专利名称：用于治疗恶性肿瘤的硫化砷化合物及其衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及硫化砷化合物。本发明还涉及含有硫化砷化合物的用于治疗癌症、优选治疗血癌、更优选治疗白血病或淋巴瘤的药物组合物。本发明还涉及用硫化砷化合物治疗癌症、优选治疗血癌、更优选治疗白血病或淋巴瘤的方法。本发明还涉及制备二硫化二砷(As4S4)的方法。
背景技术：
2.1．癌症癌症的主要特征是自正常组织衍化的异常细胞的数目增长，这些异常细胞侵入相邻组织，并且恶变细胞通过淋巴和血液扩散到淋巴结和远处位点(转移)。临床数据和分子生物学研究指出，癌症是多步骤发展过程，其开始时具有很小的癌前病变，在一定条件下癌前病变可发展成肿瘤。
白血病是指生血组织的恶性肿瘤。在单个细胞中，向恶性的转化一般是经过两个或多个步骤，随后发生增殖和克隆表达。在一些白血病中，已经用一致的白血病细胞形态学和特殊临床特征鉴定了特异性染色体易位(例如，在慢性粒细胞性白血病中，9和22位的易位；在急性早幼粒细胞白血病中，15和17位的易位)。急性白血病主要是未分化细胞群体，慢性白血病主要是成熟细胞形式。
急性白血病分为成淋巴细胞(ALL)型和非成淋巴细胞(ANLL或AML)型。可依据法国-美国-英国(FAB)分类法则或依据它们的类型和分化程度，通过其形态和细胞化学外观将它们进一步细分。使用特异性B-细胞和T-细胞以及骨髓抗原单克隆抗体对于分类是最有帮助的。ALL主要是儿童期疾病，其是通过实验检测和骨髓测定确立的。在所有年龄段都有可能发生的ANLL或AML是在成人中更常见的急性白血病；其通常与作为致病因素的辐射有关。
一类急性白血病-急性早幼粒细胞白血病(APL)与t(15；17)易位有关，该易位发生在PML-位于核基质相关小体上的生长抑制因子和RARα-视黄酸的(RA)核受体之间的PML/RARα融合蛋白。有人提出PML/RARα能通过抑制核受体反应来阻断骨髓分化，就像发生显性失活RARα突变一样。此外，在APL细胞中，PML/RARα将PML和其它核小体(NB)抗原替换到核微斑上，同样导致PML和/或NB功能损失。急性早幼粒细胞白血病(APL)的诊断最主要是通过血液和骨髓中APL细胞的形态学特征而明确的。染色体易位t(15；17)也是APL的典型特征，并且可通过显带或荧光原位杂交(FISH)染色技术来显示。这种易位可经常在APL患者中发现，尤其是可在疾病完全缓解之前的APL中发现。患者骨髓的聚合酶链式反应(PCR)也可显示PML/RARαmRNA。此外，一些免疫标记物例如CD33+、CD13+、CD9+、CD34-和HLA-DR-主要存在于骨髓细胞中。
慢性白血病是以慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或慢性粒细胞性白血病(CML)来描述的。CLL是通过血液、骨髓、和淋巴器官中的成熟淋巴细胞的外观来显示其特征的。CLL的标记是持续的、绝对的淋巴细胞增多(＞5000/μL)和骨髓中淋巴细胞增多。大多数CLL患者都发生具有B-细胞特征的淋巴细胞的克隆扩充。CLL是年龄较大人群所患的疾病。在CML(慢性粒细胞性白血病或慢性骨髓性白血病)中，疾病特征是在血液、骨髓、肝脏、脾、和其它器官中所有分化阶段的粒细胞占主导地位。在表现出症状的患者的诊断中，总WBC数目一般为约200000/μL，但是也可达到1000000/μL。CML相对易于诊断，这是因为存在费氏(philadelphia)染色体的缘故。
在美国，恶性淋巴瘤的发病率是每年59000例，它是第6位最常见的癌症。恶性淋巴瘤是多相群(heterogeneous group)疾病；约15％恶性淋巴瘤患者患有何杰金氏病，其余患者患有非何杰金氏病淋巴瘤中的一种。Maiignant Lymphomas中公开了淋巴瘤的病因学、流行病学、病理学、临床特征、诊断评价和进展、治疗以及控制，该文献引入本发明以作参考。已经依据临床病程将CML进行了分类，例如重度、中度或轻度CML。或者，也依据免疫表型例(如T-细胞、B-细胞)或细胞遗传学(染色体)畸变将CML进行了分类。在CML的分类中，组织病理学和形态学变化非常重要。依据当前的分类体系，非何杰金氏病淋巴瘤又分为滤泡性小核裂细胞和滤泡性混合性小核裂和大细胞淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，外膜细胞淋巴瘤，粘膜相关淋巴组织淋巴瘤，单核B细胞淋巴瘤，滤泡性大细胞淋巴瘤，扩散性小核裂细胞淋巴瘤，扩散性混合性小核裂和大细胞淋巴瘤，扩散性大细胞淋巴瘤，成免疫淋巴瘤，胸腺B细胞淋巴瘤，扩散性小非核裂细胞淋巴瘤，成淋巴细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，大细胞退行发育淋巴瘤，和在获得性免疫缺陷综合征中的非何杰金氏病淋巴瘤。
血癌的特有性质使得人们需要使用系统化疗来作为基本治疗手段。依据具体白血病和淋巴瘤的敏感性所选的药物通常是以联合方式用药。可使用放射治疗作为辅助手段来治疗局部集中的白血病细胞。手术很少用作基本治疗手段，但是可用来控制一些并发症。有时采取从HLA匹配的同胞中进行骨髓移植。
2.2．砷及其医药应用长期以来，在西医和中医中，砷既被认为是毒物，也被认为是药物。十九世纪后叶，在西方国家砷经常被用于治疗血液疾病。在1878年，有人报道使用福勒氏溶液(含有亚砷酸钾(砷的化合价是+5)的溶液)进行治疗显著地减少了白细胞的数量(Culter and Bradford,Am.J.Med.Sci.,January 1878,81-84)。Forkner和Scott于1931年提出福勒氏溶液作为姑息剂在治疗慢性粒细胞性白血病(CML)中的应用(J.Am.Med.Assoc.,1931,iii,97)，后来Stephes和Lawrence在1936年证实了该应用(Ann.Intern.Med.9,1488-1502)。然而，虽然福勒氏溶液的活性化学组分没有被确定，但是其毒性是众所周知的。福勒氏溶液是作为口服组合物严格地给药的，并且是作为溶液给予白血病患者直至白细胞水平降至可接受水平或直至产生毒性(例如皮肤角化和色素沉着过度)，虽然患者喜欢改变缓解周期。在二十世纪六十年代，仍不时使用福勒氏溶液来治疗CML，但是大多数CML患者是使用其它化疗剂例如白消安和/或放疗来进行治疗(Monfardini等人，Cancer,1973,31492-501)。JP 51-88,620公开了一种方法，包括将Fe、As和FeS压碎并氧化，在水中搅拌，静置，收集含有铁、砷和硫酸盐离子的所得上清液，然后过滤。JP51-88,620还公开，通过上述方法制得的产物可治愈胃癌、十二指肠癌、子宫癌、肺癌、胰腺癌等；并且能有效地治疗糖尿病、心脏病、高血压、哮喘、神经痛、风湿病等。
