多种局部鼻用制剂不能有效地同时给药。
多种局部鼻用制剂给药的另一个缺点是使患者感到不便。多种喷雾产品或滴鼻剂在用药上的不便可使患者的顺应性大打折扣。患者抱怨，过量的喷雾剂流入他们的咽喉，并能够察觉出味道来，从而需要矫味剂来掩盖苦味药物。
因此，存在着对用于多种治疗剂经鼻给药的便利方式的需要。
发明概述本发明提供了可局部用药的鼻用组合物，其包含治疗有效量的局部抗炎剂和治疗有效量的至少一种适用于局部经鼻给药的药剂，它选自由血管收缩剂、神经氨酸酶抑制剂、抗胆碱能剂、白三烯抑制剂、抗组胺剂、抗变态反应剂、麻醉剂和粘液溶解剂组成的组。
发明的详细说明本发明提供了可局部用药的鼻用组合物，其包含局部抗炎剂和至少一种另外的治疗剂。该组合物可用于治疗鼻和窦部疾病，例如过敏性鼻炎或感冒。
本发明组合物中的局部抗炎剂是本领域已知抑制炎症的皮质类固醇。在一种优选的实施方式中，局部抗炎剂为倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、地塞米松、糠酸莫米他松、丙酸氟地松或曲安奈德。组合物含有治疗有效量的选择的抗炎剂。本领域的普通技术人员能够决定治疗有效抑制炎症的量。精确的量将取决于给药方法和受治疗者的年龄、体重和状况。通常，抗炎剂的用量是本领域已知的，当经鼻给药时为治疗学上有效的。
本发明组合物进一步包含至少一种另外的治疗剂，从而使得抗炎剂和至少一种另外的治疗剂在单一的局部鼻用组合物中便利地给药。另外的治疗剂适用于局部经鼻给药，选自由血管收缩剂、神经氨酸酶抑制剂、白三烯抑制剂、抗胆碱能剂、抗组胺剂、抗变态反应剂、局部麻醉剂和粘液溶解剂组成的组。另外的治疗剂与抗炎剂的结合使用在鼻和窦部疾病的治疗中提供了加合和协同作用。
本发明组合物中适用于局部经鼻给药的血管收缩剂为羟甲唑啉、萘唑啉、赛洛唑啉和苯福林。白三烯抑制剂包括扎弗仑斯特(zafirlukast)，它是三种白三烯C4、D4和E4的选择性、竞争性受体拮抗剂；普仑斯特，它是D4的选择性、竞争性受体拮抗剂；和弃白通，它是白三烯抑制剂。神经氨酸酶抑制剂包括扎那米瓦(zanamivir)(GG-167)。适用的抗组胺剂包括苯海拉明、氯苯那敏、西替利嗪、特非那定、非诺芬丁(fenofexadine)、阿司咪唑、去甲阿司咪唑、氮斯丁和阿扎替丁(azatidine)。抗变态反应剂包括色甘酸钠、萘多罗米和左卡巴司汀。可用于本发明组合物的抗胆碱能剂为溴化异丙阿托品。局部麻醉剂包括达克罗宁、普莫卡因和苯佐卡因。适用于局部经鼻给药的粘液溶解剂为乙酰半胱氨酸、愈创甘油醚和羧甲半胱氨酸(mucocysteine)。根据这些药剂的已知用途，并考虑给药方法和受治疗者的年龄、体重和状况，治疗有效量的上述药剂可由普通技术人员决定。
将本发明组合物配制成水溶液，其中包含抗炎剂和至少一种另外的治疗剂，进一步包含药学上可接受的鼻用载体。药物组合物制剂通常是本领域已知的，并可方便地参考标准教科书，例如《Remington药物科学》1985第17版，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
优选的鼻用制剂是滴鼻剂或鼻用喷雾剂，含有用水缓冲的水溶液作为载体。组合物优选为等渗的。等渗剂是本领域已知的，例如糖类和氯化钠，可以包括在该组合物中。
本发明组合物也可以含有湿润剂，用来增加粘度，增加水分和纤毛活力。适用的湿润剂包括甘油、聚乙二醇、丙二醇及其混合物。
添加剂是本领域已知的，包括药学上可接受的防腐剂、稳定剂、矫味剂和pH调节剂，也可以包括在本发明组合物中。
