专利名称：新的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物、和它们的治疗学上可接受的盐，其抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌并因此能够用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。另一方面，本发明涉及用于治疗的本发明化合物；涉及制备这样新化合物的方法；涉及含有作为活性成分的至少一种本发明化合物、或它的治疗学上可接受的盐的药用组合物；并且涉及活性化合物在制备用于以上指明的医疗用途的药物中的用途。
背景领域用于治疗胃溃疡疾病的取代咪唑并[1，2-a]吡啶在本领域是已知的，例如，可从EP-B-0033094和US4,450,164(Schering公司)、来自EP-B-0204285和US4,725,601(Fujisawa制药公司)、来自WO9418199和WO9510518(Byk Gulden Lomberg Chem.)、和来自经J.J.Kaminski等在Journal of Medical Chemistry(第28卷，876-892，1985；第30卷，2031-2046，1987；第30卷，2047-2051，1987；第32卷，1686-1700，1989和第34卷，533-541，1991)中的出版物中已知。
胃酸泵(H+，K+-ATP酶)的药理学综述参见Sachs等(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35277-305。
一方面，本发明因此涉及通式I的化合物或它们的药学上可接受的盐， 其中R1为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6链烯基，(d)CH2OH，(e)卤素，或(f)硫代氰基R2为(a)C1-C6烷基，(b)羟基烷基，(c)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(d)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(e)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，(f)氰基C1-C6烷基，(g)卤代C1-C6烷基，或(h)氨基羰基C1-C6烷基R3为(a)H，(b)C1-C6烷氧基，(c)C1-C6烷基，(d)卤素，(e)羟基C1-C6烷基，
(f)羟基C1-C6烷氧基，(g)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(h)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，(i)C1-C6烷氧基羰基，(j)C1-C6链烷酰基，(k)卤代C1-C6烷基，(l)NO2，(m)CN，(n)C1-C6磺酰基，(o)C1-C6亚硫酰基，(p)C1-C6烷硫基，(q)C1-C6烷基氨基磺酰基，(r)C1-C6(烷基)2氨基磺酰基，(s)氨基磺酰基，(t)C1-C6烷基磺酰基氨基，(u)C1-C6(烷基磺酰基)2氨基，(v)三氟甲基磺酰基氨基，(x)C1-C6烷基羰基氨基，(y)C1-C6烷氧基羰基氨基，或(z)由一个或两个C1-C6烷基任选取代的C1-C6氨基羰基氨基，R4为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)卤代C1-C6烷基，(d)C1-C6烷氧基，或(e)卤素Ar为由R5、R6和/或R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基或吡啶基。
X为 或 R5为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6烷氧基，(d)羟基，(e)羟基C1-C6烷基，(f)羟基C1-C6烷氧基，(g)卤代C1-C6烷基，(h)卤代C1-C6烷氧基，(i)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(j)卤素，(k)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(l)CN，(m)C1-C6烷氧基羰基，(n)C1-C6烷氧基羰氧基，(o)C1-C6烷基磺酰氧基，(p)三氟甲基磺酰氧基，(q)C1-C6酰氧基C1-C6烷基，(r)C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基，(s)C1-C6烷基亚硫酰基C1-C6烷基，(t)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，(u)C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基，(v)芳基，
(x)氨基C1-C6烷基，(y)NHC＝OR12(z)H或C1-C4烷基取代的 基团(aa)H或C1-C4烷基取代的 基团，或(ab)C1-C6烷基磺酰基氨基R6为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)卤素，(d)羟基C1-C6烷基，(e)卤代C1-C6烷基，(f)卤代C1-C6烷氧基，(e)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，或(f)CNR7为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6烷氧基，(d)卤素，(e)NO2，