自相矛盾的是，无论砷来源自环境还是药用，暴露于砷中的一个已长期认识到的作用是导致皮肤癌(Hutchinson,1888,Trans.Path.Soc.Lond.,39352；Neubauer,1947,Br.J.Cancer,1192)。甚至还有流行病学数据表明在内部场所长期使用福勒氏溶液可导致癌症发生率增加(Cuzock等人，Br.J.Cancer,1982,45904-911；Kaspar等人，J.Am.Med.Assoc.,1984,2523407-3408)。砷的致癌作用已经被下述事实证实，即砷可诱导染色体畸变、基因扩增、姐妹染色单体交换、以及细胞转化(参见例如Lee等人，1988,Science,24179-81；和Germolec等人，Toxicol.AppliedPharmacol.,1996,141308-318)。在雄黄和锡矿对于癌症的质量筛选中，在肺癌的癌前期损伤中发现了一些流行性特征(Wang,ChungHua Chung Liu Tsa Chih,1989,11(3)207-210)。Pershagen和Bjorklund在Cancer Lett.,1985,27(1)99-104中指出，砷酸钙是致肿瘤物，虽然有证据表明三硫化二砷致肿瘤作用是不确定的(还参见Yamamoto等人，Int.J.Cancer,1987,40(2)220-223)。EPA/600/8-91/061(OHEA-C-073-005)报道，砷以及包括特别是二硫化二砷和三硫化二砷在内的无机砷化合物是人致癌物。其还公开，“因为砷化合物在体外和体内都能通过化学作用转化成致癌物，并且在人体内直接致癌的无机砷的确切种类是未知的，所以所有上述无机砷化合物均一视同仁”。由于砷的已知致癌作用，因此当今在西医中，其在人类中仅有的治疗应用是治疗局部病，例如非洲人锥虫病(有机砷剂，美拉胂醇；参见Goodman和Gilman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第9版，第66章，1659-1662,1997)。
在传统中医中，已经使用亚砷酸和三氧化二砷糊剂来治疗牙髓疾病、牛皮癣、梅毒和风湿病(Chen等人，1995，《临床药物手册》，中国，上海科学和技术协会，p.830)。在二十世纪七十年代，在中国已实验性地使用三氧化二砷来治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)(Mervis备注，1996,Science,273578)。最近，已经在15名难治性APL患者中的14名患者中重新研究了三氧化二砷的临床效力，据报道以10mg/天的剂量静脉内给药4-9周使得在形态学方面完全缓解，同时没有出现相关的骨髓抑制(Shen等人，1997,Blood,893354-3360)。还有人报道，三氧化二砷在NB4细胞(一种APL细胞系)中体外诱导细胞程序死亡(编程性细胞死亡)，并且该细胞程序死亡显然与癌基因bc1-2的下调有关，嵌合PML/RARα蛋白的细胞内再分布对于APL细胞是唯一的(Chen等人，1996,Blood,881052-1061；Andre等人，1996,Exp.Cell.Res.229253-260)。据报道，砷的生物活性是由于砷能指导PML核质破碎成用于降解的核体所致(Zhu等人，1997,Proc.Natl.Acad.Sci.,943978-3983)。
雄黄(Xiong-Huang)-主要含有二硫化二砷的矿石晶体在中国的传统医学中用作药物已有几百年历史，并且将外行的中伤置之度外。CN1133725公开，由包括特别是雄黄在内的26种中药材制得的外用硬膏剂可用于治疗肝癌。CN1131037公开了适于治疗暴露癌的新抗致癌物可由包括特别是雄黄在内的21种中药材制得。CN1122700公开，包含藤黄、雄黄、乳香、没药、一枝蒿、松香、马钱子、催吐坚果和明矾的药物粉剂可用于治疗乳腺病、乳房结核疮和肿瘤。CN1119113公开，含有包括雄黄在内的24种中药材的复合胶囊可用于预防和治疗各种癌症。CN1081104公开，由包括特别是雄黄在内的多种中药材制得的硬膏剂具有长效止痛作用，尤其是可缓解癌症疼痛。CN1061908公开，由砒霜、明矾、雄黄和没药制得的组合物可用于治疗癌症。
虽然雄黄已经作为一种组分用于形成可用来治疗或预防不同类型癌症的组合物，但是从来没有人提出单独使用雄黄来治疗癌症，尤其是白血病或淋巴瘤。此外，无论是单独使用还是联合使用，从来没有人提出使用硫化砷化合物来治疗包括白血病或淋巴瘤在内的任一类型癌症。相反，在医药领域内，雄黄或一些硫化砷化合物例如二硫化二砷和三硫化二砷被认为是人致癌物。
Qi和Bi,Chung_Yao Tung Pao,1983,8(5)21公开了使用1％盐酸从雄黄矿中除去As2O3的方法。Yuan等人，Chung Yao Tung Pao,1988,13(8)17-21公开，用盐酸或醋处理雄黄矿可减少雄黄矿中As2O3的含量。Yuan等人，Chung Yao Tung Pao,1988,13(8)17-21还公开，除了As4S4和As2O3以外，雄黄还含有10种以上微量元素，并且因为雄黄的效力取决于所有这些微量元素，所以担心用盐酸处理雄黄将会除去大多数微量元素。Zhang等人，《中国中药杂志》，1995,20(9)537公开，用酸乳(酸奶)处理雄黄矿可降低雄黄的毒性。
人们强烈地需要能有效地治疗癌症、特别是包括白血病和淋巴瘤在内的血癌。此外，也非常需要口服活性抗癌剂。本发明满足了本领域内的这些和其它需求。
3．发明简述虽然有关于对患者施用硫化砷化合物的危险性的报道，但是本申请人已经惊奇地发现，一些硫化砷化合物在不同类型癌症、尤其是包括白血病和淋巴瘤在内的血癌的治疗中有广泛应用。硫化砷化合物可安全有效地在哺乳动物中使用。因此，本发明包括硫化砷化合物、这些化合物的制备、含有它们的药物组合物、以及它们在治疗癌症中的应用。
本发明包括具有下述作用的所有硫化砷化合物、或其衍生物、或者其与其它砷化合物的混合物可缓解、减轻、改善、或预防癌症，或者将与癌症、尤其是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌有关的临床症状或诊断指标保持或维持在缓解状态。
