光化学疗法治疗剂的制作方法

专利名称：光化学疗法治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有效地用于治疗例如肿瘤特别是癌的光化学疗法治疗剂。
以下解释采用这种卟啉类化合物的光化学疗法。
当将药物给药于癌症患者(假设未进行外科手术，所述疗法可施用的癌症的类型原则上限于体表的区域，如皮肤癌等)，药物的最佳部分会在正常细胞中几天内代谢掉，而被癌细胞吸收的药物则留在细胞中。留在癌细胞中的药物量为正常细胞中的几倍至几十倍。当用600-700nm波长的光线照射癌细胞时，仅仅那些存留有药物的细胞会死亡，而正常细胞则不受影响。药物为什么仅仅是停留在癌细胞中的原因现在还不清楚，但是，据认为，该现象是由于正常细胞与癌细胞的血液流动条件差异，或者是由于免疫系统如淋巴细胞等中的活性差异造成的。同样，对于为何存留药物的癌细胞会被光线杀死的原因也不清楚，但似乎归因于，通过光照射活化的药物进行的能量转移，将环境中的氧转化成具有强烈毒性的单线态氧。
但是，采用所述卟啉类化合物的光化学疗法也存在一些问题。问题之一是，化合物自身的吸收波长与用于治疗的光线的波长间的关系。用于治疗的光线的波长优选不超过600nm，这是因为，要求施加的光不会被生物体内的物质散射或吸收，并且，要求对红细胞的血红蛋白没有影响等。然而，例如，上述作为二血卟啉工业化产品的Photofrin的光吸收波长范围不低于600nm，光吸收仅为该化合物最大吸收波长(363nm)时的2-3％。从而，目前还没有其他代替方法，而只能实施实际效果非常差的光化学疗法，并且，这造成必须增加药物剂量或光照射剂量，导致增加副作用或设备成本。
另一个问题是卟啉类化合物在皮肤等中具有光毒性。基于此，药物给药的患者必须避免光照射如日光照射约6-8周。还有一个问题是，由于波长范围大约630nm的光线穿透进入组织仅有几个毫米，使其治疗范围受到限制。这成为上述化合物临床应用的障碍。
本发明的发明人在功能颜料中发现了具有高组织穿透性和强吸收性的光化学疗法治疗剂，基于此发现完成了本发明。因此，本发明涉及下述(1)-(30)的内容。
(1)一种光化学疗法治疗剂，其包含在800-1,200nm的波长范围具有最大吸收的化合物作为活性成分。
(2)一种光化学疗法治疗剂，其包含在800-1,200nm的波长范围具有最大吸收二亚铵类的化合物作为活性成分。
(3)根据上述(2)的光化学疗法治疗剂，其中所述二亚铵类化合物为具有由下式(12)表示的骨架结构的化合物 (4)根据上述(2)的光化学疗法治疗剂，其中所述二亚铵类化合物为由下式(3)表示的化合物或其可药用盐 其中，R1-R8独立地表示C1-C12取代基；x表示阴离子n为1或2；和环A和四个环B可相互独立地具有1-4个取代基。
(5)根据上述(4)的光化学疗法治疗剂，其中R1-R8各为疏水性基团。
(6)根据上述(4)的光化学疗法治疗剂，其中R1-R8各为C1-C5烷基，环A和四个环B均无取代基。
(7)一种光化学疗法治疗剂，其包含作为活性成分的铵类的化合物，该化合物在波长800-1,200nm下具有最大吸收。
(8)根据上述(7)的光化学疗法治疗剂，其中所述铵类化合物为具有由下式(13)表示的骨架结构的化合物 其中，m为1或2。
(9)根据上述(7)的光化学疗法治疗剂，其中所述铵类化合物为由下式(4)表示的化合物或其可药用盐 其中，R1-R8独立地表示C1-C12取代基；x表示阴离子n为1或1/2；m为1或2；和1或2个环A和四个环B可相互独立地具有1-4个取代基。
(10)根据上述(9)的光化学疗法治疗剂，其中R1-R8各为疏水性基团。
(11)根据上述(9)的光化学疗法治疗剂，其中R1-R8各为C1-C5烷基，m为1，环A和四个环B均无取代基。
(12)根据上述(1)的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为萘酞菁(naphthalocyanine)类化合物或蒽酞菁(anthracyanine)类化合物。
(13)根据上述(12)的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为下式(1)或(2)的化合物或其可药用盐 其中，X表示氧原子、硫原子、NH、SO2、CO或单键；R1表示任选取代的芳基、芳烷基或烷基、烷氧基、烷基氨基或羟基；k、l、m和n分别表示整数0-4，当k+l+m+n等于2或更大时，，R1和X可相同或不同；和M表示配位了一个或多个配位体的金属或氧化态的金属，配位体如卤原子、羟基、芳氧基、烷氧基、三烷基甲硅烷氧基、三芳基甲硅烷氧基、三烷氧基甲硅烷氧基、三芳氧基甲硅烷氧基、三苯甲氧基、酰氧基等。
(14)根据上述(1)的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为由下式(5)表示的配位化合物或其可药用盐 其中，R1-R4独立地表示氢原子或任选取代的烷基、芳基、烷硫基或芳硫基，或者R1和R2和/或R3和R4可相互结合形成具有取代基的环；M表示Ni、Pd、Co、VO、Cu或Pt。
(15)根据上述(1)的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为二方形酸鎓(bissquarilium)类化合物。
(16)根据上述(15)的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为由下式(6)表示的化合物或其可药用盐 其中，环A和环B独立地表示含氮原子的杂环；X表示 其中，环C表示含氮原子的杂环，或被烷基氨基取代的苯环。
(17)根据上述(1)的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为含金属的靛苯胺(indoaniline)类化合物。