(f)卤代C1-C6烷基，(g)卤代C1-C6烷氧基，(h)芳氧基，或(i)CNR8为(a)H，或(b)C1-C6烷基R12为(a)C1-C6烷氧基，(b)C1-C6烷氧基C2-C4烷氧基，(c)NH2，(d)羟基C2-C4烷氧基，(e)C1-C6烷基羰氧基C2-C4烷氧基，(f)卤代C2-C4烷氧基，(g)卤代C1-C4烷基，(h)羟基C1-C4烷基，(i)C1-C6烷基羰氧基C1-C4烷基，(j)芳基，(k)芳基C1-C4烷基，(l)C1-C4硫烷基C2-C4烷氧基，(m)C1-C4亚硫酰基C2-C4烷氧基，或(n)C1-C4磺酰基C2-C4烷氧基，R5和R6处于相对于X的邻位R7处于相对于X的间位或对位R5和R8可一起形成羟基-或烷氧基取代的5-或6-元环，条件是R3和R4中的一个≠H或卤素，还有条件是R5、R6和R7中至少一个≠H，还有条件是当R5＝(y)、(z)、(aa)或(ab)时，R3和R4中至少一个≠H，还有条件是当R1＝H或Cl时，XAr≠OCH2Ar，还有条件是当R1＝H、卤素或CH2OH时，R5和R6中至少一个为C1-C6烷基，还有条件是当R2为CH2OH或CH2CN时，R5和R6中至少一个为C1-C6烷基。
术语“芳基”包括由1-3个选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或CF3的取代基任选取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或咪唑基如在此使用的术语“C1-C6烷基”指的是具有1至6个碳原子的直形或分枝的烷基。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链或分枝链的戊基和己基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“吡啶”包括2-、3-和4-异构体并且术语噻吩基和呋喃基包括2-和3-异构体。
两种对映体的纯的对映体、外消旋混合物和不等量的混合物处于本发明范围内。人们应理解所有可能的非对映体形式(两种对映体的纯的对映体、外消旋混合物和不等量的混合物)处于本发明范围内。在本发明中也包括其具有式I化合物的生物功能的式I化合物的衍生物。
依加工条件而定，以中性或盐形式得到式I最终产物。这些最终产物的游离碱和盐处于本发明范围内。
使用碱性试剂例如碱或经离子交换，可用已知方法将新化合物的酸加成盐本身转化为游离碱。也可用有机或无机酸使所得到的游离碱形成盐。
在酸加成盐的制备中，优选使用形成适宜的治疗学上可接受的盐的这样的酸。这样的酸的实例为氢卤酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸，脂肪、脂环、芳香或杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯磺酸、embonic acid、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
本发明优选化合物为那些式I化合物，其中R1为H、CH3、CH2OH；R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2SCH3、CH2CH2OCH3或CH2CH2CN；R3为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OCH3、OCH2CH3、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、C＝OOCH3、C＝OOCH2CH3、C＝OCH3、C＝OCH2CH3、C＝OCH(CH3)2或C＝OCH2CH2CH3；R4为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OCH3或OCH2CH3；Ar为苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；X为 或 R5为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OH、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OC＝OOCH3、OC＝OCH2CH3、OCHF2、OCF3、F、Cl、Br、CN、苯基、CH2CH2OC＝OCH”CH2NHC＝OOCH3或CH2NHC＝OOCH2CH3；R6为H、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3、OCF2H、F、Cl、Br或CH2OCH3；R7为H、F、Cl、Br、OCF2H或OCF3；R8为H或CH2、或CH2CH3；本发明更优选的化合物为那些式I化合物，其中R1为H、CH3或CH2OH；R2为CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2SCH3、CH2OCH3或CH2CN；