本发明还包括用于治疗癌症、尤其是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的药物组合物，所述组合物包含硫化砷化合物或雄黄，优选还包含可药用载体或赋形剂。在优选实施方案中，本发明包括适于口服给药的组合物，其中在片剂、胶囊剂或其它单位剂型中包含一种或多种硫化砷化合物和可药用载体或赋形剂。在另一实施方案中，本发明包括适于局部、透皮或非胃肠道给药的组合物。本发明还提供了特定治疗方案、药物组合物、和药盒。
本发明还包括治疗癌症、尤其是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的方法，包括将治疗有效且非致死量的硫化砷化合物优选与可药用载体或赋形剂一起对需要这种治疗的患者给药。
本发明还包括使用联合疗法来治疗癌症，尤其对于其它类型的治疗是难治性的癌症。依据本发明，硫化砷化合物可单独使用，或与其它已知治疗剂(包括化疗剂、辐射防护剂和放射治疗剂)或技术联合使用，以改善患者的生命质量或治疗癌症，尤其是治疗血癌例如白血病或淋巴瘤。可在一种或多种已知化疗剂给药前、给药期间或给药后使用硫化砷化合物。此外，可在放射治疗前、期间或之后使用硫化砷化合物。最优选的联合治疗是将硫化砷化合物与三氧化二砷同时或顺序使用。
最后，本发明包括制备基本上不含三氧化二砷(As2O3)的二硫化二砷(As4S4)的方法。
在下述部分和小节中描述特定的本发明组合物及其应用。
4．附图的简要说明附
图1是表明病例实验1(用二硫化二砷治疗新诊断的APL患者)中血红蛋白和血小板数目的变化的曲线图。
附图2是表明病例实验1(用二硫化二砷治疗新诊断的APL患者)中原始细胞和白细胞数目的变化的曲线图。
附图3是表明病例实验2(用二硫化二砷治疗处于复发阶段的APL患者)中血红蛋白和血小板数目的变化的曲线图。
附图4是表明病例实验2(用二硫化二砷治疗处于复发阶段的APL患者)中原始细胞和白细胞数目的变化的曲线图。
5．发明详述下面描述用于治疗癌症、特别是包括白血病和淋巴瘤在内的血癌的化合物、组合物以及方法。
本发明包括用于治疗癌症、特别是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的药物组合物，其中包含硫化砷化合物或雄黄，并且优选还含有可药用载体或赋形剂。在优选实施方案中，本发明包括适于口服给药的组合物，其中在片剂、胶囊剂或其它单位剂型中包含一种或多种硫化砷化合物、以及优选还包含可药用载体或赋形剂。
本发明还包括在包括人在内的哺乳动物中治疗癌症、特别是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的方法，包括将治疗有效且非致死量的一种或多种硫化砷化合物，例如二硫化二砷或三硫化二砷，优选与可药用载体或赋形剂一起对需要这种治疗的个体给药。
本发明还包括使用联合疗法来治疗癌症，尤其对于其它类型治疗是难治性的癌症。为了治疗白血病或淋巴瘤，最优选的联合疗法是将硫化砷化合物与三氧化二砷同时或顺序使用。
最后，本发明包括制备基本上不含三氧化二砷(As2O3)的二硫化二砷(As4S4)的方法。
为了使本发明的公开更清楚，但不是为了限制本发明，将本发明的发明详述分成下述小节。
5.1．硫化砷化合物本说明书中使用的“硫化砷化合物”是指包含砷和硫的可药用形式的化合物。本发明包括所有种类的有药理活性的硫化砷，无论该硫化砷种类是有机分子还是无机分子、是其盐还是溶液、或是其混合物。术语“硫化砷化合物”还包括水合类型，例如这些化合物的水溶液、水解产物或电离产物；这些化合物可含有不同数目的附加水分子。当单独使用或与其它化合物联合使用时，可缓解、减轻、改善、或预防癌症，或者将与癌症、尤其是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌有关的临床症状或诊断指标保持或维持在缓解状态的任一硫化砷化合物都可用于本发明。
“硫化砷化合物”的实例包括但不限于分子式为(ASnSm)x的化合物，其中m、n和x是相同或不同的交替整数。这种化合物的实例包括但不限于二硫化二砷(As4S4)、五硫化二砷(As2S3)、和三硫化二砷(As2S3)。在一些文献中，二硫化二砷、硫化砷或四硫化四砷(TATS)是As4S4的可互换名称。为了一致，在本申请中仅使用“二硫化二砷”作为As4S4的名称。二硫化二砷(As4S4)可依据ξ5.4中描述的方法由雄黄制得。或者，As4S4可依据在Gmelin′s Arsenic(第8版)17417-422(1952)或Schenk in Handbook of PreparativeInorganic Chemistry 1603(G.Brauer,Ed.,Academic press,NewYork,2nd Ed.1963)中描述的方法制得。五硫化二砷(As2S5)可依据在Schenk in Handbook of Preparative Inorganic Chemistry1603(G.Brauer,Ed.,Academic press,New York,2nd Ed.1963)中描述的方法制得。三硫化二砷(As2S3)可依据在Gmelin′s Arsenic(第8版)17422-433(1952)中描述的方法制得。
5.2．药物组合物及其给药方式本发明提供了用于在哺乳动物中治疗癌症、尤其是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的药物组合物，其中包含有效量的硫化砷化合物，并且优选还包含可药用载体或赋形剂。在优选实施方案中，本发明包括适于口服给药的组合物，其中在片剂、胶囊剂或其它单位剂型中包含一种或多种硫化砷化合物、以及优选还包含可药用载体或赋形剂。
在具体实施方案中，硫化砷化合物选自As2S2、As2S3、As2S5和As4S4。硫化砷化合物优选为As4S4。更优选的是，As4S4是依据ξ5.4中公开的方法制得的。也可以使用这些化合物的混合物。
在另一具体实施方案中，硫化砷化合物例如As4S4的量为约100mg-约2g/单位剂型。
在另一具体实施方案中，可药用载体是植物种子。所述植物种子优选为侧柏子(seman platycladi)。
在另一具体实施方案中，按重量计，硫化砷化合物的含量与可药用载体的含量在比例上大约相等。优选的是，硫化砷化合物是As4S4，并且可药用载体是侧柏子。