本发明的另一种实施方式提供了无防腐剂的组合物，包含抗炎剂和至少一种另外的治疗剂。由于降低了敏感性，提高了患者的接受性，无防腐剂的组合物是优选的。它们可以被制成单位剂量或系统，防止了溶液在储藏中的污染。
本发明组合物可以方便地以剂量单位形式对人经鼻给药，以达到所需的上述抗炎剂和另外的治疗剂的治疗作用。组合物可以以鼻用喷雾剂或滴鼻剂的剂型给药。鼻用喷雾剂可以以塑料挤瓶或计量给药的手动鼻喷雾泵的方式提供，例如将其设计为通过一次或两次喷雾来释放所需剂量。组合物也可以以气溶胶喷雾剂的方式给药，例如计量给药的压力气溶胶，其中含有推进剂，如卤代烃类。
权利要求
1.可局部用药的鼻用组合物，其包含治疗有效量的局部抗炎剂和治疗有效量的至少一种适用于局部经鼻给药的药剂，它选自由血管收缩剂、神经氨酸酶抑制剂、抗胆碱能剂、白三烯抑制剂、抗组胺剂、抗变态反应剂、麻醉剂和粘液溶解剂组成的组。
2.权利要求1的组合物，其中所述的局部抗炎剂选自由倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、地塞米松、糠酸莫米他松、丙酸氟地松和曲安奈德组成的组。
3.权利要求1的组合物，其中所述的血管收缩剂选自由羟甲唑啉、萘唑啉、赛洛唑啉和苯福林组成的组。
4.权利要求1的组合物，其中所述的抗组胺剂选自由苯海拉明、氯苯那敏、特非那定、氮斯丁、去甲阿司咪唑、非诺芬丁(fexofenadine)、西替利嗪、阿司咪唑和阿扎替丁组成的组。
5.权利要求1的组合物，其中所述的抗变态反应剂选自由色甘酸钠、左卡巴司汀和萘多罗米组成的组。
6.权利要求1的组合物，其中所述的抗胆碱能剂为异丙阿托品。
7.权利要求1的组合物，其中所述的局部麻醉剂选自由达克罗宁、普莫卡因和苯佐卡因组成的组。
8.权利要求1的组合物，其中所述的粘液溶解剂选自由乙酰半胱氨酸、愈创甘油醚和羧甲半胱氨酸组成的组。
9.权利要求1的组合物，其中所述的白三烯抑制剂选自由扎弗仑斯特、普仑斯特和弃白通组成的组。
10.权利要求1的组合物，其中所述的神经氨酸酶抑制剂为扎那米瓦。
11.可局部用药的鼻用组合物，其包含治疗有效量的局部抗炎剂，选自由倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、地塞米松、糠酸莫米他松、丙酸氟地松和曲安奈德组成的组，还包含治疗有效量的至少一种药剂，它选自由羟甲唑啉、苯福林、苯海拉明、氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、阿扎替丁、色甘酸钠、萘多罗米、溴化异丙阿托品、达克罗宁、苯佐卡因、乙酰半胱氨酸、愈创甘油醚和羧甲半胱氨酸组成的组。
12.权利要求1或11的组合物，进一步包含至少一种湿润剂。
13.权利要求12的组合物，其中所述的湿润剂选自由甘油、聚乙二醇和丙二醇组成的组。
14.权利要求1或11的组合物，包含药学上可接受的载体。
15.权利要求1或11的组合物，配制成鼻用喷雾剂用药。
16.权利要求1或11的组合物，配制成滴鼻剂用药。
全文摘要
本发明提供了可局部用药的鼻用组合物,其包含治疗有效量的抗炎剂和治疗有效量的至少一种药剂,它选自由血管收缩剂、神经氨酸酶抑制剂、抗胆碱能剂、白三烯抑制剂、抗组胺剂、抗变态反应剂、麻醉剂和粘液溶解剂组成的组。该组合物可用作鼻用喷雾剂和滴鼻剂,用于治疗鼻和窦部疾病。
文档编号A61K9/00GK1253508SQ98804579
公开日2000年5月17日 申请日期1998年4月2日 优先权日1997年4月30日
发明者C·A·斯加尔 申请人:沃尼尔－朗伯公司