R3为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH3、CH2OH、C＝OOCH3、C＝OOCH2CH3、C＝OCH3、C＝OCH2CH3或C＝OCH2CH2CH3；R4为H或CH3；Ar为苯基、噻吩基或呋喃基；X为 或 R5为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OH、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OC＝OOCH3、OC＝OCH2CH3、OCHF2、OCF3、F、Cl、Br、CN、CH2CH2OC＝OCH3、CH2NHC＝OOCH3或CH2NHC＝OOCH2CH3；R6为H、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3、OCF2H、F、Cl、Br或CH2OCH3；R7为H、F、Cl、Br、OCF2H、OCF3；R8为H或CH3。制备本发明也提供以下制备具有通式I的化合物的方法A、B、C、D或E。方法A制备具有通式I的化合物的方法A包括以下步骤其中X1为NH2或OH且R1、R2、R3和R4如对式I那样定义的通式II化合物能够与其中“Ar”如对式I那样定义且Y为离去基团例如卤化物、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的通式III化合物反应，得到式I化合物。 在含有碱或不含有碱的惰性溶剂例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中，便利进行该反应。所述碱为例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠、或有机胺如三乙胺。方法B制备其中X为NH的具有通式I的化合物的方法B包括以下步骤在路易斯酸如氯化锌存在下，其中R1、R2、R3和R4如对式I那样定义的通式IV化合物能够与其中“Ar”如对式I那样定义的通式V化合物反应， 得到其中R1、R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的式VI化合物， 然后通过例如使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠把通式VI化合物还原为其中X为NH的通式I化合物。在惰性溶剂例如甲醇或乙醇中，在标准条件下实施所述反应。方法C制备其中R1为CH2OH或H的具有通式I的化合物的方法C包括以下步骤其中X1为NH2或OH，R2、R3和R4如对式I那样定义的通式VII化合物能够与其中Ar如对式I那样定义且Y为离去基团例如卤化物、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的通式III化合物反应，得到其中R2、R3、R4、Ar和X如对式I那样定义的通式VIII化合物。
在含有碱或不含有碱的惰性溶剂例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，便利进行该反应。所述碱为例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠、或有机胺如三乙胺。
例如通过在四氢呋喃或乙醚中使用氢化铝锂还原通式VIII化合物，得到其中R1为CH2OH的通式I化合物。
例如通过使用碱如氢氧化钠或酸如盐酸，将式VIII化合物水解。水解后，在惰性溶剂如二苯基醚中脱羧，得到其中R1为H的式I化合物。方法D制备其中R1为CH2OH且X为NH的具有通式I的化合物的方法D包括以下步骤在路易斯酸如氯化锌存在下，其中R2、R3和R4如对式I那样定义的式IX化合物能够与其中Ar如对式I那样定义的通式V化合物反应，得到其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的式X化合物。
然后通过例如使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠把通式X化合物还原为其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XI化合物。在惰性溶剂例如甲醇或乙醇中，在标准条件下实施所述反应。 例如通过在四氢呋喃或乙醚中使用氢化铝锂还原通式XI化合物，得到其中R1为CH2OH且X为NH的通式I化合物。
例如通过使用碱如氢氧化钠或酸如盐酸，将式XI化合物水解。水解后，在惰性溶剂如二苯基醚中脱羧，得到其中R1为H的式I化合物。方法E在惰性溶剂如乙腈或乙醇中，将其中R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XII化合物与其中Z为离去基团Br、Cl的通式R2COCH(Z)R1化合物的α-卤代羰基中间体缩合，导致形成其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XIII化合物。 医疗用途在另一方面，本发明涉及用于治疗，特别是用于抗胃肠道炎性疾病的式I化合物。本发明也提供式I化合物在制备抑制胃酸分泌的药物，或者用于治疗胃肠道炎性疾病的药物中的用途。
本发明化合物因此可用于预防和治疗哺乳动物包括人的胃肠道炎性疾病和与胃酸有关的疾病，例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎和卓-艾二氏综合征。另外，所述化合物可用于治疗例如在患有胃泌素瘤的患者和患有急性上胃肠道出血的患者中的胃抗分泌作用是合乎需要的其它胃肠道疾病。它们也可用于特护状态的患者、用于术前和术后预防酸抽吸和应激溃疡。
活性物质的一般每天剂量在广泛范围内变化并将依多种因素如每个患者的个体需要、给药途径和疾病而定。口服和非肠道剂量一般将处于每天5至1000mg活性物质的范围内。药用制剂仍然在另一方面，本发明涉及含有作为活性成分的至少一种本发明化合物或者它的治疗学上可接受的盐的药用组合物。