本发明还提供了用于在哺乳动物中治疗癌症、尤其是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的药物组合物，其中包含有效量的硫化砷化合物，优选包含可药用载体或赋形剂，并且还包含有效量的砷化合物，其中所述硫化砷化合物与砷化合物不是相同化合物。在具体实施方案中，砷化合物选自As2S2、As2S3、As2S5、As4S4和As2O3。硫化砷化合物优选为As4S4。
虽然ξ5.4.公开了制备基本上不含有As2O3的As4S4的方法，但是这两种化合物可联合使用。实际上，在其中一个优选的实施方案中，本发明提供了用于在人中治疗癌症、特别是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的药物组合物，其中含有有效量的As4S4、As2O3和可药用载体；或同时使用As4S4和As2O3的治疗方法。
本发明还提供了用于在人中治疗癌症、特别是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的药物组合物，其中包含有效量的硫化砷化合物、和优选包含的可药用载体或赋形剂，并且还包含有效量的治疗剂，所述治疗剂包括但不限于芥子化合物、氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、白消安、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、阿糖孢苷、阿糖胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、甲氨蝶呤、长春新碱、长春碱、紫杉醇、依托泊苷、temiposide、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌、博莱霉素、丝裂霉素、顺铂、卡铂、磷酸雌莫司汀、羟基脲、BCNU、丙卡巴肼、VM-26(替尼泊苷)、干扰素、以及所有反式视黄酸。
本发明提供了用于在人中治疗癌症、特别是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的药物组合物，其中包含有效量的雄黄和可药用载体或赋形剂。
依据本发明，可将硫化砷化合物及其生理上可接受的盐或溶剂化物配制成口服或非胃肠道给药制剂。
对于口服给药，药物制剂可以是液体剂型，例如溶液剂、糖浆剂或悬浮剂，或者可以是在使用前用水或其它合适载体重新配制的药物产品。这种液体制剂可通过常规方法用可药用添加剂制得，所述添加剂有例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油性酯、或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。药物组合物可以是例如片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂可通过常规方法用可药用赋形剂制得，所述赋形剂有例如粘合剂(例如预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。可通过本领域众所周知的方法将片剂包衣。
为了通过吸入给药，可使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯三氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体将本发明使用的化合物以气雾剂形式从加压包装或喷雾器中递送。对于加压气雾剂，可通过提供递送计量剂量的阀门来决定剂量单位。对于用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒例如明胶胶囊和药筒，可将其配制成含有化合物和适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉状混合物。
可将化合物配制成用于通过注射、例如通过快速浓注或连续输注来进行非胃肠道给药的制剂。注射剂可以以单位剂型提供，例如在加入防腐剂的安瓿或多剂量容器中提供。组合物可以是在油或水载体中的悬浮剂、溶液剂或乳剂，并且可含有配制试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性组分可在粉剂中，该粉剂在使用前用合适载体例如无菌不含热源的水或其它溶剂重新配制。
本发明还提供了实施本发明治疗方案的药盒。所述药盒在一个或多个容器中包含可药用形式的治疗有效量的硫化砷化合物。在本发明药盒的瓶子中的硫化砷化合物可以是在可药用溶液中的剂型，例如与无菌盐水、葡萄糖溶液、缓冲液或其它可药用无菌液体的溶液。或者，可将复合物冷冻干燥或干燥；在这种情况下，药盒还在容器中任选包含可药用溶液(例如盐水、葡萄糖溶液等)、优选无菌可药用溶液，以将复合物重新配制成注射液。
在另一实施方案中，本发明药盒还包含用于注射该复合物的、优选以无菌形式包装的注射用针或注射器，和/或包装的酒精垫。药盒中任选包含用于指导临床医师或患者施用硫化砷化合物的指示说明。
在包括白血病或淋巴瘤的癌症的急性或慢性治疗中，硫化砷化合物治疗剂量的大小将随欲治疗病症的严重程度以及给药途径的不同而不同。剂量以及也许给药频率将随患者的年龄、体重、病症和反应的不同而不同。例如，对于本说明书中描述的病症，二硫化二砷的总日剂量通常为约100mg-约2g，该日剂量通过非胃肠道给药或口服给药或局部给药途径以均分剂量给药。
通过连续输注硫化砷化合物可维持通过血浆水平确定的所需血液水平。应当指出，当出现毒性或者骨髓、肝脏或肾脏机能障碍时，临床医师懂得如何以及何时中止、中断治疗或将治疗调节至较低水平。相反，如果临床反应不充分(不包括毒性副作用)时，临床医师也懂得如何以及何时将治疗调节至较高水平。
同样，为了给患者提供有效剂量的硫化砷化合物，可采用任一适当的给药途径。例如，可采用口服给药、透皮给药、电离子渗入给药、非胃肠道给药(皮下给药、肌内给药、鞘内给药等)。剂型包括片剂、锭剂、扁囊剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、贴剂等(参见Remington′s Pharmaceutical Science)。