(18)根据上述(17)的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为由下式(7)表示的化合物或其可药用盐 其中，M表示可螯合的金属离子；R1表示氢原子、任选取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基氨基或烷基氨基羰基、卤原子、羟基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、氨基羰基或硝基；R2和R3分别表示卤原子或一价有机基团；X表示 -OR6或羟基；Z表示阴离子；R4、R5和R6分别表示任选取代的烷基；m和n各为整数0-3，当m和n各为2或更大时，R2和R3可相同或不同。
(19)根据上述(1)的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为多次甲基化合物或由下式(8)-(11)任一种表示的其它类化合物(除吲哚酞菁类化合物(indocyanine)外)或其可药用盐 其中，R1-R7彼此独立地表示一价有机残基，如氢原子、卤原子、任选取代的烷基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基等，饱和的脂环基、不饱和的脂环基、饱和的杂环基、芳环基、杂芳环基、取代的芳环基或取代的杂芳环基，以及R1-R3、R2-R4、R3-R5、R4-R6和R5-R7组合中至少一个可形成环，该环可为5-、6-或7-元取代或未取代的饱和脂环、不饱和的脂环、饱和的杂环或芳环、杂芳环或其稠合环；A-D彼此独立地表示氢原子、任选取代的芳环、杂芳环、由下式任一个表示的取代基 其中取代或未取代的稠合环可由R1-R2、R2-R3、R3-R4、R5-R6和R6-R7组合中的至少一个形成，或在薁骨架中具有杂原子的基团，但A-D中的2个或多个不同时为氢原子；R1-R7选自上述一价有机残基，R14和R15选自上述一价有机残基和任选取代的苯基；A-B和C-D可形成环以构成由下式表示的基团 其中R8和R9彼此独立地表示芳环基，该芳环基可被一价有机残基取代，所述一价有机残基例如为卤原子、烷基、羟基、烷氧基或氨基、苯乙烯基或杂芳环基；和X表示杂原子，如氧、硫、硒或碲原子，或取代的氮原子，或下式 其中，Y表示杂原子，如氧、硫、硒或碲原子，取代或未取代的亚甲基，或取代的氮原子，但R1-R7选自上述的一价有机残基；和X表示阴离子。
(20)根据上述(1)的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为在分子中具有自由基的化合物。
(21)根据上述(1)-(20)任一项的光化学疗法治疗剂，其包含可药用载体。
(22)根据上述(21)的光化学疗法治疗剂，其中可药用载体为溶剂。
(23)根据上述(22)的光化学疗法治疗剂，其中根据上述(1)-(20)任一项的化合物的浓度为0.1-100mg/ml。
(24)根据上述(22)或(23)的光化学疗法治疗剂，其中所述溶剂为生理盐水、5％葡萄糖溶液或甘露醇溶液。
(25)根据上述(22)或(23)的光化学疗法治疗剂，其中所述溶剂为水溶性有机溶剂，如甘油、乙醇、二甲亚砜、聚乙二醇或Cremophor。
(26)根据上述(22)或(23)的光化学疗法治疗剂，其中所述溶剂为水和水溶性有机溶剂的混合物。
(27)根据上述(25)或(26)的光化学疗法治疗剂，其中所述水溶性有机溶剂为二甲亚砜或乙醇。
(28)一种肿瘤的光化学治疗方法，该方法包括给药上述(1)-(27)的光化学疗法治疗剂，然后在波长800-1,200nm下施以光线照射。
(29)根据上述(28)的方法，其中通过将试剂涂敷至肿瘤表面或通过直接注射试剂于肿瘤中进行给药。
(30)根据上述(28)的方法，其中所述光线为激光束。最佳实施方式以下详细描述本发明。
可用作本发明的光化学疗法治疗剂的活性成分，在波长800-1,200nm下具有最大吸收的化合物并无限制；例如，可以采用下述化合物萘酞菁(naphalocyanine)类化合物，蒽酞菁(anthracyanine)类化合物，二亚铵类化合物，特别是那些具有式(12)所示的骨架结构的化合物，铵类化合物，特别是那些具有式(13)所示的骨架结构的化合物，双方形酸鎓(bissquarilium)类化合物，含金属的靛苯胺(indoaniline)类化合物，多次甲基类化合物，酞菁类化合物，偶氮酞菁(azocyanine)类化合物和各种配位化合物，但优选由式(1)-(11)表示的任一化合物或其可药用盐。特别优选在930-1,100nm波长区域具有最大吸收的式(12)所示骨架结构的二亚铵类化合物、式(13)所示骨架结构的铵类化合物、式(1)-(11)的化合物或其可药用盐。
在式(12)和(13)中，当氮原子在1-位连接时，取代的氨基可连接至四个苯基中每一个的4-位。用于本发明的化合物在最大吸收波长处的分子消光系数(ε)优选为5×103或更大，更优选1×104或更大，特别是2×104或更大。
下面，分别详细描述式(1)-(11)的化合物。ⅰ)式(1)和(2)的化合物任选取代的芳基包括苯基、萘基和杂芳环化合物残基，其可具有一个或多个取代基，如优选具有1-15、更优选1-10个碳原子的烷基、优选具有1-15、更优选1-10个碳原子的烷氧基或优选具有1-15、更优选1-10个碳原子的烷硫基。这种基团的实例包括烷基取代的苯基或萘基如苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、4-乙基苯基、4-丁基苯基、4-(叔丁基)苯基、4-壬基苯基和β-萘基，烷氧基和/或烷硫基-取代的苯基或萘基如4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-辛氧基苯基和4-乙硫基苯基，杂芳环化合物残基，如γ-吡啶基和8-喹啉基。
任选取代的芳烷基包括苄基和苯乙基，其可具有一个或多个取代基，如优选具有1-15、更优选1-3个碳原子的烷基、优选具有1-5、更优选1-3个碳原子的烷氧基。这种基团的实例为苄基、2-苯基乙基、(4-甲基苯基)甲基和(4-乙氧基苯基)甲基。