本发明化合物也能够用于与其它活性成分例如抗生素如阿莫西林一起的制剂。
就临床用途而言，将本发明化合物配制成口服、直肠、非肠道或其它的给药模式的药用制剂。所述药用制剂包含与一种或多种药学上可接受的成分组合的本发明化合物。载体可以固体、半固体或液体稀释剂或胶囊的形式存在。这些药用制剂为本发明的另外一个目的。对非肠道用途而言，活性化合物的量通常在0.1-95％(重量)的制剂之间，优选在0.1-20％(重量)的制剂之间，并且对口服给药而言，优选在0.1-50％(重量)的制剂中。
在制备以口服给药剂型存在的含有本发明化合物的药用制剂中，所选择的化合物可与固体的、粉末的成分混合，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另一种适宜的成分，以及与崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后把混合物加工成颗粒剂或压制成片剂。
用含有活性化合物或本发明化合物、植物油、脂肪、或其它适宜用于软明胶胶囊的媒介物可制备软明胶胶囊剂。硬明胶胶囊剂可含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊剂也可含有与固体粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶混合的活性化合物。
可制备以下形式存在的用于直肠给药的剂型(ⅰ)以含有与中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂形式存在；(ⅱ)以含有与植物油、石蜡油或其它的适宜于明胶直肠胶囊剂的媒介物混合的活性物质的明胶直肠胶囊剂形式存在；(ⅲ)以易于制备的微灌肠剂形式存在；或者(ⅳ)以配制成临给药前在适宜的溶剂中重新构成的干燥微灌肠剂形式存在。
可将用于口服给药的液体制剂制备成糖浆剂或混悬剂，例如含有0.1％至20％(重量)的活性成分和由含有糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成的剩余物质的溶液剂或混悬剂。如果要求，这样的液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它的增稠剂。用于口服给药的液体制剂也可制备成临用前与适宜的溶剂重新构成的干燥粉剂形式。
可将用于非肠道给药的溶液剂制备成本发明化合物在药学上可接受的溶剂中，优选在0.1％至10％(重量)的浓度下的溶液剂。这些溶液剂也可含有稳定成分和/或缓冲成分并且分散为以安瓿或小瓶的形式存在的单位剂量。也可将用于非肠道给药的溶液剂制备为通过与临用前与适宜的溶剂重新构成的干燥制剂。
本发明化合物也能用于与其它的活性成分例如用于治疗或预防包括人胃粘膜幽门螺杆菌感染的疾病的成分一起的制剂。这样的其它活性成分可为抗微生物药物，尤其是●β-内酰胺抗生素例如阿莫西林、氨苄西林、头孢噻吩、头孢克洛或头孢噻肟；●大环内酯类例如红霉素或克拉霉素；●四环素类例如四环素或多西环素；●氨基糖甙类例如庆大霉素、卡那霉素或阿米卡星；●喹诺酮类例如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星；●其它的抗生素例如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或者●含有铋盐例如次枸橼酸铋、次水杨酸铋、次碳酸铋、次硝酸铋或次没食子酸铋的制剂。
按照实施例1，制备实施例1.2-1.6、1.9-1.16、1.18-1.28、1.30-1.40、1.48-1.50和1.78-1.79。实施例1.22，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率86％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.3(s，3H)，2.35(s，6H)，2.45(s，3H)，4.4(d，2H)，5.05(bs，1H)，6.9(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，8.4(s，1H)实施例1.32，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率81％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.38(s，6H)，2.4(s，3H)，4.3(d，2H)，4.95(bs，1H)，6.25(s，1H)，6.75(d，2H)，7.6(s，1H)实施例1.48-(2，6-二甲基苄基氨基)-2，3，5-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率52％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.3(s，3H)，2.4(s，6H)，2.65(s，3H)，2.75(s，3H)，4.3(d，2H)，4.65(bs，1H)，6.05(d，1H)，6.3(d，1H)，6.95-7.15(m，3H)实施例1.58-(2-甲基苄基氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率60％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，3.32(s，3H)，2.36(s，3H)，2.38(s，3H)，4.38(d，2H)，5.20(t，1H)，5.93(s，1H)，7.02(s，1H)，7.17