在实际应用中，可依据常规药物混合技术将硫化砷化合物作为活性组分与可药用载体或赋形剂混合成紧密混合物。根据给药所需的剂型例如口服剂型或非胃肠道给药剂型(包括片剂、胶囊剂、粉剂、静脉内注射剂或输注剂)，载体可呈多种形式。在口服剂型组合物的制备中，可使用任意常用药物介质，例如，对于口服液体制剂例如悬浮剂、溶液剂、酏剂、脂质体和气雾剂，可使用水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于口服固体制剂例如粉剂、胶囊剂、和片剂，可使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在非胃肠道给药剂型组合物的制备中，可使用类似药物介质，例如水、二醇、油、缓冲剂、糖、防腐剂、脂质体等本领域技术人员已知的药物介质。非胃肠道给药组合物的实例包括但不限于5％w/v葡萄糖、生理盐水或其它溶液。可将硫化砷化合物的总剂量放入装有静脉内给药用液体的瓶子中进行给药，例如约2ml-约2000ml的瓶子。稀释液体的体积将随总给药剂量的不同而不同。
5.3．治疗方法本说明书所用术语“治疗癌症方法”是指，与癌症有关的疾病和症状被缓解、减轻、改善、预防、保持在缓解状态、或维持在缓解状态。例如，当所治疗的癌症是白血病时，本发明治疗方法可在治疗的患者中降低白细胞数目，或减轻淋巴细胞增多。
在一个实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中治疗癌症、特别是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的方法，包括将有效量的硫化砷化合物和优选与可药用载体或赋形剂一起对需要这种治疗的哺乳动物给药。
在另一实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中治疗癌症、特别是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的方法，包括将有效量的硫化砷化合物、砷化合物及优选与可药用载体或赋形剂一起对需要这种治疗的哺乳动物给药，其中所述硫化砷化合物与所述砷化合物不是相同化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中治疗癌症、特别是包括白血病或淋巴瘤在内的血癌的方法，包括将有效量的在ξ5.2中公开的药物组合物对需要这种治疗的哺乳动物给药。
可通过本发明方法治疗的血癌的实例包括但不限于急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性成淋巴细胞B-细胞白血病、急性成淋巴细胞T-细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、急性原始粒细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性成单核细胞白血病、急性红白血病性白血病、急性成巨核细胞白血病、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤、脊髓增生异常综合征(MDS)例如难治性贫血伴幼稚细胞增多(RAEB)和在转化为白血病过程中的RAEB(RAEB-T)、慢性粒-单细胞性白血病(CMML)。可通过本发明方法治疗的血癌优选为急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和多发性骨髓瘤。
可通过本发明方法治疗的淋巴瘤包括但不限于重度淋巴瘤、中度淋巴瘤和轻度淋巴瘤。可通过本发明方法治疗的淋巴瘤优选为非何杰金氏淋巴瘤。
本领域技术人员应当理解，其它癌症、尤其是血癌可依据本发明治疗。
在具体实施方案中，硫化砷化合物选自As2S2、As2S3、As2S5和As4S4。硫化砷化合物优选为As4S4。更优选的是，As4S4是依据ξ5.4中公开的方法制得的。在另一具体实施方案中，砷化合物选自As2S2、As2S3、As2S5、As4S4和As2O3。在其中所用硫化砷化合物是As4S4的方法中，砷化合物优选为As2O3。
本发明还提供了治疗新近诊断出患有白血病或淋巴瘤、优选急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或多发性骨髓瘤或者处于所述疾病复发阶段的患者的方法，包括a)在第一个治疗阶段，将有效量的硫化砷化合物对所述患者给药多次；和b)在第二个治疗阶段，将有效量的硫化砷化合物对所述患者给药，其中该治疗阶段的给药次数比在第一个治疗阶段的给药次数少，第一个治疗阶段和第二个治疗阶段合起来不超过100天。在一个具体实施方案中，在第一个治疗阶段，硫化砷化合物例如As4S4每天给药4次。在另一实施方案中，在第二个治疗阶段，硫化砷化合物例如As4S4每天给药3-4次。
本发明还提供了将患者维持在白血病、优选急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或多发性骨髓瘤的完全缓解阶段的方法，包括a)在第一个治疗阶段，对处于所述白血病或淋巴瘤缓解阶段的患者给予有效量的硫化砷化合物；b)对患有所述白血病或淋巴瘤的患者进行临床检验；和c)如果步骤(b)中临床检验的结果表明需要给药将患者完全维持在所述白血病或淋巴瘤的缓解阶段，则对患者给予有效量的硫化砷化合物。在一个具体实施方案中，在第一个治疗阶段，硫化砷化合物例如As4S4每天给药3-4次。在另一实施方案中，第二个治疗阶段为大约2周-大约数年。
本说明书所用术语“完全缓解”是指，具有低于5％的原始细胞和白血病早幼粒细胞，并具有不伴有任何白血病临床表现的正常血像。用于APL的临床检验以及其它检验包括但不限于血液和骨髓中APL细胞的形态学特征、染色体易位例如t(15；17)，表明APL的PML/RARαmRNA和其它免疫标记物的存在。
依据本发明，硫化砷化合物可单独使用，或与其它已知治疗剂(包括化疗剂、辐射防护剂和放射治疗剂)或技术联合使用，以改善患者的生命质量或治疗白血病或淋巴瘤。例如，可在一种或多种已知抗肿瘤剂给药前、给药期间或给药后使用硫化砷化合物，所述已知抗肿瘤剂包括但不限于芥子化合物、氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、白消安、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、阿糖孢苷、阿糖胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、甲氨蝶呤、长春新碱、长春碱、紫杉醇、依托泊苷、temiposide、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌、博莱霉素、丝裂霉素、顺铂、卡铂、磷酸雌莫司汀、羟基脲、BCNU、丙卡巴肼、VM-26(替尼泊苷)、干扰素、以及所有反式视黄酸(ATRA)(参见例如the Physician Desk References 1997)。此外，可在放射治疗前、期间或之后使用硫化砷化合物。