任选取代的烷基包括直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基、正壬基和正十二烷基和支链烷基，如异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、叔戊基、新戊基和2-甲基戊基。这些烷基的碳原子数优选为1-10、更优选1-6。烷基可具有取代基，如卤原子、氨基、羟基、氰基、羧基、磺酸基和下式的基团 (其中，R2表示C2-C3亚烷基；R3表示C1-C10、优选C1-C6烷基；p为0-10、优选0-6的整数)。在任选取代的烷氧基中的烷基与上述任选取代的烷基中的烷基相同。同样，在任选取代的烷基氨基中的烷基与上述任选取代的烷基中的烷基相同。这些烷基可为单-形式或二-形式，在后一种情形下，烷基可相同或不同。
字母k、l、m和n各自表示整数0-4，优选1-2。k+1+m+n为等于1或更大的整数，优选为整数4-8。
由M表示的金属包括Cu、Ni、Mg、Pb、V、Si、Pd、Co、Nb、Al、Sn、Zn、Ca、In、Ga、Fe和Ge。其中，优选的金属为Cu、Ni、Mg、Zn、V、Co和Si。
可与M进行配位的卤原子包括F、Cl和Br。在可与M配位的基团中，芳基例如为苯基，烷氧基例如为具有1-6个碳原子的烷氧基，烷基例如为具有1-6碳原子的烷基，酰基例如为具有1-6个碳原子的酰基。卤素或如上所述基团与M进行配位时，配位数通常为1至2。ⅱ)式(3)的化合物可存在于环A或B上的取代基、R1-R8和X与下面所述的式(4)化合物的那些相同。
同样，优选R1-R8所表示的取代基与下面所述的式(4)化合物的那些相同。
当X为一价阴离子时，n为2，当其为二价阴离子时，n为1。ⅲ)式(4)的化合物环A和各个环B可具有1-4个取代基或无任何取代基。可与这些环相连的取代基例如包括卤原子、羟基、烷氧基、氰基、低级烷基。卤原子例如为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作为烷氧基，可采用C1-C5烷氧基，如甲氧基或乙氧基。作为低级烷基，可以采用C1-C5烷基，如甲基或乙基。优选地，环A无取代基，或者被卤原子(特别是氯或溴原子)、甲基或氰基取代。每一个环B优选无取代基。
作为在上式中由C1-C8表示的C1-C12取代基，例如可提及疏水性基团。这种基团的实例为烷基、烷氧基烷基、链烯基、芳烷基和炔基。烷基例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正辛基和叔辛基。在这些烷基中，优选具有1-5个碳原子的烷基。烷氧基烷基的实例为(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，如甲氧基乙基、乙氧基乙基和甲氧基丙基。链烯基例如包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基。优选具有1-5碳原子的链烯基。芳烷基包括苯基(C1-C4)烷基，如苄基、对氯苄基、对甲基苄基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯基丙基，和萘基(C1-C4)烷基，如α-萘基甲基和β-萘基甲基。链炔基包括C1-C5链炔基，如炔丙基、丁炔基、戊炔基和己炔基。在这些基团中，优选具有1-5个碳原子的烷基。
X表示一价或二价阴离子。当其为一价阴离子时，n为1，当其为二价阴离子时，n为1/2。由X表示的一价阴离子包括有机酸一价阴离子和无机酸一价阴离子。有机酸一价阴离子的实例包括有机羧酸根离子，如乙酸根离子、乳酸根离子、三氟乙酸根离子、丙酸根离子、苯甲酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子和硬脂酸根离子，有机磺酸根离子，如甲磺酸根离子、甲苯磺酸根离子、萘一磺酸根离子、氯代苯磺酸根离子、硝基苯磺酸根离子、十二烷基苯磺酸根离子、苯磺酸根离子、乙磺酸根离子和三氟甲磺酸根离子，和有机硼酸根离子，如四苯基硼酸根离子和丁基三苯基硼酸根离子。优选卤代烷基磺酸根离子或烷基芳基磺酸根离子，如三氟甲磺酸根离子和甲苯磺酸根离子。
无机一价阴离子包括卤离子，如氟离子、氯离子、溴离子和碘离子等，硫氰酸根离子、六氟锑酸根离子、高氯酸根离子、高碘酸根离子、硝酸根离子、四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子、钼酸根离子、钨酸根离子、钛酸根离子、钒酸根离子、磷酸根离子、硼酸根离子。这些无机一价阴离子中，优选高氯酸根离子、碘酸根离子、四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子和六氟锑酸根离子。
二价阴离子包括萘二磺酸衍生物的离子，如萘-1,5-二磺酸、R-酸、G-酸、H-酸、苯甲酰基H-酸、对氯苯甲酰基H-酸、对甲苯磺酰基H-酸、氯代H-酸、氯乙酰基H-酸、间氨基苯磺基γ-酸、6-磺基萘基-γ-酸、C-酸、ε-酸、对甲苯磺酰基R-酸、萘-1,6-二磺酸和1-萘酚-4,8-二磺酸的离子，以及二价有机酸的离子，二价有机酸例如为羰基J-酸、4,4’-二氨基茋-2,2’-二磺酸、二-J-酸、萘二甲酸、萘-2,3-二甲酸、2,2＇-联苯甲酸、茋-4,4’-二羧酸、6-磺基-2-氧-3-萘甲酸、蒽醌-1,8-二磺酸、1,6-二氨基蒽醌-2,7-二磺酸、2-(4-磺基苯基)-6-氨基苯并三唑-5-磺酸酸、6-(3-甲基-5-吡唑啉酮基)-萘-1,3-二磺酸、1-萘酚-6-(4-氨基-3-磺基)苯氨基-3-磺酸。
这些阴离子的优选实例例如为氯离子、溴离子、高氯酸根离子、碘离子、四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子、六氟锑酸根离子、三氟甲磺酸根离子和甲苯磺酸根离子。ⅳ)式(5)的化合物作为烷基，优选具有1-10，特别是1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基和丁基。作为芳基，可提到苯基和萘基。作为烷硫基，优选具有1-10，特别是1-6个碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。作为芳硫基，可提到苯硫基和萘硫基。