-7.33(m，4H)实施例1.68-(2，6-二甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成收率37％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H)，2.35(s，3H)，2.4(s，6H)，2.45(s，3H)，4.4-4.5(m，4H)，4.85(bs，1H)，6.75(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，8.05(s，1H)实施例1.78-(4-甲氧基-2，6-二甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5g，3.1mmol)、4-甲氧基-2，6-二甲基苯甲醛(0.51g，3.11mmol)溶于甲醇(10ml)中，向那里加入溶于甲醇(5ml)的氯化锌(0.51g，3.82mmol)。分批加入氰基硼氢化钠并在氮气在把混合物回流3小时。在0-5℃下，搅拌混合物并加入1M氢氧化钠(20ml)。用2x50的二氯甲烷提取后，用水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。减压下除去溶剂。经硅胶上层析法(二氯甲烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化残余物，得到0.58g(60％)标题产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，12H)，3.79(s，3H)，4.27(d，2H)，4.75(t，1H)，6.19(d，1H)，6.59(s，2H)，6.69-6.75(m，1H)，7.24(d，1H)按照实施例7，制备实施例1.8、1.17和1.41-1.45。实施例1.88-[(2，6-双甲氧基甲基)苄基氨基]-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率54％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，23(s，6H)，3.35(s，6H)，4.45(d，2H)，4.5(s，4H)，4.95(bs，1H)，615(s，1H)，7.0(s，1H)，7.2-7.35(m，3H)按照实施例1.1，制备实施例19-1.2。
按照实施例1.1的方法，制备实施例1.30-1.40。
从2-氯-6-甲基苄基溴和3-氯-2-甲基苄基溴，可制备实施例1.30和1.31。得到产物8-氨基-2，3-二甲基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
按照实施例1.46，制备实施例1.47。
加入四甲基碘化铵(0.054g，0.63mmol)并在140-145℃下将混合物搅拌12小时。减压下蒸发溶剂并把残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤两次。分离有机层，干燥并减压下蒸发且经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶6)作为洗脱液，得到0.067g(41％)标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.3(s，3H)，235(s，3H)，2.45(s，3H)，4.0(t，2H)，4.15(t，2H)，4.5(d，2H)，6.25(d，1H)，6.35(t，1H)，6.7(t，1H)，6.75(d，1H)，6.8(d，1H)，7.1(t，1H)，7.2(d，1H)
按照实施例2.9制备实施例2.10。实施例2.102，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的合成收率100％
按照实施例2.8制备实施例2.21
在分泌试验前，动物禁食20小时，但是不禁水。经胃插管用tap水(+37℃)反复洗涤胃，且皮下给予林格尔葡萄糖。在2.5-4小时期间，用输注(1.2ml/h，皮下)五肽胃泌素和碳酰胆碱(分别为20和110nmol/kg.h)刺激酸分泌，在此期间以每30分钟一份收集胃分泌液。在开始刺激后(静脉和十二指肠内给予，1ml/kg)60分钟或开始刺激前2小时(口服给予，5ml/kg，封闭胃插管)，给予受试物质或媒介物。为研究作用持续时间，可增加给药和刺激之间的时间间隔。用0.1M的NaOH将胃汁样品滴定至pH7.0，并以产物的滴定体积和浓度计算酸产量。
基于4-6只大鼠的组平均应答进一步计算。在刺激期间给药情况下，给予受试化合物或媒介物后该期间内的酸产量表示为部分应答，将给药之前30分钟期间的酸产量设置为1.0。从由受试化合物和媒介物中推测的部分应答计算百分比抑制率。在刺激之前给药情况下，从给予受试化合物和媒介物后记录下来的酸产量直接计算百分比抑制率。大鼠生物利用度使用Sprague-Dawley品系成年大鼠。实验前一至三天，在麻醉下经左颈动脉插管来准备所有大鼠。用于静脉实验的大鼠也在颈静脉中插管(Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15，727-728)。在颈背上外部插管。
给药后，在多至5.5小时的间隔内，从颈动脉重复取血样(0.1-0.4g)。将血样冷冻直到分析受试化合物。
经计算分别来自大鼠或狗的(ⅰ)十二指肠内(i.d.)或口服(p.o.)给药和(ⅱ)静脉(i.v.)给药后的血/血浆浓度曲线下面积(AUC)之间的商数来评价生物利用度。