本说明书所用术语“治疗剂”、“治疗方案”、“辐射防护剂”、“化疗剂”包括用于治疗癌症、病毒感染和其它恶性肿瘤的本领域技术人员已知的疫苗。“放射治疗剂”在本领域内是众所周知的。
在优选的实施方案中，在进行其它类型化疗或放射治疗之前、期间或之后将本发明硫化砷化合物给药。
5.4．制备二硫化二砷的方法本说明提供了制备二硫化二砷(As4S4)的方法，所述As4S4基本上不含有三氧化二砷(As2O3)，其中包括(a)将雄黄悬浮在pH约为6-7的水溶液中；(b)将该雄黄悬浮液的pH调节至约4-4.5；(c)弃去所得上清液，把剩余沉积物重悬在pH约为4-4.5的溶液中；(d)重复步骤(c)，直至所述上清液中的砷浓度低于20mg/L；(e)用pH约为6-7的水溶液洗涤步骤(d)所得剩余沉积物；(f)在非氧化条件下将所得粉末干燥。
在本说明书中使用的“基本上不含有三氧化二砷(As2O3)”是表示，按重量计，在制得的As4S4中，As2O3的含量低于0.15％。As2O3的含量优选低于0.1％。
雄黄广泛存在于自然界中。例如，已经在南斯拉夫的Sb矿石、前USSR的温泉沉积物、土耳其的硼酸盐矿石、以及蒙大拿州和美国的金矿中发现了雄黄(Dictionary of Inorganic Compounds(Ed.Macintyre等人，Chapman＆Hall 1992)Vol.1,p119)。在本发明方法中，自然界中存在的雄黄可用作制备As4S4的原料。
在具体实施方案中，在步骤(a)和(e)中用于悬浮开采的雄黄和洗涤雄黄沉积物的水溶液是去离子双重蒸馏水。
在具体实施方案中，在步骤(b)和(c)中用于调节重悬的雄黄沉积物的pH的酸溶液是盐酸或乙酸溶液。在该方法中，HCl和HAc可互换使用。优选使用0.1M盐酸或0.1M乙酸溶液。
可通过本领域已知方法在非氧化条件下干燥二硫化二砷粉末。优选在低温下干燥二硫化二砷粉末。
本发明还提供了依据上述方法制得的二硫化二砷。
6．实施例6.1制备基本上不含三氧化二砷的二硫化二砷由技术熟练人员小心地从混合原料中手工挑选雄黄晶体。一般情况下，从大量含有石头和有毒物例如As2O3、(CaMg)3(AsO3)和(CaMg)(AsO4)2的未纯化雄黄中仅能得到非常少量的纯化产物。在本实施例中，雄黄矿石含有＞98％的As4S4。雄黄矿石的其余部分含有水和其它杂质。
将石头从雄黄矿石中除去。将重50-100g的所得雄黄晶体置于装有0.5升去离子双重蒸馏水(DD水)的大研钵中。把雄黄晶体破碎，用研棒研磨，并悬浮在DD水中。通过加入0.12M盐酸将该悬浮液的pH调节至4.5。通过手工或者在具有自动研棒的研钵中将该研磨操作继续2小时。将该沉积物沉降，弃去或虹吸出上清液。用盐酸(pH4.5)把上述洗涤和研磨操作重复3次，每次2小时。用磁搅拌器在大烧杯中搅拌过夜完成第4个操作。弃去上清液，用自动吸收分光计检测砷。上清液中的砷不应当超过20mg/L。否则的话，应当在烧杯中用磁搅拌器继续进行3-4小时上述洗涤操作直至上清液中砷浓度低于20mg/L。弃去上清液。用1升DD水在具有磁搅拌的烧杯中将剩余二硫化二砷沉积物洗涤2次，每次2小时。把所得细粉末在4℃干燥。
6.2制备二硫化二砷制剂在适于口服给药的含二硫化二砷的组合物的配制中，使用侧柏子-一种侧柏植物作为载体。所用侧柏子得自中药市场。将通过上述方法获得的As4S4与0.25g侧柏子混合并研磨。然后将所得混合物置于胶囊中，使每一胶囊的总重量为0.5g。这种胶囊特别适于口服给药。
在另一实验中，实验了多种溶剂例如聚乙烯吡咯烷酮、吡咯烷酮、乙醇、乙醚、磷酸氢二钠、巯基嘌呤和碳酸氢钠来增加As4S4的溶解度。结果表明，As4S4能溶于不同浓度的上述溶剂中。因此，溶于上述溶剂的As4S4可用于静脉内给药。
6.3临床治疗6.3.1治疗方案对新近诊断出或复发的患者给予和目前正处于缓解期的患者不同的治疗方案。为了实现完全缓解，将确定剂量的含有二硫化二砷的化合物对患者给药，每天给药4次，共给药3天。给药剂量优选为约0.5-约0.75g二硫化二砷。每一口服剂量相当于依据上述制剂的2-3粒胶囊。3天的初始治疗后，将该组合物以每天3次的频率对患者给药直至实现缓解。为了预防由于体内砷的堆积所致的并发症，治疗不应当超过100天。在大多数情况下，应当在治疗进行49天以前诱导出良好反应。随后的给药剂量可以比最初3天的给药剂量少一些。如果100天后对患者的治疗仍没产生良好反应，则应当停止治疗。这样的话，应当通过检验重新评估患者，在开始另一依据该方案的治疗之前，让患者休息。
用于将患者维持在完全缓解状态，或治疗处于缓解期、并具有残余白血病遗传标记的治疗方案与上述治疗方案不同。为了维持完全缓解，用依据实验结果调节的、确定量的含有二硫化二砷的组合物对患者给药，每天给药3-4次，给药14天。然后将治疗停止一段时间。在该期间，检测患者。依据检测结果调整治疗，并根据结果暂停治疗2周-100天。维持的时间根据患者的状况而定，并且可维持长达3年(包括治疗和休息时间)。在该治疗时期，每次剂量优选含有包含约0.50-0.75g二硫化二砷。再一次优选的给药方法是通过使用上述胶囊来口服给药。维持治疗通常分成两个阶段。
6.3.2病例研究构成该病例研究一部分的所有患者都已诊断出患有APL，其中诊断是依据AML-M3，即根据多颗粒早幼粒细胞白血病的细胞形态学、免疫细胞标记物、表明易位(15；17)的染色体分析、和阳性PML/RARαmRNA表达进行的。有些患者参见仅基于细胞形态学病理改变即作业诊断的研究；追踪这些患者的诊断并通过本项研究来确认。如病例研究3和4所示，慢性粒细胞性白血病和淋巴瘤患者也受益于二硫化二砷治疗。
该研究的包含标准包括处于APL复发的患者、用ATRA或细胞毒性剂不能达到完全缓解的患者、常规治疗后通过PCR分析表现出残余白血病细胞(表示有可能复发)的处于完全缓解状态的患者。51个患者达到该研究的包含标准。
该研究的排除标准包括对砷化合物有过敏史，以前用含有砷的药物进行过治疗，处于危象状态的患者，过低或过高的白细胞数目，目前心脏、肝脏或肾脏有病症，以及严重感染。有3个患者被这些标准排除，在本项研究中仅剩下48名患者。依据上述治疗方案用二硫化二砷对所有48名患者进行治疗。所有48名患者都活着，并在1998年解除了白血病。