这些烷基、芳基、烷硫基和芳硫基可具有一个或多个取代基。这些取代基的实例为卤原子(氟原子、氯原子、溴原子等)、C1-C6烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基和C1-C6烷基。存在的取代基的数目优选为1-5。
当R1和R2和/或R3和R4结合成环时，这种环例如为C5-C7芳环或杂环。所述的取代基可存在于该环上。
M可带电，式(5)的化合物可与阳离子形成盐结构。ⅴ)式(6)的化合物作为环A、B和C的典型实例，可提及下式的含氮稠环
上式中的环A、B和C可相同或不同。环D、E和F可彼此独立地为可带有取代基的苯环或萘环。取代基的优选实例为低级烷基，如甲基和乙基，低级烷氧基，如甲氧基和乙氧基，卤原子，如氯原子和溴原子，卤素取代的烷基，例如全氟烷基，如三氟甲基和五氟乙基，磺酸基，羧酸基，羟基，磷酸基。这些取代基可两个或多个结合。
R1、R4和R5例如可为可具有取代基的烷基。这种烷基包括C1-C8未取代的烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基和正辛基；具有1-4个醚基团的烷基，如甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和甲氧基乙氧基乙氧基乙基；芳基，例如任选取代的苯基取代的烷基，如苯基乙基和苯基丙基；芳氧基，例如任选取代的苯氧基取代的烷基，如苯氧基乙基和苯氧基丙基；卤原子如氟原子、氯原子或溴原子取代的烷基；和含有下述基团作为取代基的其它烷基酯基、氰基、硝基、硫醚基、羰基、磺酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、硫代酰氨基、羟基、巯基、羧酸酯基、磺酸基、呋喃基、四氢呋喃基等。
R2和R3分别表示烷基。它们可相互键合形成环。由这些R表示的烷基的实例为低级烷基，如甲基、乙基、丙基和丁基。由这些R形成的环例如为脂族烃环，如环戊烷环、环己烷环和环庚烷环，或可具有桥联结构的烃环，如降冰片烷环、金刚烷环和二环[3.3.1]壬烷。
X的烷氨基取代的苯环的实例包括由下式表示的那些 R6和R7可为如与R1、R4和R5定义相同的烷基。R6和R7的烷基可与苯基结合形成含氮5-、6-或7-元环，或者可与苯基形成稠合环。
R8和R9分别表示氢原子、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、酰氨基、由R8和R9表示的任选取代的烷基包括未取代的C1-C8烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基和正辛基；和具有1-4个醚基的烷基，如甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和甲氧基乙氧基乙氧基乙基。任选取代的烷氧基包括未取代的C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正己氧基和正辛氧基；具有1-4醚基团的烷氧基，如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和甲氧基乙氧基乙氧基乙氧基。酰氨基包括烷基羰基氨基，如乙酰氨基和丙酰氨基。ⅵ)式(7)的化合物M表示可螯合的金属离子，例如为镍离子、铜离子、钴离子、铁离子和锌离子。优选镍离子和铜离子。
R1表示的烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、烷基氨基和烷基氨基羰基的取代基例如包括卤原子(氟原子、氯原子等)、烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、酮基、磺酰氨基、氨磺酰基、酰基氨基、氨基甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、羟基、羧基、氨基、以及伯和仲氨基。
作为烷基，它们包括具有1-8个，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基和辛基。芳基优选为苯基。
作为烷氧基，它们包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和异丁氧基。作为烷基氨基羰基，它们包括N-甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-正丙基氨基羰基、N-异丙基氨基羰基、N-正丁基氨基羰基、N-异丁基氨基羰基、N,N-二甲基氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N,N-二正丙基氨基羰基、N,N-二异丙基氨基羰基、N,N-二正丁基氨基羰基和N,N-二异丁基氨基羰基。作为酰氨基，它们包括乙酰氨基、丙酰氨基和苯甲酰氨基。
R2和R3表示卤原子或一价有机基团。卤原子优选为氯原子或氟原子。一价有机基团优选选自任选取代的烷基(C1-C8烷基，如甲基和乙基)、任选取代的烷氧基(C1-C10烷氧基，如甲氧基和乙氧基)、-CONR7R8、-NHCOR9、-NHCO2R9、-NHSO2R9、-NHSO2NR7R8、-COOR9、-SO2R9、-NHCONR7R8和氰基。在上式中，R7和R8彼此独立地表示氢原子、优选具有1-8碳原子的烷基、环烷基、芳基如苯基、或杂环基如吡啶基和呋喃基。R9表示氢原子、优选具有1-8碳原子的烷基、芳基如苯基、环烷基、杂环基如吡啶基和呋喃基或氨基。每一个基团均可具有取代基。