经log/线性梯形定律测定血浓度-时间曲线下面积AUC并使最后测定的血浓度除以末端相的消除速率常数来外推无穷大。按照F(％)＝(AUC(p.o.或i.d.)/AUC(i.v.))x100计算十二指肠内或口服给药后的全身生物利用度(F％)。在意识清醒的狗中的胃酸分泌抑制作用和生物利用度使用Labrador retriever或Harrier狗，雌雄均可。它们配有用于给予受试化合物或媒介物的十二指肠瘘管和用于收集胃分泌液的插入胃瘘管或Heidenhaim小胃的插管。
在分泌试验前，动物禁食大约18小时，但是自由给予水。经在产生大约80％个体最大分泌应答的剂量下输注组胺二盐酸盐(12ml/h)，刺激胃酸分泌多至6.5小时，并且以连续30分钟的部分收集胃液。开始输注组胺1或1.5小时后，以0.5ml/kg体重的体积口服、十二直肠内或静脉给予受试物质或媒介物。在口服给药的情况下，应指出受试化合物被给予Heidenhaim小胃手术的狗分泌酸的主要的胃。
通过滴定至pH7.0来测定胃液样品的酸度，并且计算酸产量。将给予受试化合物或媒介物后收集期间内的酸产量表示为部分应答，将给药之前的部分中的酸产量设置为1.0。从由受试化合物和媒介物中推测的部分应答计算百分比抑制率。
给药后，在多至4小时的间隔内采集血液样品以用于血浆中受试化合物浓度分析。收集后30分钟内分离血浆并冷冻且随后分析。如同以上在大鼠模型中描述的那样，计算口服或十二直肠内给药后的全身生物利用度(F％)。
权利要求
1.式I的化合物或它们的药学上可接受的盐， 其中R1为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6链烯基，(d)CH2OH，(e)卤素，或(f)硫代氰基R2为(a)C1-C6烷基，(b)羟基烷基，(c)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(d)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(e)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，(f)氰基C1-C6烷基，(g)卤代C1-C6烷基，或(h)氨基羰基C1-C6烷基R3为(a)H，(b)C1-C6烷氧基，(c)C1-C6烷基，(d)卤素，(e)羟基C1-C6烷基，(f)羟基C1-C6烷氧基，(g)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(h)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，(i)C1-C6烷氧基羰基，(j)C1-C6链烷酰基，(k)卤代C1-C6烷基，(l)NO2，(m)CN，(n)C1-C6磺酰基，(o)C1-C6亚硫酰基，(p)C1-C6烷硫基，(q)C1-C6烷基氨基磺酰基，(r)C1-C6(烷基)2氨基磺酰基，(s)氨基磺酰基，(t)C1-C6烷基磺酰基氨基，(u)C1-C6(烷基磺酰基)2氨基，(v)三氟甲基磺酰基氨基，(x)C1-C6烷基羰基氨基，(y)C1-C6烷氧基羰基氨基，或(z)由一个或两个C1-C6烷基任选取代的C1-C6氨基羰基氨基，R4为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)卤代C1-C6烷基，(d)C1-C6烷氧基，或(e)卤素Ar为由R5、R6和/或R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基或吡啶基。X为 R5为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6烷氧基，(d)羟基，(e)羟基C1-C6烷基，(f)羟基C1-C6烷氧基，(g)卤代C1-C6烷基，(h)卤代C1-C6烷氧基，(i)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(j)卤素，(k)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，(l)CN，(m)C1-C6烷氧基羰基，(n)C1-C6烷氧基羰氧基，(o)C1-C6烷基磺酰氧基，(p)三氟甲基磺酰氧基，(q)C1-C6酰氧基C1-C6烷基，(r)C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基，(s)C1-C6烷基亚硫酰基C1-C6烷基，(t)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，(u)C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基，(v)芳基，(x)氨基C1-C6烷基，(y)NHC＝OR12(z)H或C1-C4烷基取代的 基团(aa)H或C1-C4烷基取代的 