在依据本治疗方案进行治疗之前，这些患者中有10名是新近诊断出患病或处于复发期(即不在缓解期)。在达到完全缓解之前，给8名患者进行一个疗程的治疗，给余下2名患者分别进行2个和3个疗程的治疗。所有这10名患者都活着，并保持完全缓解，即不表现出白血病。
在本项研究中，在治疗前处于完全缓解状态的许多患者对于指示残余白血病细胞的标记物表现出阳性结果。依据上述维持治疗方案进行治疗后，当再测试时，所有这些患者都表现出持续的阴性结果。
与其它抗癌剂相比，用二硫化二砷进行治疗的副作用非常小。可能的副作用包括食欲下降、轻微腹泻、和天冬氨酸转氨酶(AST)短暂的可逆增加。少数患者经历了皮肤瘙痒或眼睑浮肿，并且在34％患者中缓慢地发生了轻度白细胞减少。1名患者发生了血小板减少，但是没有出血。没有与使用硫化砷有关的死亡。病例研究1一名在1997年6月觉察出初始症状的35岁男性患者于1997年7月22日被诊断出患有APL。该患者的白细胞数目为7.0×109/L，血红蛋白为9gm％，血小板水平为34.0×109/L。细胞遗传分析表明发生了(15；17)易位，PCR表现出PML-RARα(+)。在开始二硫化二砷治疗之前用ATRA治疗1天。在1997年7月22日依据上述治疗方案开始进行治疗。治疗25天后，在1997年8月19日停止治疗。在1997年8月28日，检验表明患者病情已完全缓解，并且原始细胞和白血病早幼粒细胞低于5％。依据上述治疗方案治疗仅36天后就达到了该水平。如附图1所示，患者的血红蛋白和血小板水平有显著增加。附图2表明，用二硫化二砷治疗后，原始细胞和白细胞显著减少。病例研究2一名32岁女性患者在1996年5月24日被诊断出患有APL。她用ATRA治疗了40天，随后用高三尖杉酯碱/Ara-C治疗了4个疗程。对该患者的治疗取得了一些成功，并且她休息了6个月。该患者在1997年6月6日复发。她的白细胞数目为2.2×109/L，血红蛋白为10.7gm％，血小板数目为1.5×109/L。在1997年7月9日开始用二硫化二砷治疗。依据上述治疗方案对该患者治疗21天。该患者的病情在1997年7月28日完全缓解。附图3表明患者的血红蛋白和血小板水平发生了变化。附图4表明，用二硫化二砷治疗后，原始细胞和白细胞显著减少。病例研究3一名40岁男性患者在1959年2月被诊断出患有慢性粒细胞性白血病(CML)。在当时，其白细胞数目为1.5×105/mm3，血小板水平为1.4×105/mm3。起初他是用二甲磺酸丁酯进行治疗。在1960年1月20日，其白细胞数目为3.15×106/mm3，早幼粒细胞和中幼粒细胞的分类计数为11％。骨髓照片表明细胞构成提高了，髓系细胞占多数，且中幼粒细胞占21％。将0.6g二硫化二砷对患者给药，每天给药2次。在治疗时，控制血液和骨髓照片。1965年9月5日，患者由于和硫化砷治疗无关的感染而死亡。病例实验4一名15岁女性患者在1996年9月被诊断出患有非何杰金氏淋巴瘤，采用联合化疗方案对其进行治疗，并采用颅侧辐射治疗脑膜淋巴瘤。还对她采用高剂量的化学放射治疗来防止自体干细胞迁移。该患者复发过数次，包括颅内复发，并且在周围血液中有大量淋巴瘤细胞，表现出淋巴瘤/白血病的典型临床和实验室检验特征。在1998年3月，她接受了依据上述治疗方案的二硫化二砷治疗。从那时起，她的病情已经缓解了。
本发明并不限于本说明书中描述的具体实施方案的范围。实际上，除了所述实施方案以外，通过前面的描述、本发明的各种变型对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些变型也落在本发明权利要求书所限定的范围内。
权利要求
1．用于在哺乳动物中治疗血癌的药物组合物，其中包含有效量的硫化砷化合物。
2．权利要求1的药物组合物，其中还包含可药用载体或赋形剂。
3．适于对人口服给药的药物组合物，其中包含有效量的硫化砷化合物。
4．权利要求3的药物组合物，其中还包含可药用载体或赋形剂。
5．权利要求1的药物组合物，其中所述哺乳动物是人。
6．权利要求1的药物组合物，其中所述硫化砷化合物选自As2S2、As2S3、As2S5和As4S4。
7．权利要求6的药物组合物，其中所述硫化砷化合物是As4S4。
8．权利要求1的药物组合物，其中所述硫化砷化合物的量为约100mg-约2g。
9．权利要求2的药物组合物，其中可药用载体或赋形剂是植物种子。
10．权利要求9的药物组合物，其中所述植物种子是侧柏子。
11．权利要求1的药物组合物，其中还包含有效量的砷化合物，所述硫化砷化合物与砷化合物不是相同化合物。
12．权利要求11的药物组合物，其中所述砷化合物选自As2S2、As2S3、As2S5、As4S4和As2O3。
13．权利要求1的药物组合物，其中还包含有效量的治疗剂，所述治疗剂选自芥子化合物、氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、白消安、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、阿糖孢苷、阿糖胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、甲氨蝶呤、长春新碱、长春碱、紫杉醇、依托泊苷、temiposide、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌、博莱霉素、丝裂霉素、顺铂、卡铂、磷酸雌莫司汀、羟基脲、BCNU、丙卡巴肼、VM-26(替尼泊苷)、干扰素、以及所有反式视黄酸。
14．用于在哺乳动物中治疗血癌的药物组合物，其中包含有效量的雄黄和可药用载体或赋形剂。
15．治疗人血癌的方法，包括将有效量的硫化砷化合物对需要这种治疗的人给药。
16．权利要求15的方法，其中还包括可药用载体或赋形剂。
17．权利要求15的方法，其中所述血癌选自急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性成淋巴细胞B-细胞白血病、急性成淋巴细胞T-细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、急性原始粒细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性成单核细胞白血病、急性红白血病性白血病、急性成巨核细胞白血病、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤、脊髓增生异常综合征(MDS)例如难治性贫血伴幼稚细胞增多(RAEB)和在转化为白血病的过程中的难治性贫血(RAEB-T)、和慢性粒-单细胞性白血病(CMML)。