这种取代基的实例为卤原子(氟原子、氯原子等)、C1-C6烷基、芳基如苯基、杂环族如吡啶基和呋喃基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、芳氧基如苯氧基、C1-C4烷硫基、芳硫基如苯硫基、酮基、磺酰氨基、氨磺酰基、C1-C4酰氨基、氨基甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、羟基、羧基、氨基以及伯和仲C1-C4氨基。
特别优选由R4、R5和R6表示的烷基为C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)。这些烷基包括具有一个或多个取代基的烷基。这种取代基的优选实例为羟基、烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、烷基磺酰氨基(如甲磺酰氨基)、磺基、羧基、氨磺酰基和氨基甲酰基。由Z-表示的阴离子为现有技术中公知的那些，例如优选I-、Br-、Cl-、ClO4-、CH3COO-、BF3- ⅶ)式(8)-(11)的化合物Xc表示阴离子，如氯离子、溴离子、碘离子、高氯酸根离子、苯磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子、甲基硫酸根离子、乙基硫酸根离子、丙基硫酸根离子、四氟硼酸根离子、四苯基硼酸根离子、六氟磷酸根离子、苯亚磺酸根离子、乙酸根离子、三氟乙酸根离子、丙酸根离子、苯甲酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、丙二酸根离子、油酸根离子、硬脂酸根离子、柠檬酸根离子、磷酸氢根离子、磷酸二氢根离子、五氯锡酸根离子、氯磺酸根离子、氟磺酸根离子、三氟甲磺酸根离子、六氟锑酸根离子、六氟砷酸根离子、钼酸根离子、钨酸根离子、钛酸根离子和锆酸根离子。
以下可认为是R1-R7的实例氢原子、氘、卤原子(F、Cl、Br和I原子)、烷基(C1-C12烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正辛基、叔辛基和十二烷基)，其它烷基，例如取代的烷基(被卤原子、烷氧基等取代的C1-C12烷基，如2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-氟乙基、3-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-乙酰氧基乙基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、2-磺基乙基、3-磺基丙基、4-磺基丁基、3-硫酸基丙基、4-硫酸基丁基、N-(甲基磺酰基)-氨基甲酰基甲基、3-(乙酰基氨基甲酰基)丙基、4-(乙酰基氨基甲酰基)丁基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、2-苄氧基乙基、3-苄氧基丙基、2-氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-硝基乙基和2-氰基乙基)，环烷基(C1-C12环烷基，如环丙基、环戊基、环己基和环庚基)，烯丙基(如，C1-C12烯丙基，如烯丙基、异丁烯基和异戊烯基(prenyl))，链烯基(C1-C12链烯基，如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基；戊烯基、己烯基、辛烯基或十二烯基)，芳烷基(C1-C12芳烷基，如苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基和β-萘基甲基)，取代的芳烷基(如羧基苄基、磺基苄基、羟基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、二甲苯基、氨基苄基、甲氧羰基苄基、氯代苄基或氟代苄基)，酰基(C1-C12酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基和邻苯二甲酰基)，氨基(如氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、二苯基氨基、二-对二甲基氨基苯基氨基和二-对二乙基氨基苯基氨基)，巯基，取代的硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、苄硫基、苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、对-甲氧基苯硫基、对-氨基苯硫基和对-二甲基氨基苯硫基)，取代或未取代的芳基(如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、蒽基、芘基、氟代苯基、氯代苯基、乙基苯基、羟基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、硝基苯基、氨基苯基、二甲基氨基苯基、二乙基氨基苯基、二丙基氨基苯基、二丁基氨基苯基、氰基苯基、甲硫基苯基、苯氧基苯基、苯硫基苯基、2,4-二硝基苯基、二甲氧基二苯基和三甲氧基苯基)，取代的或未取代的杂环基(如哌啶子基、吗啉代、吡啶基、喹啉基、4-甲基喹啉基(lepidyl)、甲基吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、硫萘基、吩噻嗪基(phenothiazyl)、吩噁嗪基(phenoxazyl)、吲哚基、吡咯基、咔唑基和N-乙基咔唑基)，取代或未取代的苯乙烯基(如苯乙烯基、甲氧基苯乙烯基、二甲氧基苯乙烯基、三甲氧基苯乙烯基、乙氧基-苯乙烯基、二甲基氨基苯乙烯基、二乙基氨基苯乙烯基、二丙基氨基苯乙烯基、二苄基氨基苯乙烯基、二苯基氨基苯乙烯基、2,2-二苯基乙烯基、2-苯基-2-甲基乙烯基、2-(二甲基氨基苯基)-2-苯基乙烯基、2-(二乙基氨基苯基)-2-苯基乙烯基、2-(二苄基氨基苯基)-2-苯基乙烯基、2,2-二(二乙基氨基苯基)乙烯基、2,2-二(甲氧基苯基)乙烯基、2,2-二(乙氧基苯基)乙烯基、2-(二甲基氨基苯基)-2-甲基乙烯基和2-(二乙基氨基苯基)-2-乙基乙烯基)，取代或未取代的芳基偶氮基团(如苯基偶氮基、α-萘基偶氮基、β-萘基偶氮基、二甲基氨基苯基偶氮基、氯苯基偶氮基、硝基苯基偶氮基、甲氧基苯基偶氮基和甲苯基偶氮基)。