基团，或(ab)C1-C6烷基磺酰基氨基R6为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)卤素，(d)羟基C1-C6烷基，(e)卤代C1-C6烷基，(f)卤代C1-C6烷氧基，(e)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，或(f)CNR7为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C1-C6烷氧基，(d)卤素，(e)NO2，(f)卤代C1-C6烷基，(g)卤代C1-C6烷氧基，(h)芳氧基，或(i)CNR8为(a)H，或(b)C1-C6烷基R12为(a)C1-C6烷氧基，(b)C1-C6烷氧基C2-C4烷氧基，(c)NH2，(d)羟基C2-C4烷氧基，(e)C1-C6烷基羰氧基C2-C4烷氧基，(f)卤代C2-C4烷氧基，(g)卤代C1-C4烷基，(h)羟基C1-C4烷基，(i)C1-C6烷基羰氧基C1-C4烷基，(j)芳基，(k)芳基C1-C4烷基，(l)C1-C4硫烷基C2-C4烷氧基，(m)C1-C4亚硫酰基C2-C4烷氧基，或(n)C1-C4磺酰基C2-C4烷氧基，R5和R6处于相对于X的邻位R7处于相对于X的间位或对位R5和R8可一起形成羟基-或烷氧基取代的5-或6-元环，条件是R3和R4中的一个≠H或卤素，另外的条件是R5、R6和R7中至少一个≠H，另外的条件是当R5＝(y)、(z)、(aa)或(ab)时，R3和R4中的一个≠H，另外的条件是当R1＝H时，R7≠CH3，另外的条件是当R2＝CH2OH或CH2CN时，R5和R6中的一个≠H。
2.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐，其中R1为H、CH3、CH2OH；R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2SCH3、CH2CH2OCH3或CH2CH2CN；R3为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OCH3、OCH2CH3、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、C＝OOCH3、C＝OOCH2CH3、C＝OCH3、C＝OCH2CH3、C＝OCH(CH3)2或C＝OCH2CH2CH3；R4为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OCH3或OCH2CH3；Ar为苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；X为 或 R5为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OH、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OC＝OOCH3、OC＝OCH2CH3、OCHF2、OCF3、F、Cl、Br、CN、苯基、CH2CH2OC＝OCH3、CH2NHC＝OOCH3或CH2NHC＝OOCH2CH3；R6为H、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3、OCF2H、F、Cl、Br或CH2OCH3；R7为H、F、Cl、Br、OCF2H或OCF3；R8为H或CH3、或CH2CH3。
3.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐，其中R1为H、CH3或CH2OH；R2为CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2SCH3、CH2OCH3或CH2CN；R3为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH3、CH2OH、C＝OOCH3、C＝OOCH2CH3、C＝OCH3、C＝OCH2CH3或C＝OCH2CH2CH3；R4为H或CH3；Ar为苯基、噻吩基或呋喃基；X为 或 R5为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OH、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OC＝OOCH3、OC＝OCH2CH3、OCHF2、OCF3、F、Cl、Br、CN、CH2CH2OC＝OCH3、CH2NHC＝OOCH3或CH2NHC＝OOCH2CH3；R6为H、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3、OCF2H、F、Cl、Br或CH2OCH3；R7为H、F、Cl、Br、OCF2H、OCF3；R8为H或CH3。
4.制备权利要求1至3中任一项的化合物的方法，包括在惰性溶剂例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，且任选在碱例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、或有机胺存在下，使其中X1为NH2或OH且R1、R2、R3和R4如对式I那样定义的通式II化合物与其中“Ar”如对式I那样定义且Y为离去基团例如卤化物、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的通式III化合物反应，得到通式I化合物。
5.制备其中X为NH的权利要求1至3的任何一项的化合物的方法，包括a)在标准条件下，在路易斯酸如氯化锌存在下，使其中R1、R2、R3和R4如对式I那样定义的通式IV化合物与其中Ar如对式I那样定义的通式V化合物反应，得到其中R1、R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式VI化合物 b)在溶剂例如甲醇或乙醇中，在标准条件下，用硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理通式VI化合物其中R1、R2、R3、R4和Ar如对式I所定义，得到其中X为NH的通式I化合物。