18．权利要求17的方法，其中所述血癌是急性早幼粒细胞白血病(APL)。
19．权利要求17的方法，其中所述血癌是慢性粒细胞性白血病或慢性骨髓性白血病(CML)。
20．权利要求17的方法，其中所述血癌是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
21．权利要求17的方法，其中所述血癌是多发性骨髓瘤。
22．权利要求15的方法，其中所述血癌选自重度淋巴瘤、中度淋巴瘤和轻度淋巴瘤。
23．权利要求15的方法，其中所述血癌是非何杰金氏淋巴瘤。
24．权利要求15的方法，其中所述硫化砷化合物选自As2S2、As2S3、As2S5和As4S4。
25．权利要求24的方法，其中所述硫化砷化合物是As4S4。
26．权利要求15的方法，其中所述硫化砷化合物的量为100mg-2g。
27．治疗人血癌的方法，包括将有效量的硫化砷化合物和有效量的砷化合物对需要这种治疗的人给药，其中所述硫化砷化合物与砷化合物不是相同化合物。
28．权利要求27的方法，其中还包括可药用载体或赋形剂。
29．权利要求27的方法，其中所述血癌选自急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性成淋巴细胞B-细胞白血病、急性成淋巴细胞T-细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、急性原始粒细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性成单核细胞白血病、急性红白血病性白血病、急性成巨核细胞白血病、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤、脊髓增生异常综合征(MDS)例如难治性贫血伴幼稚细胞增多(RAEB)和在转化为白血病过程中的难治性贫血(RAEB-T)、和慢性粒-单细胞性白血病(CMML)。
30．权利要求29的方法，其中所述血癌是急性早幼粒细胞白血病(APL)。
31．权利要求29的方法，其中所述血癌是慢性粒细胞性白血病或慢性骨髓性白血病(CML)。
32．权利要求29的方法，其中所述血癌是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
33．权利要求29的方法，其中所述血癌是多发性骨髓瘤。
34．权利要求29的方法，其中所述血癌选自重度淋巴瘤、中度淋巴瘤和轻度淋巴瘤。
35．权利要求29的方法，其中所述血癌是非何杰金氏淋巴瘤。
36．权利要求27的方法，其中所述硫化砷化合物选自As2S2、As2S3、As2S5和As4S4。
37．权利要求36的方法，其中所述硫化砷化合物是As4S4。
38．权利要求27的方法，其中所述砷化合物选自As2S2、As2S3、As2S5、As4S4和As2O3。
39．权利要求27的方法，其中所述硫化砷化合物是As4S4，并且所述砷化合物是As2O3。
40．治疗新近诊断出患有白血病或淋巴瘤或处于白血病或淋巴瘤复发阶段的人的复发，包括a)在第一个治疗阶段，将有效量的硫化砷化合物对所述患者给药多次；和b)在第二个治疗阶段，将有效量的硫化砷化合物对所述患者给药，该治疗阶段的给药次数比在第一个治疗阶段的给药次数少，其中第一个治疗阶段和第二个治疗阶段合起来不超过100天。
41．权利要求40的方法，其中白血病或淋巴瘤选自急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非何杰金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
42．权利要求40的方法，其中所述硫化砷化合物是As4S4。
43．权利要求42的方法，其中As4S4的量是约100mg-约2g。
44．权利要求40的方法，其中在第一个治疗阶段，所述硫化砷化合物每天给药4次。
45．权利要求40的方法，其中在第二个治疗阶段，所述硫化砷化合物每天给药3-4次。
46．将患者维持在白血病或淋巴瘤的完全缓解阶段的方法，包括a)在第一个治疗阶段，对处于所述白血病或淋巴瘤缓解阶段的患者给予有效量的硫化砷化合物；b)对患有所述白血病或淋巴瘤的患者进行临床检验；和c)如果步骤(b)中临床检验的结果表明需要给药将患者完全维持在所述白血病或淋巴瘤的完全缓解阶段，则对患者给予有效量的硫化砷化合物。
47．权利要求46的方法，其中白血病或淋巴瘤选自急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非何杰金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
48．权利要求46的方法，其中所述硫化砷化合物是As4S4。
49．权利要求46的方法，其中As4S4的量是约100mg-约2g。
50．权利要求46的方法，其中在第一个治疗阶段，所述硫化砷化合物每天给药3-4次。
51．权利要求46的方法，其中在第二个治疗阶段为约2周-约100天。
52．制备二硫化二砷(As4S4)的方法，所述As4S4基本上不含有三氧化二砷(As2O3)，其中包括(a)将雄黄悬浮在pH约为6-7的水溶液中；(b)将该雄黄悬浮液的pH调节至约4-4.5；(c)弃去所得上清液，把剩余沉积物重悬在pH约为4-4.5的溶液中；(d)重复步骤(c)，直至所述上清液中的砷浓度低于20mg/L；(e)用pH约为6-7的水溶液洗涤步骤(d)所得剩余沉积物；和(f)在非氧化条件下将所得粉末干燥。
53．权利要求52的方法，其中在在步骤(a)和(e)中使用水溶液是去离子双重蒸馏水。
54．权利要求52的方法，其中在在步骤(c)中使用溶液是盐酸或乙酸溶液。
55．依据权利要求52的方法制得的二硫化二砷。
全文摘要
本发明涉及硫化砷化合物。本发明还涉及含有硫化砷化合物、用于治疗癌症例如白血病或淋巴瘤的药物组合物。本发明还涉及用硫化砷化合物治疗癌症例如白血病或淋巴瘤的方法。本发明还涉及制备二硫化二砷(As
文档编号A61P35/00GK1299284SQ98814131
公开日2001年6月13日 申请日期1998年7月6日 优先权日1998年4月24日
发明者陆道培 申请人:陆道培