由式(1)表示的化合物可按照例如JP-A-63-95269所述的合成方法合成。由式(2)表示的化合物可按照例如JP-A-3-316161所述的合成方法合成。由式(3)和(4)表示的化合物可按照例如JP-B-43-25335所述的合成方法合成。由式(5)表示的化合物可按照例如JP-A-60-51166所述的合成方法合成。由式(6)表示的化合物可按照例如JP-A-8-245895所述的合成方法合成。由式(7)表示的化合物可按照例如JP-A-4-78579所述的合成方法合成。由式(8)、(9)、(10)和(11)表示的化合物可按照例如JP-A-62-123252、JP-A-3-226736、JP-A-5-313305、JP-A-6-43583、欧洲专利EP-0430244A以及《美国化学会志》J.Am.Chem.Soc.,80,3772-3777(1958)所述的方法合成。
式(1)-(11)的化合物可以其可药用盐的形式提供。除以上所提及的那些以外，这些盐包括常规用作可药用盐的那些盐，例如与酸形成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸和对甲苯磺酸盐，与碱形成的盐，如碱金属盐，如钠盐和钾盐，碱土金属盐，如钙盐，有机盐，如甲胺和乙二胺盐。
可用作本发明的光化学疗法治疗剂的某些代表性实例如下所示。表1示出了这些化合物显示出最大吸收时的波长(最大吸收波长)。代表性化合物多次甲基类1 多次甲基类2 多次甲基类3 多次甲基类4 萘酞菁类5 蒽酞菁类6 配合物类7 含金属靛苯胺类8 二亚铵类9 铵类10 表1代表性化合物的最大吸收波长最大吸收波长化合物号 (λmax)多次甲基类1820nm多次甲基类2 830多次甲基类3 822多次甲基类4 1045萘酞菁类5840蒽酞菁类6800配合物类7860含金属的靛苯胺类8840二亚铵类9 1090铵类10 950从表1中明显看出，所有这些化合物均在800-1000nm的波长范围显示出最大吸收值，并使得能够在高吸收效率下进行光化学治疗。
本发明所采用的化合物，特别是式(1)-(11)的化合物或其可药用盐在800-1000nm的波长范围显示出最大吸收值，具有下述特征(a)由于它们的最大吸收波长为800-1,200nm，这些化合物可深入到更深的活组织中用于治疗。
(b)当用光照射时，它们变得非常活泼，例如可消灭实体癌。
(c)它们对于靶向细胞例如癌细胞具有亲合力，从而它们能够非常有效地治疗所作用的区域。
(d)它们对于未暴露于光辐射的活组织几乎没有活性，从而它们的副作用很小。
(e)它们可溶解于溶剂中，从而使其可制备成各种剂型，如注射剂。
本发明的光化学疗法治疗剂的作用机理目前还不十分清楚，但认为，这些试剂的治疗作用可归于由其放热作用而产生的化合物的加热作用，以及在分子中产生了自由基或类似分子物质。特别是在铵类化合物的情形下，由于它们在分子中具有自由基，还认为这些自由基起了作用。
本发明的光化学疗法治疗剂显示出对血栓形成、动脉粥样硬化、心血管系统疾病等具有治疗作用，但其更可作为肿瘤，特别是癌症的治疗剂，并可用于治疗在身体深度区域中生产的癌症。
本发明的光化学疗法治疗剂以常规的药物制剂，如注射剂、片剂、粉剂等形式提供。在生产这些制剂时，可采用常规使用的可药用载体，例如，粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、防腐剂、止痛剂、着色剂、香料等。当作为注射剂时，通常采用溶剂。作为溶剂，例如可以采用生理盐水、5％葡萄糖或甘露醇溶液，水溶性有机溶剂，如甘油、乙醇、二甲亚砜和聚乙二醇、Cremophor以及这些水溶性有机溶剂与水的混合物。在800-1,200nm的波长范围内显示出最大吸收的化合物在制剂中的用量可根据所采用的化合物的类型和剂量型式改变，但通常其为0.1-100wt％。当为注射剂时，在800-1,200nm的波长范围内显示出最大吸收的化合物在制剂中的浓度优选为0.1-100mg/ml。所采用的溶剂根据所使用化合物的类型不同而改变。例如，可以采用水(生理盐水等)或水溶性有机溶剂(乙醇、二甲亚砜等)。同样，溶剂可以单独使用或以其两种或多种的混合物使用。
本发明的光化学疗法治疗剂的剂量根据患者的年龄、体重、疾病症状、治疗效果、给药方式、给药时间及给药周期(天)以及其它因素变化，但通常试剂每二至四周给药一次，总共给药3-6次，剂量为10-500mg，优选每四周给药一次，总共给药5次，剂量为100-500mg。
本发明光化学治疗肿瘤的方法的特征是，将所述的光化学疗法治疗剂给药，然后用为800-1,200nm的波长范围的光线进行照射。作为肿瘤，可治疗的有实体瘤，其可分成良性瘤和恶性瘤。良性瘤例如包括乳头状瘤、腺瘤(息肉)、脂肪瘤、血管瘤、淋巴管瘤、纤维瘤和着色斑，恶性瘤包括癌病和肉瘤。可通过口服给药或肠胃外给药，推荐采用肠胃外给药。可通过静脉内注射、动脉内注射、皮下注射或直接注到被作用区域(肿瘤位置)。优选地，将试剂制成搽剂并涂敷于肿瘤的表面，或者将试剂配制成注射剂并直接注入到肿瘤中。
用于本发明光化学治疗的光线可为任何类型，只要其波长基本等于包含于治疗剂中的化合物的最大吸收波长，或者具有包含化合物最大吸收波长值的波长带。通常，采用波长范围为800-1,200nm的光线，优选激光。光的照射量将根据治疗靶标的类型和状态、患者的病症、年龄、性别、体重和体质等改变，但一般照射量为10-200J/cm2。可以采用一种类型的单一波长或单一波长带的光，或者采用两种或多种类型的不同波长或不同波长带的光。
通过下述实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的限制。