6.制备其中R1为CH2OH或H的权利要求1至3中任何一项的化合物的方法，包括a)在标准条件下，在惰性溶剂例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，且任选在碱例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、或有机胺存在下，使其中X1为NH2或OH，R2、R3和R4如对式I那样定义的通式VII化合物与其中Ar如对式I那样定义且Y为离去基团例如卤化物、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的通式III化合物反应，得到其中R2、R3、R4、Ar和X如对式I那样定义的式VIII化合物； b)在标准条件下，在惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中，用氢化铝锂处理其中R2、R3、R4、Ar和X如对式I那样定义的通式VIII化合物，得到其中R1为CH2OH的通式I化合物，或者b)在标准条件下，在惰性溶剂如二苯基醚中，用碱或酸的水溶液处理其中R2、R3、R4、Ar和X如对式I那样定义的通式VIII化合物，得到其中R1为H的通式I化合物。
7.制备其中R1为CH2OH且X为NH的权利要求1至3中任何一项的化合物的方法，包括a)在标准条件下，在路易斯酸如氯化锌存在下，在惰性溶剂中，使通式IX化合物与其中Ar如对式I那样定义的通式V化合物反应，得到其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的式X化合物； b)在标准条件下，在溶剂例如甲醇或乙醇中，使其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式X化合物与硼氢化钠或氰基硼氢化钠反应，得到其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XI化合物； c)在标准条件下，在溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，使其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XI化合物与氢化铝锂反应，得到其中R1为CH2OH且X为NH的通式I化合物，或者；c)或者在标准条件下，在惰性溶剂如二苯基醚中，用碱或酸水溶液处理其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XI化合物，得到其中R1为H的式I化合物。
8.制备其中X为CH2O的权利要求1至3中任何一项的化合物的方法，包括a)在标准条件下，在惰性溶剂如乙腈或乙醇中，使通式XII化合物与其中R1和R2如对式I那样定义且Z为离去基团如Br、Cl的通式R2COCH(Z)R1的α-卤代羰基化合物反应，得到其中R1、R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XIII化合物。
9.药用制剂，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的作为活性成分的权利要求1至3中任何一项的化合物。
10.权利要求1至3中任何一项的化合物在制备抑制胃酸分泌的药物中的用途。
11.权利要求1至3中任何一项的化合物在制备治疗胃肠道炎性疾病的药物中的用途。
12.权利要求1至3中任何一项的化合物在制备治疗或预防与人胃粘膜幽门螺杆菌感染相关疾病的药物中的用途，其中所述盐适合与至少一种抗微生物药物联合给药。
13.抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给予需要这样抑制作用的哺乳动物包括人有效量的权利要求1至3中任何一项的化合物。
14.治疗胃肠道炎性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗作用的哺乳动物包括人有效量的权利要求1至3中任何一项的化合物。
15.治疗或预防与人胃粘膜幽门螺杆菌感染相关的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗作用的哺乳动物包括人有效量的权利要求1至3中任何一项的化合物，其中所述盐与至少一种抗微生物药物联合给予。
16.用于抑制胃酸分泌的药用制剂，其中所述活性成分为权利要求1至3中任何一项的化合物。
17.用于治疗胃肠道炎性疾病的药用制剂，其中所述活性成分为权利要求1至3中任何一项的化合物。
18.用于治疗或预防与人胃粘膜幽门螺杆菌感染有关的疾病的方法，其中所述活性成分为与至少一种抗微生物药物组合的权利要求1至3中任何一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的新化合物和它们的治疗学上可接受的盐,它们抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌并因此能用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。
文档编号A61K31/435GK1329613SQ9981217
公开日2002年1月2日 申请日期1999年8月18日 优先权日1998年8月21日
发明者K·阿明, M·达尔斯特伦, P·诺德贝里, I·斯塔克 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司