实施例1小鼠急性毒性实验1)方法将二亚铵类化合物9或铵类化合物溶解于二甲亚砜中，调节各溶液的浓度以使化合物的剂量分别为150mg/kg、100mg/kg、25mg/kg或6.25mg/kg。将各溶液经腹膜内给药于CDF1(雌性)小鼠中，用量为0.05ml/20g小鼠体重。2)结果二亚铵类化合物9或铵类化合物10即使在设定的150mg/kg剂量下也未引起小鼠死亡。同样，在给药后，也未出现体重降低，每种化合物均未观察到毒性指示。
实施例2对人的咽癌HEp-2的抗肿瘤作用1)方法将人咽癌HEp-2样本切成2mm3的立方体，将其通过套针移植至BALB/c裸鼠(雌性)的背侧区域皮下。当该肿瘤生长至体积约200mm3时，将其用于治疗实验。制备二亚铵类化合物9或铵类化合物10的二甲亚砜溶液，调节浓度使化合物的剂量为150mg/kg。将50μl的这种溶液在麻醉下施用到小鼠的肿瘤区域，随即，在500mW/cm2的辐射剂量下，对该区域施加波长为980nm的半导体激光10分钟，以对癌进行光动力学治疗。仅进行激光照射的小鼠作为对照进行比较。2)结果在采用所述二亚铵类化合物9或铵类化合物10进行光动力学治疗的小鼠中，在激光照射后的当天，肿瘤区域变黑，并形成硬痂。在照射15天后，硬痂脱落，肿瘤完全消失。另一方面，在仅进行激光照射的小鼠(对照组)中，在肿瘤区域仅形成轻微的白斑，肿瘤继续生长。
实施例31064nm激光照射对人咽癌HEp-2的抗肿瘤作用1)方法以与实施例2相同的方式，将人咽癌HEp-2移植至裸鼠中，当肿瘤生长至体积100mm3或更大时，将其用于治疗实验。将50μl的二亚铵类化合物9或铵类化合物10的二甲亚砜溶液给药至小鼠的肿瘤区域，化合物的浓度调节至化合物的剂量为37.5mg/kg或150mg/kg，此后，立即在300J/cm2的照射剂量下向肿瘤区域施以波长为1064nm的Nd-YAG激光以进行光动力学治疗。仅进行激光照射的小鼠作为对照进行比较。2)结果在采用所述二亚铵类化合物9或铵类化合物10进行光动力学治疗的小鼠中，在激光照射后的当天，肿瘤区域变黑，并形成硬痂，并且肿瘤最终坏死。在采用所述二亚铵类化合物9的情形下，肿瘤完全结痂，其生长被强烈抑制。但是，在仅进行激光照射的对照组小鼠的情形下和仅给药所述二亚铵类化合物9或铵类化合物10但不进行激光照射的情形下，则没有发生肿瘤的坏死。结果如表2所示。表2本发明化合物的引起肿瘤坏死作用本发明的化合物化合物剂量(mg/kg)照射剂量(J/cm2) 效果对照300肿瘤生长二亚铵类37.5 0 肿瘤生长化合物9 300 肿瘤坏死铵类150 0 肿瘤生长化合物4 300 肿瘤部分坏死实施例4血流淤滞作用1)方法在显微镜下观察在裸鼠的皮下血管中的血流或以实施例2所述方式进行肿瘤移植而引起的血管中的血流。将二亚铵类化合物9或铵类化合物10经皮下给药或直接导入肿瘤中，在几分钟后，对化合物给药的区域施980nm的半导体激光，照射剂量为165或250J/cm2。通过CCD照相机连续对照射区域中的血流图像进行监视并进行录像。2)结果通过施加激光，在二亚铵类化合物9或铵类化合物10给药的区域处或附近，血管中的血流被阻滞。结果如表3所示。表3本发明的化合物的血流淤滞作用本发明的化合物浓度 给药区域 照射剂量血流淤滞作用(mg/ml) (J/cm2)对照250 无二亚铵类化合9 5 皮下 250 部分至肿瘤 250 部分50皮下 250 强铵类化合物10 5 皮下 250 部分注强在化合物给药的区域和其附近，几乎整个血流被完全阻滞。部分在化合物给药的区域和其附近，部分血流被完全阻滞。弱在化合物给药的区域和其附近，血流未被完全阻滞。无在化合物给药的区域和其附近，血流未被阻滞。
可以看出，二亚铵类化合物9或铵类化合物10均会被激光作用产生自由基，这些自由基对血管内皮产生损伤作用，从而引起血管血栓形成。
工业实用性采用与常规基于卟啉的药物完全不同类型的本发明的治疗剂，可得到用于肿瘤，特别是癌症的光化学疗法治疗剂。同时，本发明的治疗剂的活性成分还显示出在800-1,200nm的长波长区域中最大的吸收和强吸光度，从而，能够有效地用于治疗肿瘤。另外，由于这种波长范围显示出更高的组织穿透性，从而使得在身体深度区域中生长的肿瘤特别是癌症的治疗成为可能。
权利要求
1．一种光化学疗法治疗剂，其包含在800-1,200nm波长范围具有最大吸收的化合物作为活性成分。
2．一种光化学疗法治疗剂，其包含在800-1,200nm波长范围具有最大吸收的二亚胺类化合物作为活性成分。
3．根据权利要求2的光化学疗法治疗剂，其中所述二亚铵类化合物为具有下式(12)所示的骨架结构的化合物
4．根据权利要求2的光化学疗法治疗剂，其中所述二亚铵类化合物为下式3所示的化合物或其可药用盐 其中，R1-R8独立地表示C1-C12取代基；X表示阴离子n为1或2；以及环A和四个环B可相互独立地具有1-4个取代基。
5．根据权利要求4的光化学疗法治疗剂，其中R1-R8各为疏水性基团。
6．根据权利要求4的光化学疗法治疗剂，其中R1-R8各为C1-C5烷基，环A和四个环B均无取代基。
7．一种光化学疗法治疗剂，其包含在800-1,200nm的波长范围具有最大吸收的铵类化合物作为活性成分。
8．根据权利要求7的光化学疗法治疗剂，其中所述铵类化合物为具有下式(13)所示的骨架结构的化合物 其中，m为1或2。
9．根据权利要求7的光化学疗法治疗剂，其中所述铵类化合物为下式4所示的化合物或其可药用盐 其中，R1-R8独立地表示C1-C12取代基；X表示阴离子n为1或1/2；m为1或2；以及一或两个环A和四个环B可相互独立地具有1-4个取代基。
10．根据权利要求9的光化学疗法治疗剂，其中R1-R8各为疏水性基团。
11．根据权利要求9的光化学疗法治疗剂，其中R1-R8各为C1-C5烷基，m为1，以及环A和四个环B均无取代基。
12．根据权利要求1的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为萘酞菁类化合物或蒽酞菁类化合物。
13．根据权利要求12的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为下式(1)或(2)的化合物或其可药用盐 其中，X表示氧原子、硫原子、NH、SO2、CO或单键；R1表示任选取代的芳基、芳烷基或烷基、烷氧基、烷基氨基或羟基；k、l、m和n分别表示整数0-4，当k+l+m+n等于2或更大时，，R1和X可以相同或不同；以及M表示可配位了一个或多个配位体的金属或氧化态的金属，配位体如卤原子、羟基、芳氧基、烷氧基、三烷基甲硅烷氧基、三芳基甲硅烷氧基、三烷氧基甲硅烷氧基、三芳氧基甲硅烷氧基、三苯甲氧基和酰氧基。
14．根据权利要求1的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为下式(5)所示的配位化合物或其可药用盐 其中，R1-R4独立地表示氢原子或任选取代的烷基、芳基、烷硫基或芳硫基，或者R1和R2和/或R3和R4可相互结合形成具有一个或多个取代基的环；以及M表示Ni、Pd、Co、VO、Cu或Pt。
15．根据权利要求1的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为二方形酸鎓(bissquarlium)类化合物。
16．根据权利要求15的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为下式(6)所示的化合物或其可药用盐 其中，环A和环B独立地表示含有氮原子的杂环；以及X表示 其中，环C表示含有氮原子的杂环，或烷基氨基取代的苯环。
17．根据权利要求1的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为含金属的靛苯胺类化合物。
18．根据权利要求17的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为下式(7)所示的化合物或其可药用盐 其中，M表示可螯合的金属离子；R1表示氢原子、任选取代的烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、烷基氨基或烷基氨基羰基、卤原子、羟基、氨基、酰基氨基、磺酰氨基、氨基羰基或硝基；R2和R3独立地表示卤原子或一价有机基团；X表示 -OR6或羟基；Z-表示阴离子；R4、R5和R6独立地表示任选取代的烷基；m和n各为整数0-3，并且当m和n各为2或更大时，R2和R3可以相同或不同。
19．根据权利要求1的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为多次甲基类化合物或由下式(8)-(11)任一种表示的其它类化合物(除吲哚酞菁类化合物外)，或其可药用盐 其中，R1-R7彼此独立地表示一价有机残基，如氢原子、卤原子、任选取代的烷基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、饱和的脂环基、不饱和的脂环基、饱和的杂环基、芳环基、杂芳环基、取代的芳环基或取代的杂芳环基，以及至少R1-R3、R2-R4、R3-R5、R4-R6和R5-R7组合之一可形成环，该环可为5-、6-或7-元取代或未取代的饱和脂环、不饱和的脂环、饱和的杂环、芳环、杂芳环或其稠合环；A-D彼此独立地表示氢原子、任选取代的芳环、杂芳环、由任一下式表示的取代基 其中，R1-R2、R2-R3、R3-R4、R5-R6和R6-R7组合中的至少一个可形成取代或未取代的稠合环，或者在薁骨架中具有杂原子的基团，但A-D中的2个或多个不同时为氢原子；R1-R7选自上述一价有机残基，R14和R15选自上述一价有机残基和任选取代的苯基；A-B和C-D可形成环以构成由任一下式表示的基团 其中，R8和R9彼此独立地表示芳环基，其可被一价有机残基取代，所述一价有机残基例如为卤原子、烷基、羟基、烷氧基或氨基、苯乙烯基或杂芳环基；和X表示杂原子，如氧、硫、硒或碲原子，或取代的氮原子，或下式 其中，Y表示杂原子，如氧、硫、硒或碲原子，取代或未取代的亚甲基，或取代的氮原子，但R1-R7选自上述的一价有机残基；和X表示阴离子。
20．根据权利要求1的光化学疗法治疗剂，其中所述化合物为在分子中具有自由基的化合物。
21．根据权利要求1-20任一项的光化学疗法治疗剂，其包含可药用载体。
22．根据权利要求21的光化学疗法治疗剂，其中所述可药用载体为溶剂。
23．根据权利要求22的光化学疗法治疗剂，其中含有权利要求1-20任一项所述的化合物的浓度为0.1-100mg/ml。
24．根据权利要求22或23的光化学疗法治疗剂，其中所述溶剂为生理盐水溶液、5％葡萄糖溶液或甘露醇溶液。
25．根据权利要求22或23的光化学疗法治疗剂，其中所述溶剂为水溶性有机溶剂，如甘油、乙醇、二甲亚砜、聚乙二醇或Cremophor。
26．根据权利要求22或23的光化学疗法治疗剂，其中所述溶剂为水和水溶性有机溶剂的混合物。
27．根据权利要求25或26的光化学疗法治疗剂，其中所述水溶性有机溶剂为二甲亚砜或乙醇。
28．一种光化学疗法治疗肿瘤的方法，该方法包括给药根据权利要求1-27任一项的光化学疗法治疗剂，然后用800-1,200nm波长范围的光线照射。
29．根据权利要求28的方法，其中通过将试剂涂敷至肿瘤表面或通过直接注射试剂于肿瘤中进行给药。
30．根据权利要求28的方法，其中所述光线为激光束。
全文摘要
本发明公开了一种进行光化学疗法治疗的药物,其包含在800－1200nm的波长下具有最大吸收峰值的化合物作为活性成分。通过给药这种药物至人体,然后用波长800－1200nm的光线进行照射,可有效地治疗肿瘤,特别是癌症。
文档编号A61K41/00GK1323224SQ99812188
公开日2001年11月21日 申请日期1999年9月16日 优先权日1998年9月17日
发明者浴本久雄, 大西正男, 瀬野千惠子, 酒井辉幸 申请人:日本化药株式会社